Pimecrolimo

Pimecrolimo está indicado para o tratamento dos sinais e sintomas de eczema, também conhecido como dermatite atópica, em bebês (3 a 23 meses), crianças (2 a 11 anos), adolescentes (12 a 17 anos) e adultos.

Pimecrolimo é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos ingredientes.

Aplicar uma fina camada de Pimecrolimo na pele afetada duas vezes ao dia e friccionar suave e completamente.

Pimecrolimo pode ser usado em todas as áreas da pele, incluindo cabeça, rosto, pescoço e dobras da pele.

No controle a longo prazo da dermatite atópica (eczema), o tratamento com Pimecrolimo deve ser iniciado aos primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica para prevenir o desencadeamento da doença. Pimecrolimo deve ser utilizado duas vezes ao dia até que os sinais e sintomas desapareçam.

Caso os sinais e sintomas persistam após 6 semanas, os pacientes devem ser reexaminados para confirmar o diagnóstico. Se descontinuado, o tratamento deve ser retomado aos primeiros sinais ou sintomas recorrentes para prevenir o desencadeamento da doença.

Os hidratantes devem ser aplicados imediatamente após o uso de Pimecrolimo. No entanto, após o banho, os hidratantes devem ser aplicados antes do uso de Pimecrolimo.

Devido ao baixo nível de absorção sistêmica, não há restrição na dose diária total aplicada, na extensão da superfície corpórea tratada ou na duração do tratamento.

Pacientes idosos

Dermatite atópica (eczema) é raramente observada em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Estudos clínicos com Pimecrolimo não incluíram um número suficiente de pacientes nessa faixa etária para determinar se estes respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens.

Crianças

Para bebês (3-23 meses), crianças (2-11 anos), e adolescentes (12-17 anos) a posologia recomendada é a mesma que a para adultos.

O uso em bebês abaixo de 3 meses de idade não foi avaliado.

Não houve experiências de superdose com Pimecrolimo. Nenhum incidente de ingestão acidental foi comunicado.

Se acidentalmente for aplicado mais creme do que o recomendado, apenas remova da pele. Não será prejudicial.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações potenciais entre Pimecrolimo e outras drogas não foram sistematicamente avaliadas. Com base na sua extensão mínima de absorção, não é provável que ocorram interações de Pimecrolimo com medicamentos administrados via sistêmica.

Um estudo que incluiu 79 crianças tratadas por um período maior que dois anos, mostrou que o tratamento com Pimecrolimo não interfere na resposta imunológica de proteção das vacinas de infância.

A aplicação de Pimecrolimo no local da vacinação, bem como no local de reações persistentes, não foi estudada e, portanto não é recomendada.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos tópicos.

Emolientes podem ser aplicados juntamente com Pimecrolimo.

Resultados de Eficácia

Tratamento a curto prazo (agudo) em pacientes pediátricos

Crianças e adolescentes

Dois ensaios de 6 semanas, veículo controlados, foram conduzidos incluindo um total de 403 pacientes pediátricos com idade de 2 a 17 anos.

Pacientes foram tratados duas vezes por dia com Pimecrolimo. Os dados dos dois estudos foram reunidos.

Bebês

Um estudo similar de 6 semanas foi conduzido em 186 pacientes com idade de 3-23 meses.

Nestes três estudos de 6 semanas, os resultados de eficácia foram os seguintes:

* Avaliação Global dos Investigadores.
° Índice de Severidade da Área de Eczema (EASI): % média de mudança em sinais clínicos (eritema, infiltração, escoriação, liquenificação) e área do corpo envolvida.
¹: Valor de p baseado no teste CMH estratificado por centro.
²: Melhora = IGA mais baixo que o início do estudo.
³: Valor de p baseado no modelo ANCOVA de EASI no resultado do dia 43, com centro e tratamento como fatores e início do estudo (dia 1) EASI um covariante.

