Perindopril Arginina + Indapamida

Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial em adultos.

Ligadas ao Perindopril

• Pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outro inibidor da ECA;
• Pacientes com histórico de angioedema (edema de Quincke) associado a uma terapia de inibidor da ECA prévia;
• Pacientes com angioedema idiopático ou hereditário;
• Em gestantes no 2º e 3º trimestre de gravidez;
• Uso concomitante de Perindopril Arginina + Indapamida 5mg/1,25mg com produtos contendo alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG < 60mL/min/1,73m²);
• Uso concomitante com sacubitril e valsartana;
• Tratamentos extracorpóreos que levem o contato de sangue com superfícies carregadas negativamente;
• Estenose bilateral significante da artéria renal ou estenose da artéria renal quando há um único rim funcionando.

Ligadas à Indapamida

• Pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outra sulfonamida;
• Insuficiência renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min);
• Encefalopatia hepática;
• Insuficiência hepática grave;
• Hipocalemia;
• Como regra geral, é desaconselhável a combinação deste medicamento com agentes não antiarrítmicos que causam torsades de pointes;
• Lactação.

Ligadas ao Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg

• Hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias presente no produto listados na seção composição.

Devido à falta de dados terapêuticos suficientes, Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg não deve ser usado em:

• Pacientes em diálise;
• Pacientes com insuficiência cardíaca descompensada e não tratada.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)

Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg deve ser administrado com um copo de água, 1 (um) comprimido uma vez ao dia de preferência no mesmo horário todos os dias pela manhã e antes da refeição. Quando possível, a titulação das doses individuais com os componentes é recomendada.

Uso Oral.

População especial

Pacientes mais velhos

Tratamento deve ser iniciado depois de considerar resposta da pressão arterial e a função renal.

Pacientes com insuficiência renal

O tratamento é contraindicado na insuficiência renal severa (clearance de creatinina abaixo de 30 ml/min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina, 30 60 ml/min) é recomendado iniciar o tratamento com a dose adequada de cada componente tomando os comprimidos separadamente na correta dose. Em pacientes com clearance de creatinina maior ou igual a 60 ml/min, nenhuma modificação de dose é necessária. Frequente monitoramento da taxa de creatinina e potássio deve ser incluído no acompanhamento médico.

Pacientes com insuficiência hepática

O tratamento é contraindicado na insuficiência hepática severa. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, nenhuma modificação de dose é necessária.

População pediátrica

A segurança e eficácia de perindopril arginina / indapamida nesta população ainda não foi estabelecida.

Não existem dados disponíveis. Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg não deve ser usado em crianças e adolescentes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Sintomas

A reação adversa mais comum em caso de overdose é a hipotensão, algumas vezes associadas com náusea, vômito, câimbras, tontura, sonolência, confusão mental, oligúria que pode progredir para anúria (devido à hipovolemia). Distúrbios de sais e de água (níveis baixos de sódio e potássio) podem ocorrer.

Conduta

As primeiras medidas a serem tomadas consistem em eliminar rapidamente o produto ingerido por lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado, em seguida restaurar o fluido e o balanço eletrolítico em um centro especializado até que eles voltem ao normal.

Se uma hipotensão acentuada ocorrer, esta pode ser tratada colocando o paciente deitado de costas com a cabeça baixa. Se necessário, um tratamento com infusão intravenosa de isotônico salino pode ser administrado ou qualquer outro método de expansão volêmica pode ser usado.

O perindoprilato, a forma ativa do perindopril, pode ser dialisado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Comuns ao perindopril e a indapamida

Uso concomitante não recomendado

Lítio:

Aumentos reversíveis nas concentrações de lítio sérico e toxicidade foram relatados durante o uso concomitante de lítio com os inibidores da ECA. O uso da associação de perindopril e indapamida com o lítio não é recomendado, mas, se esta associação for necessária, deve ser realizado um cuidadoso monitoramento dos níveis do lítio séric.

Usos concomitantes que requerem cuidados especiais

Baclofeno:

Aumento do efeito anti-hipertensivo. Monitorar a pressão arterial e adaptar a dose anti hipertensiva se necessário.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) (incluindo ácido acetilsalicílico ≥ 3g/dia):

Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo: ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não-seletivos), a atenuação do efeito anti-hipertensivo pode ocorrer. Uso concomitante de inibidores da ECA e AINEs podem levar a um aumento do risco de piora da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e um aumento nos níveis de potássio sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal pré-existente. A combinação deve ser administrada com cautela, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se monitorar a função renal depois de iniciar a terapia concomitante e então periodicamente.