Tratamento a longo prazo em pacientes pediátricos

Em dois estudos duplo-cego de longo prazo sobre o gerenciamento da dermatite atópica em 713 crianças e adolescentes (2-17 anos) e 251 bebês (3 -23 meses), Pimecrolimo foi avaliado como terapia de primeira linha.

Combinado com emolientes, o grupo ELIDEL recebeu Pimecrolimo usado nos primeiros sinais de prurido e vermelhidão para prevenir a progressão para crises de dermatite atópica. Somente no caso de crise não controlada por Pimecrolimo, o tratamento com corticosteroides tópicos de potência média era iniciado.

O grupo controle recebeu um tratamento padrão consistindo de emoliente mais corticosteroides tópicos de potência média para tratar crises. Foi utilizado veículo de Pimecrolimo, ao invés de Pimecrolimo a fim de manter os estudos cegos.

Ambos os estudos mostraram uma redução na incidência de crises (p < 0,001) em favor do tratamento de primeira linha com Pimecrolimo; o tratamento de primeira linha com Pimecrolimo mostrou melhor eficácia em todas as avaliações secundárias (Índice de Gravidade da Área de Eczema, IGA, avaliação dos pacientes); o prurido foi controlado com o uso de Pimecrolimo dentro de uma semana. Significativamente mais pacientes em uso de Pimecrolimo completaram 6 meses (crianças - 61 % com Pimecrolimo versus 34% do controle); bebês (70% com Pimecrolimo versus 33% com controle) e 12 meses (crianças - 51 % com Pimecrolimo versus 28% do controle) com nenhuma crise.

Significativamente mais pacientes tratados com Pimecrolimo não usaram corticosteroides nos primeiros 6 meses (crianças: 65% com Pimecrolimo versus 37% do controle; bebês: 70% com Pimecrolimo versus 39% com controle) ou 12 meses (crianças: 57% com Pimecrolimo versus 32% com controle). A eficácia de Pimecrolimo foi mantida ao longo do tempo com a capacidade de prevenir a progressão da doença para crises graves.

Estudos Especiais

Estudos de tolerabilidade demonstraram que Pimecrolimo é desprovido de qualquer irritação, sensibilidade de contato ou potencial fototóxico ou de fotossensibilidade.

O potencial atrofogênico de Pimecrolimo em humanos foi testado em comparação a esteroides tópicos de potência média e alta (creme 0,1% de 17-valerato de betametasona, creme 0,1% de acetonídeo de triamcinolona) e veículo em dezesseis voluntários sadios tratados por 4 semanas. Ambos os corticosteroides tópicos induziram uma redução significante na espessura da pele medida por ecografia quando comparado com Pimecrolimo e veículo, os quais não induziram a nenhuma redução da espessura da pele.

Referências Bibliográficas

1. Elidel A 26-week study with a 6 week randomized, multicenter, double-blind, vehiclecontrolled, parallel-group phase followed by a 20-week open-label phase to study the safety and efficacy of I % SDZ ASM 981 cream in pediatric subjects with atopic dermatitis. Study No CASM98 l 8305. Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, USA.13 Mar 01. Part IV B, Volume 30, Page 070 [4] (dados em arquivo).
2. A 26-week study with a 6-week randomized, multicenter, double-blind, vehicle-controlled, parallel-group phase followed by a 20-week, open-label phase to study the safety and efficacy of I % SDZ ASM cream in pediatric subjects with atopic dermatitis. Study No. CASM981 8307. Novartis Pharmaceuticals Corp. East-Hanover, USA. 13 Mar 01. Part IV B, Volume 35, Page 098 [5] (dados em arquivo).
3. A 26-week study with a 6 week randomized, multicenter double-blind, vehicle-controlled, parallel-group phase followed by a 20-week open-label phase to study the safety and efficacy of 1% SDZ ASM 981 cream in pediatric subjects with atopic dermatitis. Study No. CASM98 I 0316. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 30 Apr 01. Part IV B, Volume 48, Page 146 [3] (dados em arquivo).
4. A randomized, multicenter, parallel-group, double-blind, vehicle-controlled study to evaluate the efficacy and safety of 1% SDZ ASM 981 cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Study No. CASM 8313. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 26 Apr 01. Part IV B, Volume 40, Page 109 [6] (dados em arquivo).
5. A randomized, multicenter, parallel-group, double-blind, vehicle-controlled study to evaluate the efficacy and safety of 1 % SDZ ASM 981 cream in the long-term management of atopic dermatitis in children from 3 months to 23 months of age. Study No CASM 0315. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 08 May 01. Part IV B, Volume 45, Page 015 [2] (dados em arquivo).
6. A study on the cumulative irritation potential of the final market form of SDZ ASM 981 cream when administered to the skin in healthy male and female subjects. Study No. ASMW 203-E-00/001. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 17 Nov 00. Part IV A, Volume 23, Page 358 [38] (dados em arquivo).
7. A study on the contact sensitizing potential of the final market form of SDZ ASM 981 cream when administered to the skin in healthy male and female subjects. Study No ASMW 201. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 30 Oct 00. Part IV A, Volume 24, Page 274 [39] (dados em arquivo).
8. A study on the phototoxic potential of 1 % SDZ ASM 981 market formulation cream when administered to the skin of healthy subjects. Study No. CASM98IC2301. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 15 Nov 00. Part IV A, Volume 27, Page 467 [40] (dados em arquivo).
9. A study on the phototoxic and photosensitising potential of a 1 % SDZ ASM 981 cream when administered to the skin in healthy male and female subjects. Study No. ASMW 116-E-00. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Oct 00. Part IV A, Volume 27, Page 001 [41] (dados em arquivo).
10. A study on the photoallergic potential of 1 % SDZ ASM 981 market formulation cream when administered to the skin of healthy subjects. Study No. CASM98 I C2302. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 21 Nov 00. Part IV A, Volume 28, Page 169. [42] (dados em arquivo).
11. A randomized, comparative, double-blind, within-subject, single-center study investigating the atrophogenic potential and the effect on skin barrier function of 4 weeks 81D treatment with SDZ ASM 981 1 % cream compared to medium and high potency topical steroids (0.1% triamcinolone acetonide and 0.1% betamethasone-17-valerate) and vehicle in healthy volunteers. Study No. ASM-F-01 (CASM 981 1404). Novartis Pharma AG. Base), Switzerland. 16 Jul 99. Part IV A, Volume 80, Page 250. [43] (dados em arquivo).
12. Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L, Rapatz G, Lefebvre MC, Zagula M, Ortonne JP. A randomized, double-blind, controlled study on the atrophogenic potential of SDZ ASM 981. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999; 12(1):S305. [44].

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Classe terapêutica: anti-inflamatório. Código ATC: DI IAX15.

O pimecrolimo é um anti-inflamatório derivado macrolactâmico da ascomicina e um inibidor seletivo da produção e liberação das citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e mastócitos.

O pimecrolimo liga-se com alta afinidade à macrofilina-12 e inibe a fosfatase-calcineurina dependente de cálcio. Como consequência, ocorre a inibição da proliferação das células T e previne a transcrição e liberação das citocinas inflamatórias de ambas as células T auxiliares tipo 1 (THI) e células T auxiliares do tipo 2 (TH2) como por exemplo interleucina-2, interferon-gama, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-10, necrose tumoral fator alfa, macrófago granulócito fator colônia-estimulante. O pimecrolimo e o tacrolimo têm potências similares para inibir o chamado das respostas antigênicas em clones de células T auxiliares humanas, isoladas da pele de um paciente com dermatite atópica. Além disso, pimecrolimo previne a liberação de citocinas e mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitos in vitro após estimulação por antígeno/IgE. O pimecrolimo não afeta o crescimento de queratinócitos, fibroblastos ou de linhagens de células endoteliais e, diferente dos corticosteroides, não danifica a diferenciação, maturação, função e viabilidade das células de Langerhans de camundongos e células humanas dendríticas monócitos derivadas, assim, comprovando sua seletividade celular no modo de ação.