Uso concomitante que requer alguns cuidados

Antidepressivos tipo Imipramina (tricíclicos), neurolépticos:

Aumento no efeito anti-hipertensivo e aumento do risco de hipotensão ortostática (efeito aditivo).

Ligadas ao Perindopril

Resultados dos ensaios clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) através da utilização combinada de inibidores de ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina II ou alisquireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, tais como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com a utilização de um único agente no SRAA.

Drogas que induzem a hipercalemia

Alguns fármacos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia: alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes imunossupressores tais como a ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprima. A combinação destas drogas aumenta o risco de hipercalemia.

Usos concomitantes contraindicados

Alisquireno:

Em pacientes diabéticos ou com disfunção renal, risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Tratamentos extracorpóreos:

Tratamentos extracorpóreos que levem o contato de sangue com superfícies carregadas negativamente como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (membranas de poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrana devido ao risco aumentado de reações anafilactoides. Se esses tipos de tratamentos forem necessários, o uso de um tipo de membrana de diálise diferente ou uma classe de agente anti-hipertensivo diferente deve ser considerado.

Sacubitril / Valsartana:

O uso concomitante de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicado, pois a inibição concomitante de neprilisina e ECA pode aumentar o risco de angioedema.

Sacubitril/Valsartana não deve ser iniciada até 36h após a última dose da terapia com perindopril. A terapia com perindopril não deve ser iniciada até 36h após a última dose de sacubitril/valsartana.

Usos concomitantes não recomendados

Alisquireno:

Em outros pacientes que não os diabéticos ou pacientes com disfunção renal, risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Terapia concomitante com inibidor de ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina:

Foi relatado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estável, insuficiência cardíaca, ou com diabetes com lesão em órgão final, terapia concomitante com inibidor de ECA e bloqueador de receptor de angiotensina está associado com uma alta frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia e piora na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina aldosterona. Bloqueio duplo (por exemplo, pela combinação de um inibidor de ECA com um antagonista de receptores de angiotensina II) deve ser limitado a cada caso individualmente, conforme monitoramento rigoroso da função renal, dos níveis de potássio, e pressão arterial.

Estramustina:

Risco de aumento de efeitos adversos tais como edema angioneurótico (angioedema).

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol):

Pacientes fazendo uso concomitante de cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) podem estar sob risco aumentado para hipercalemia.

Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, triantereno, amilorida), sais de potássio:

Hipercalemia (potencialmente letal), especialmente em conjunto com insuficiência renal (efeitos hipercalêmicos aditivos). A combinação do perindopril com as drogas acima mencionadas não é recomendada. No entanto, se o uso concomitante for indicado, eles devem ser usados com precaução e com uma monitoração frequente do potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca, ver seção “Uso concomitante que requer cuidados especiais”.

Usos concomitantes que requerem cuidados especiais

Agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglicemiantes orais):

Estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode potencializar o efeito de redução da glicose no sangue com risco de hipoglicemia. Este fenômeno é mais facilmente observado durante as primeiras semanas do tratamento associado e em pacientes com insuficiência renal.

Diuréticos não poupadores de potássio:

Pacientes em uso de diuréticos e, especialmente aqueles nos quais ocorre depleção salina e/ou de volume, podem apresentar uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com o inibidor da ECA. A possibilidade de ocorrência de efeitos hipotensivos pode ser reduzida com a descontinuação do diurético, com o aumento do volume ou da ingestão de sal anteriormente ao início da terapia com doses baixas e progressivas de perindopril.

Na hipertensão arterial, quando a terapia prévia com diurético causar depleção salina e/ou de volume, ou o diurético deve ser descontinuado antes do uso de um inibidor da ECA, nesse caso um diurético não poupador de potássio pode ser reintroduzido depois disso ou o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma baixa dose e aumentado progressivamente.

Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma dose muito baixa, possivelmente depois da redução da dose da associação com diurético não poupador de potássio. Em todos os casos, a função renal (nível de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com um inibidor da ECA.

Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona):

Com eplerenona ou espironolactona nas doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia com baixa dose de inibidor de ECA

No tratamento da classe II-IV da insuficiência cardíaca (NYHA) com uma fração de ejeção de <40%, e tratado previamente com inibidor da ECA e diuréticos de alça, risco de hipercalemia, potencialmente letal, especialmente em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.