Em estudos usando formulações tópicas variadas, incluindo o pimecrolimo creme e tacrolimo pomada, pimecrolimo penetra de forma similar, mas permeia menos através da pele in vitro do que corticosteroides ou tacrolimo, sugerindo uma exposição sistêmica menor para pimecrolimo após aplicação tópica quando comparado com tacrolimo e corticosteroides.

O pimecrolimo apresenta uma alta atividade anti-inflamatória em modelos de inflamação cutânea em animais após aplicação tópica e sistêmica. O pimecrolimo é tão efetivo quanto os corticosteroides de potência elevada, 17-propionato de clobetasol e fluticasona, após aplicação tópica no modelo de dermatite de contato alérgica (ACD) em porcos. O pimecrolimo tópico também inibe a resposta inflamatória a irritantes, como mostrado em modelo de dermatite de contato irritante em camundongos. Além disso, pimecrolimo tópico ou oral reduz efetivamente a inflamação cutânea e pruridos e normaliza as mudanças histopatológicas em ratos glabros com hipomagnesemia, um modelo que imita acuradamente os aspectos da dermatite atópica. O pimecrolimo oral é superior à ciclosporina A por um fator de 4 e superior ao tacrolimo por um fator maior que 2 na inibição inflamatória da pele em ACD de ratos.

Ao contrário do 17-propionato de clobetasol, pimecrolimo tópico não causa atrofia cutânea em porcos. Além disso, ao contrário do 17-propionato de clobetasol e da fluticasona, o pimecrolimo não causa clareamento e alterações na textura da pele em porcos. O pimecrolimo  ópico não afeta as células de Langerhans da epiderme em camundongos.

Diferentemente, tratamento com corticosteroides tópicos padrão, incluindo hidrocortisona, resulta em uma redução de 96 - 100% das células de Langerhans. Uma análise recente de biópsias da pele de pacientes com dermatite atópica confirmou que o tratamento com corticosteroides betametasona 0,1% por três semanas resultou na depleçào das células de Langerhans, mas não com o uso de Pimecrolimo, porém houve redução significativa das células T com ambos os medicamentos. Logo, os resultados deste estudo, assim como in vitro, indicam que é provável que pimecrolimo tópico não interfira nas funções das células de Langerhans/dendríticas na diferenciação das células T naive em células T efetivas, na qual é a chave para o desenvolvimento do sistema imune e manutenção da imunocompetência específica.

Em contraste com a sua eficácia nos modelos de inflamação da pele, o potencial de interferência do pimecrolimo na resposta imune sistêmica é mais baixo que o do tacrolimo e da ciclosporina A, como mostrado em modelos de imunossupressào sistêmica e baseado em comparações de dose.

Em ratos, após administração subcutânea, a potência do pimecrolimo na inibição da formação de anticorpos é 48 vezes menor do que com tacrolimo. Injeções subcutâneas de ciclosporina A e tacrolimo suprimem a reação localizada enxerto vs hospedeiro em ratos em 8 vezes e 66 vezes mais potentemente do que pimecrolimo. Em contraste à ciclosporina A e ao tacrolimo, o tratamento oral de camundongos com pimecrolimo não prejudica a resposta imunológica primária nem reduz o peso dos linfonodos ou a celularidade na dermatite de contato alérgica.

Os dados mostram que Pimecrolimo tem uma atividade anti-inflamatória alta e seletiva na pele e mínima reabsorção percutânea. Pimecrolimo difere dos corticosteroides por sua ação seletiva nas células T e mastócitos, por não indução de insuficiência das células de Langerhans/dendríticas, de não indução de atrofia cutânea e pela menor permeação cutânea Pimecrolimo se diferencia do tacrolimo por menor permeação cutânea e por menor potencial em afetar as respostas imunes sistêmicas.