Antes de iniciar a combinação, verificar a ausência de hipercalemia e disfunção renal. Um rigoroso monitoramento do potássio e creatinina é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana inicialmente e, mensalmente, por conseguinte.

• Racecadotrila: inibidores da ECA (por exemplo: perindopril) são conhecidos por causar angioedema. Este risco pode ser elevado se usado concomitantemente com racecadotrila (uma droga usada contra a diarreia aguda).
• Inibidor mTOR (por exemplo: sirolimo, everolimo, tensirolimo): pacientes em terapia concomitante com inibidores mTOR podem ter o risco aumentado de angioedema.

Usos concomitantes que requerem alguns cuidados

Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores:

O uso concomitante destes agentes pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. O uso concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode potencializar a redução da pressão arterial.

Alopurinol, agentes citostáticos ou imunossupressores, corticosteroides (sistêmicos) ou procainamida:

Administração concomitante com inibidores de ECA pode levar a um aumento no risco de leucopenia.

Drogas anestésicas:

Inibidores da ECA podem aumentar os efeitos hipotensores de certas drogas anestésicas.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina):

Risco de aumento de angioedema, devido à diminuição da atividade dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV) pela gliptina, em pacientes em uso concomitante com um inibidor da ECA.

Simpaticomiméticos:

Os medicamentos simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA.

Ouro:

Reações nitritoides (sintomas incluem rubor facial, náusea, vômito e hipotensão) foram raramente reportadas em pacientes em terapia com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) em concomitância com inibidores da ECA, incluindo o perindopril.

Ligadas à Indapamida

Usos concomitantes que requerem cuidados especiais

Medicamentos que induzem torsades de pointes:

Devido ao risco de hipocalemia, a indapamida deve ser administrada com precaução quando associada com medicamentos que induzem torsades de pointes tais como agentes antiarrítmicos classe IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida), agentes antiarrítmicos classe III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretílio, sotalol), alguns neurolépticos (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), outros neurolépticos (pimozida); outras substâncias tais como bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, esparfloxacina, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina. Prevenção de níveis baixos de potássio e correção se necessário: monitoramento do intervalo de QT.

• Drogas redutoras de potássio: anfotericina B (via IV), glicocorticoides e mineralocorticoides (via sistêmica), tetracosactido, laxantes estimulantes: Aumento do risco de níveis baixos de potássio (efeito aditivo). Monitoramento de níveis de potássio, e correção se necessário; particular atenção deve ser dada em casos de tratamento com digitálicos.

Laxativos não estimulantes devem ser usados.

Preparações com Digitálicos:

Baixos níveis de potássio favorecem os efeitos tóxicos dos digitálicos. Níveis de potássio e eletrocardiograma (ECG) devem ser monitorados e tratamento reconsiderado se necessário.

Alopurinol:

Tratamento concomitante com indapamida pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Usos concomitantes que requerem alguns cuidados

Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triantereno):

Embora combinações racionais são úteis em alguns pacientes, hipocalemia ou hipercalemia (particularmente em pacientes com disfunção renal ou diabetes) podem ocorrer. Níveis de potássio e eletrocardiograma (ECG) devem ser monitorados e tratamento reconsiderado.

Metformina:

Acidose lática devido à metformina causada por possível insuficiência renal funcional ligada aos diuréticos e em particular aos diuréticos de alça. Não usar metformina quando os níveis de creatinina no plasma excedem 15 mg/L (135 µmol/L) em homens e 12 mg/L (110 µmol/L) em mulheres.

Meios de contrastes iodados:

Em casos de desidratação causados por diuréticos, existe um risco no aumento da insuficiência renal aguda, principalmente quando doses altas de meios de contrastes iodados são usadas. Reidratação deve ser realizada antes de o composto iodado ser administrado.

Cálcio (sais):

Risco de aumento dos níveis de cálcio devido à redução da eliminação de cálcio na urina.

Ciclosporina, Tacrolimus:

Risco de aumento dos níveis de creatinina sem qualquer alteração nos níveis de ciclosporina em circulação, mesmo quando não houver depleção de sal ou de água.

Corticosteróides, tetracosactido (via sistêmica):

Redução do efeito anti-hipertensivo (retenção de sal e água devido aos corticosteróides).

Resultados de Eficácia

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Estudo NIKA

O estudo NIKA foi um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico, conduzido na prática médica por um período de 6 meses com 397 pacientes (idade média 57,6 ± 9,4 anos, 46% homens) hipertensos e com diabetes tipo 2. O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia anti hipertensiva e a tolerabilidade da Associação em Dose Fixa (ADF) de perindopril/indapamida nestes pacientes. Esta ADF foi prescrita isoladamente, ou seja, sem o uso de nenhum outro agente anti-hipertensivo (45 % dos pacientes) ou em adição à terapia anterior (55% dos pacientes) e a dose foi aumentada de 5 mg-1,25 mg para 10 mg-2,5 mg, uma vez ao dia, em caso a pressão arterial (PA) não controlada.

No nível basal, a pressão arterial sistólica (PAS) era 160,0 ± 14,3 mmHg, a pressão arterial diastólica (PAD) 95,2 ± 8,3 mmHg e a pressão de pulso 64,8 ± 12,7 mmHg. Após os 6 meses de tratamento, a PAS diminuiu em 30 mmHg, a PAD em 14 mmHg e a pressão de pulso em 16 mmHg (todos, p<0,0001). Globalmente, a PAS foi normalizada (<140 mmHg) em 79% dos pacientes, 84% dos pacientes que tomaram perindopril 5mg/indapamida 1,25mg isoladamente e em 90% dos pacientes que tomaram perindopril 10mg/indapamida 2,5mg isoladamente. De modo semelhante, a normalização da PAD foi observada para 85%, 86% e 90% dos pacientes, respectivamente.

Em um subgrupo de pacientes com microalbuminuria (n= 59, idade média = 60,5 ± 11,5 anos, 47% homens, nível basal de microalbuminuria 20-200 mg/L), houve uma diminuição significativa na PAS (de 160,5 ± 13,9 mmHg para 132,6 ± 12,0 mmHg) e na PAD (de 95,3 ± 7,8 mmHg para 81,6 ± 8,4 mmHg) (p<0,001). A PAS alvo foi alcançada por 71% desses pacientes e a microalbuminuria foi reduzida em 75% do subgrupo durante o período de acompanhamento. Os níveis médios diminuíram significativamente de 45mg/L (30-88 mg/L) para 30mg/L (20-50mg/L) (p<0,0001).

Concluindo, o tratamento com a ADF perindopril 5mg/indapamida 1,25mg ou perindopril 10 mg/indapamida 2,5 mg na prática clínica diária, reduziu significativamente a pressão arterial, melhorou o controle da PA e melhorou a proteção renal em pacientes com hipertensão e diabetes tipo 2.

Referência Bibliográfica:

Netchessova T. A., Shepelkevich A. P., Gorbat T. V. on behalf of the NIKA.
Study Group. Efficacy of single pill perindopril/indapamide in patients with hypertension and type 2 diabetes. High Blood Press Cardiovasc Prev (2014) 21:63–69.

Estudo FALCO FORTE

O estudo FALCO FORTE foi um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico conduzido na prática médica por um período de 3 meses com 2.327 pacientes hipertensos (idade média 60,2 ± 12,1 anos, 53% mulheres). O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia anti hipertensiva, segurança e qualidade de vida em pacientes tratados com a Associação em Dose Fixa (ADF) de perindopril/indapamida, uma vez ao dia, prescrita como terapia de primeira linha ou em adição ou substituição, de tratamentos anti-hipertensivos existentes.

Os pacientes com pressão arterial > 140/90 mmHg ou com pressão arterial > 130/85 mmHg e três ou mais fatores de risco (50%) utilizaram perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg ou perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg e a dose poderia ser aumentada para perindopril 10 mg/indapamida 2,5 mg, a qualquer momento durante o estudo, para atingir a pressão arterial alvo. No mês zero e no mês três (com possíveis visitas intermediárias), a pressão arterial, o alcance da pressão arterial alvo (PAS/PAD < 140/90 mmHg), tratamento recebido a segurança e os testes laboratoriais foram realizados. No mês zero, os pacientes utilizaram perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg (43,2%) ou perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg (56,8%), mas no mês três a maioria dos pacientes já estavam sendo tratados com perindopril 5 mg/indapamida 1,25mg (85,7%). Os dados mostraram que 69% dos pacientes foram tratados sem sucesso com outros agentes anti-hipertensivos, 27% foram recém diagnosticados e 5% não haviam tolerado medicações anti-hipertensivas prévias.