Em estudos de segurança farmacológica com animais, a dose oral única de pimecrolimo não tem efeito sobre as funções basais cardiovasculares e pulmonares. Parâmetros do SNC e endócrinos (por exemplo, GH, prolactina, LH, testosterona, corticosterona) tampouco foram afetados. Com base no seu mecanismo de ação como um inibidor seletivo da produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e mastócitos, não é esperado que pimecrolimo tenha efeito no eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal.

Farmacocinética

Dados em animais

O pimecrolimo é lipofílico. Quando aplicado topicamente, sua permeação através da pele é muito baixa. Em miniporcos, o total de material relacionado à droga absorvido sistemicamente após uma única aplicação de Pimecrolimo por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da dose. A biodisponibilidade do pimecrolimo inalterado foi calculada em aproximadamente 0,03%. A quantidade de material radiomarcado relacionado à droga na pele no local da aplicação permaneceu essencialmente constante no intervalo de tempo de 0-1 O dias após uma aplicação por 22 horas. Cinco dias após a dose, esta representou quase exclusivamente pimecrolimo inalterado. A maior fração da dose tópica absorvida foi completamente metabolizada e excretada lentamente pela bile nas fezes.

Dados em humanos

Absorção em adultos

A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 12 pacientes adultos tratados com Pimecrolimo, duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes pacientes sofriam de dermatite atópica (eczema), com lesões afetando 15-59% da área da superfície corpórea (BSA). 77,5% das concentrações sanguíneas de pimecrolimo estavam abaixo de 0,5 ng/mL, o limite do ensaio de quantificação (LoQ), e 99,8% do total das amostras estavam abaixo de 1 ng/mL. A mais alta concentração sanguínea de pimecrolimo medida em um paciente foi 1,4 ng/mL.

Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com Pimecrolimo, que apresentavam 14-62% de sua BSA afetada antes do início do estudo, 98% das concentrações sanguíneas de pimecrolimo estavam consistentemente baixas, a maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8 ng/mL foi medida em apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve aumento da concentração sanguínea em nenhum paciente ao longo dos 12 meses de tratamento. Em 13 pacientes adultos com dermatite na mão tratados com Pimecrolimo, duas vezes ao dia por 3 semanas (superficies da palma e dorso das mãos tratadas, oclusão noturna), a concentração sanguínea máxima de pimecrolimo medida foi 0,91 ng/mL.

Dada a alta proporção dos níveis sanguíneos de pimecrolimo abaixo do LoQ após aplicação tópica, a AUC pode ser calculada em apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes adultos com dermatite atópica com pelo menos três níveis sanguíneos quantificáveis por dia de visita, os valores da AUC(o-12h) foram de 2,5 a 11,4 ng.h/mL.

Absorção em crianças

A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 58 pacientes pediátricos de 3 meses a 14 anos de idade com lesões de dermatite atópica (eczema) envolvendo 10-92% da área da superfície corpórea total. Essas crianças foram tratadas com Pimecrolimo, duas vezes ao dia por 3 semanas, e além destes, cinco pacientes foram tratados por mais de um ano quando necessário.

As concentrações sanguíneas medidas nesses pacientes pediátricos foram consistentemente baixas não obstante a extensão das lesões tratadas ou a duração da terapia. As concentrações apresentaram variação similar àquelas medidas em adultos tratados sob o mesmo regime de dose.

60% das concentrações sanguíneas de pimecrolimo estiveram abaixo de 0,5 ng/mL (LoQ) e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2 ng/mL. A maior concentração sanguínea medida em 2 pacientes pediátricos de 8 meses e 14 anos de idade foi 2,0 ng/mL.

Nos pacientes mais jovens (de 3 a 23 meses), a maior concentração sanguínea medida em um paciente foi 2,6 ng/mL.