No geral, 87,1% dos pacientes atingiram a pressão arterial alvo PAS/PAD < 140/90 mmHg e a mesma diminuiu em 25/14 mmHg, de 157/95 mmHg para 132/81 mmHg, representando o maior coorte tratado com a dose de perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg.

No subgrupo de pacientes diabéticos (n=371), a pressão arterial diminuiu em 23/13 mmHg, de 157/94 mmHg para 134/81 mmHg. Avaliando-se a dose final utilizada, a PAD/PAS foi significativamente reduzida para cada dose a partir do nível basal (p< 0,0001). Concluindo, este estudo confirma que esta ADF é eficaz e segura em uma ampla faixa de pacientes hipertensos, incluindo pacientes recém-diagnosticados, pacientes com pressão arterial não controlada apesar do tratamento, e pacientes que não toleraram medicações anti hipertensivas prévias.

Referência Bibliográfica:

Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5mg. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011; 18 (3): 107-113.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: inibidores da ECA e diuréticos.

Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg é uma combinação do sal perindopril arginina, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, e indapamida, um diurético clorosulfamoil.

As propriedades farmacológicas são derivadas de cada um dos componentes tomados separadamente, em adição à ação sinérgica dos dois ativos quando combinados.

Mecanismo de ação

Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

Perindopril

O perindopril é um inibidor da enzima conversora da angiotensina (Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina – IECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos. Isto resulta em:

• Redução da secreção de aldosterona.
• Um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona não exerce feedback negativo.
• Uma redução na resistência periférica total com a ação preferencial sobre o leito vascular no músculo e rim, sem acompanhamento de retenção de sal e água ou taquicardia reflexa, com tratamento crônico.

A ação anti-hipertensiva de perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixa ou normal de renina.

O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.

Perindopril reduz o trabalho do coração:

• Por efeito vasodilatador nas veias, provavelmente causado por mudanças no metabolismo das prostaglandinas: redução na pré-carga.
• Por redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca têm mostrado:

• Uma redução das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo e direito.
• Uma redução da resistência vascular periférica total.
• Um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco.
• Um aumento do fluxo sanguíneo regional no músculo.

Resultados dos testes de exercício também apresentaram melhora.

Indapamida

Indapamida é uma sulfonamida derivada com um anel de indol, farmacologicamente relacionado com o grupo de diuréticos tiazídicos. Indapamida inibe a reabsorção de sódio no segmento da diluição cortical.

Aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor extensão, a excreção de potássio e magnésio, aumentando assim a eliminação da urina e tendo uma ação anti hipertensiva.

Efeitos farmacodinâmicos

Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg

Em pacientes hipertensos independentemente da idade, Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg exerce um efeito anti-hipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica e sistólica enquanto em pé ou na posição supino. Este efeito anti-hipertensivo dura por 24 horas. A redução da pressão arterial é obtida em menos de 1 (um) mês sem taquifilaxia, a interrupção do tratamento não causa efeito rebote. Durante os ensaios clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziu efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.

PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego e ativamente controlado avaliou por ecocardiografia, o efeito da combinação de perindopril/indapamida na Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE) versus a monoterapia com enalapril.

Em PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido como índice de massa ventricular esquerda (IMVE) > 120 g/m² em homens e > 100 g/m² em mulheres) foram randomizados para perindopril tercbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0,625 mg ou para enalapril 10 mg uma vez por dia para um tratamento de um ano. A dose foi adaptada de acordo com o controle da pressão arterial, até perindopril terc butilamina de 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) / indapamida 2,5 mg ou enalapril 40 mg uma vez por dia. Apenas 34% dos pacientes permaneceram sendo tratados com perindopril terc-butilamina de 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0,625 mg (versus 20% com o enalapril 10 mg).

Ao final do tratamento, o IMVE diminuiu significativamente mais no grupo do perindopril/indapamida (-10.1 g/m²) do que no grupo do enalapril (-1.1 g/m²) na população de todos os pacientes randomizados. A diferença entre os grupos no IMVE foi -8.3 g/m² (95% CI (-11.5, -5.0), p < 0.0001).

Um melhor efeito foi encontrado no IMVE com doses mais altas de perindopril arginina/indapamida do que as de Perindopril Arginina + Indapamida 5mg/1,25 mg.