Nas 5 crianças tratadas por I ano, as concentrações sanguíneas foram consistentemente baixas, e a concentração sanguínea máxima medida foi 1,94 ng/mL (1 paciente). Não houve aumentos excessivos na concentração sanguínea em nenhum dos cinco pacientes durante os 12 meses de tratamento.

Em 8 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade apresentando pelo menos três concentrações sanguíneas mensuráveis por dia de visita, a AUC(0-12h) atingiu de 5,4 a 18,8 ng.h/mL. As variações de AUC observadas em pacientes com BSA afetada < 40% na linha de base foram comparáveis àquelas observadas em pacientes com BSA afetada ≥ 40%.

Comparação com dados de farmacocinética oral

Em pacientes com psoríase tratados com pimecrolimo oral com doses variando de 5 mg uma vez ao dia a 30 mg duas vezes ao dia por quatro semanas, o fármaco foi bem tolerado em todas as doses incluindo a dose mais elevada. Nenhum evento adverso significante foi relatado e nenhuma alteração significante foi observada no exame físico, sinais vitais, parâmetros laboratoriais de segurança (incluindo renais). A dose mais elevada foi associada com uma AUC(0-12h) de 294,9 ng.h/mL. Esta exposição é aproximadamente 26 a 16 vezes maior, respectivamente, do que a maior exposição sistêmica observada em pacientes adultos e pediátricos com dermatite atópica (eczema) tratados topicamente com Pimecrolimo duas vezes ao dia por três semanas [AUC(0-12h) de 11,4 ng.h/mL e 18,8 ng.h/mL, respectivamente].

Distribuição:

Devido a sua seletividade dérmica, os níveis sanguíneos de pimecrolimo são muito baixos após a aplicação tópica.

Portanto, o metabolismo do pimecrolimo não pode ser determinado após administração tópica.

Estudos in vitro das proteínas ligantes plasmáticas mostraram que 99,6% de pimecrolimo no plasma se liga às proteínas.

A maior parte do pimecrolimo no plasma está ligada a diferentes lipoproteínas.

Metabolismo:

Após administração oral única de pimecrolimo radiomarcado em indivíduos sadios, pimecrolimo não alterado foi o principal componente relacionado à droga no sangue, e houve numerosos metabólitos secundários de polaridade moderada que pareceram ser produtos de O-desmetilações e oxigenação.

Não foi observado nenhum metabolismo da droga em pele humana in vitro.

Eliminação:

A radioatividade relacionada à droga foi excretada principalmente pelas fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração (2,5%) foi recuperada na urina. A recuperação média total de radioatividade foi de 80,9%. Compostos relacionados não foram detectados na urina e nas fezes, foi calculado menos de 1 % de radioatividade de pimecrolimo não alterado.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de toxicologia após aplicação dérmica

Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foram realizados com formulações creme de pimecrolimo em diversas espécies de animais. Não houve evidências de irritação, sensibilização (fotossensibilização), toxicidade local ou sistêmica.

Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos em ratos usando Pimecrolimo, nenhum efeito carcinogênico cutâneo ou sistêmico foi observado até a dose mais alta praticável de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m²/dia, representado por uma AUC(0-24h) média de 125 ng.h/mL (equivalente a 3,3 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos utilizando pimecrolimo em uma solução etanólica, não foi evidenciado aumento na incidência de neoplasias na pele ou em outros órgãos até a dose mais alta de 4 mg/kg/dia ou 12 mg/m²/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 1040 ng.h/mL (equivalente a 27 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em um estudo de fotocarcinogenicidade dérmica em camundongos glabros utilizando Pimecrolimo, não foram observados efeitos fotocarcinogênicos em comparação a animais tratados com o veículo até a dose mais alta de 10 mg/kg/dia ou 30 mg/m²/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 2100 ng.h/mL (equivalente a 55 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em estudos dérmicos de reprodução, não foi observado toxicidade materna ou fetal até a dose mais alta viável testada, de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m²/dia em ratos e 10 mg/kg/dia ou 36 mg/m²/dia em coelhos. Em coelhos, o valor médio de AUC(0-24h) correspondente foi de 24,8ng.h/mL. A AUC não pôde ser calculada em ratos.