Referente à pressão arterial, a diferença significativamente estimada entre os grupos da população randomizada foi -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), P < 0.0001) para a pressão arterial sistólica e -2,3 mmHg (95% CI (-3.6, -0.9), p= 0.0004) para a pressão arterial diastólica respectivamente, em favor do grupo com perindopril / indapamida.

Perindopril

Perindopril é eficaz em todos os níveis da hipertensão: leve a moderada, ou severa. Uma redução na pressão arterial sistólica e diastólica é observada tanto na posição supinada quanto na posição ortostática.

A eficácia anti-hipertensiva depois da dose única é máxima entre 4 e 6 horas e é mantida pelo menos por 24 horas.

Existe um alto grau de bloqueio residual da enzima conversora de angiotensina nas 24 horas, aproximadamente 80%.

Em pacientes que respondem, a pressão arterial normalizada é alcançada depois de 1 mês e é mantida sem taquifilaxia. A interrupção do tratamento não causa efeito rebote na hipertensão.

Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos principais troncos arteriais, corrige as alterações histomorfométricas em artérias de resistência e produz a redução na hipertrofia ventricular esquerda.

Se necessário, a adição de um diurético tiazídico leva a uma sinergia aditiva. A combinação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocalemia associado com o diurético isolado.

Indapamida

Indapamida, como monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que tem a duração de 24 horas. Este efeito ocorre em doses para as quais as propriedades diuréticas são mínimas. Sua ação anti-hipertensiva é proporcional para uma melhora da complacência arterial e uma redução da resistência vascular periférica e arterial. Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Quando uma dose de diurético tiazídico e diuréticos tiazida-relacionados é excedida, o efeito antihipertensivo alcança o platô, enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada.

Além disso, foi demonstrado que em curto, médio e longo período em pacientes hipertensivos, indapamida:

• Não tem efeito no metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e HDL.
• Não tem efeito no metabolismo de carboidratos, até mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.

Dados dos ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinou o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador de receptor de angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram nenhum efeito benéfico significativo na função renal e / ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente por causa de um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo alisquireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipertensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Perindopril Arginina + Indapamida 5 mg/1,25 mg

A administração concomitante de perindopril e indapamida não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.

Perindopril

Absorção e biodisponibilidade

Após administração oral, o perindopril é rapidamente absorvido e o pico da concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do perindopril é igual a 1 hora.

A ingestão de alimento reduz a conversão ao perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o perindopril arginina deve ser administrado oralmente em dose diária única pela manhã, antes da refeição.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente 0,2L/kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dose-dependente.

Biotransformação

O perindopril é uma pró-droga. 27 % da dose administrada de perindopril atingem a corrente sanguínea na forma do metabólito ativo perindoprilato. Em adição a este, são produzidos outros cinco metabólitos, porém todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é alcançado entre 3 e 4 horas.

Eliminação

O perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida final da fração livre é aproximadamente de 17 horas, resultando no estado de equilíbrio dentro de 4 dias. A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também em pacientes com insuficiências cardíacas ou renais.

Linearidade / Não linearidade

Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e sua exposição plasmática.

Populações especiais

Idosos:

A eliminação de perindoprilato é diminuída em pacientes idosos e também em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal.

Pacientes com insuficiência renal:

O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo da gravidade da insuficiência (clearance de creatinina).

Em caso de diálise: o clearance de diálise do perindoprilato é igual a 70 mL/min.

Paciente com cirrose:

Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na dosagem.

Indapamida

Absorção

Indapamida é rapidamente e completamente absorvida no trato digestivo.

O pico da concentração plasmática em humanos é alcançado aproximadamente 1 hora depois da administração oral do produto.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de 79%.

Biotransformação e eliminação

A meia-vida de eliminação é entre 14 e 24 horas (média de 18 horas). Administração repetida não produz acúmulo. A eliminação é principalmente na urina (70% da dose) e fezes (22%) na forma de metabólitos inativos.

População especial

Pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Perindopril / Indapamida

A combinação de perindopril / indapamida aumentou ligeiramente a toxicidade do que a de seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas no rato. No entanto, a combinação produz toxicidade gastrointestinal no cão e os efeitos tóxicos sobre a mãe parecem ser aumentados no rato (comparado com o perindopril).

No entanto, estes efeitos adversos aparecem em níveis de dose que corresponde a uma margem de segurança muito acentuada em comparação com as doses terapêuticas utilizadas.

Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotoxicidade ou carcinogenicidade. Estudos de toxicidade reprodutiva não mostraram embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi prejudicada.

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