Estudos de toxicologia após administração oral

As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em exposições consideradas suficientemente excedentes à exposição máxima humana (indicando pequena relevância no uso clínico), foram as seguintes: estudos reprodutivos em ratos recebendo dose oral até 45 mg/kg/dia ou 490 mg/m²/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média extrapolada de 1.448 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 63 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos), causaram discreta toxicidade materna, distúrbios do ciclo menstrual, perdas pós-implantação e redução do tamanho da ninhada.

Um estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embro-fetal em ratos revelou distúrbio do ciclo do estrógeno, perda da pós-implantação e redução no tamanho da ninhada com doses de 45 mg/kg/dia [38 vezes maior que a Dose Humana Máxima Recomendada (MRHD) baseado em comparações de AUC]. Nenhum efeito na fertilidade em ratas foi notado com doses de 10 mg/kg/dia (12 x MRHD baseado em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade de ratos foi notado com doses de 45 mg/kg/dia (23 x MRHD baseado em comparações de AUC), que foi a dose mais alta testada neste estudo.

Um segundo estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embro-fetal em ratos, mostrou redução do peso testicular e do epidídimo, redução do número de espermas testicular e mobilidade do esperma em machos e distúrbios do ciclo estral, diminuição do corpo lúteo, diminuição da implantação e fetos viáveis em fêmeas com doses de 45 mg/kg/dia (123 x MRHD para machos e 192 x MRHD para fêmeas baseados em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade de ratas foi notado com doses de 10 mg/kg/dia (5 x MRHD baseados em comparações de AUC).

Nenhum efeito na fertilidade em ratos foi notado com doses de 2 mg/kg/dia (0,7 x MRHD baseado em comparações de AUC).

Em um estudo oral reprodutivo em coelhos, foi observada toxicidade materna, porém não foi observada embriotoxicidade ou teratogenicidade até a dose mais alta de 20 mg/kg/dia ou 72 mg/m²/dia, correspondendo a um valor médio extrapolado de AUC(0-24h) de 147 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 6 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos).

Em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos, uma incidência maior de 13% de linfomas associados a sinais de imunossupressão versus controle foi observada a 45 mg/kg/dia ou 135 mg/m²/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24 h) de 9.821 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 258 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Uma dose de 15 mg/kg/dia ou 45 mg/m²/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 5.059 ng.h/mL, não causou linfomas ou efeitos perceptíveis no sistema imunológico (equivalente a 133 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em um estudo oral de carcinogenicidade em ratos, não foi observado potencial carcinogênico até a dose de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m²/dia, excedendo a dose máxima tolerada, representada por um valor médio de AUC(0-24h) de 1.550 ng.h/mL (equivalente a 41 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).

Em um estudo de toxicidade oral de 39 semanas com macacos, foi observada uma DLIR (desordem linfoproliferativa imunossupressivo-relacionada) relacionada a dose, associada ao linfocriptovirus (LCV) e outras infecções oportunistas, iniciando com 15 mg/kg/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média de 1.193 ng.h/mL (31 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Com 45 mg/kg/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média de 3.945 ng.h/mL (104 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos) a DLIR foi acompanhada por mortalidade/morbidade, consumo de alimentos e reduções de peso corpóreo, e alterações patológicas secundárias à imunossupressão relacionada ao composto. Com interrupção da administração foi observada recuperação e/ou pelo menos reversão parcial dos efeitos.

Uma série de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo ensaio de Ames, ensaio de linfoma de camundongo L5178Y, teste de aberração cromossômica em células de hamster chinês V79, e teste de micronúcleos de camundongo, não evidenciaram potencial mutagênico ou clastogênico da droga.

• Bula do Profissional do Medicamento Elidel^®.