Penicilamina (1)

Penicilamina é indicado para o tratamento da doença de Wilson e cistinúria.

Doença de Wilson

A doença de Wilson (degeneração hepatolenticular) resulta da interação entre um defeito herdado e uma anormalidade no metabolismo de cobre. O defeito metabólico, que é a consequência da herança autossômica de um gene anormal de cada progenitor leva a uma anormalidade no metabolismo de cobre levando a um acúmulo que excede os requisitos metabólicos, ou seja, manifesta-se com balanço positivo do cobre maior que o normal. Como resultado, este elemento se deposita em vários órgãos e, finalmente, parece produzir efeitos patológicos mais acentuados no cérebro, no qual a degeneração é ampla e no fígado que progride para cirrose pós-necrótica. Nos olhos há depósitos característicos de cobre na córnea, conhecidos como anéis de Kayser-Fleisher, em todos os pacientes com sintomatologia cerebral e alguns pacientes que sejam assintomáticos ou manifestem apenas sintomas hepáticos.

Dois tipos de pacientes requerem tratamento da doença Wilson:

• O sintomático;
• O assintomático, quando se pode presumir que a doença se desenvolverá no futuro, se o paciente não for tratado.

O diagnóstico é feito com base no histórico familiar ou individual, no exame físico e na baixa concentração sérica de ceruloplasmina (<20 mg/dL), e é confirmado pela demonstração dos anéis de Kayser-Fleisher ou, particularmente no paciente assintomático, pela demonstração quantitativa em uma amostra de tecido hepático, de uma concentração de cobre maior que 250 mcg/g de peso seco.

O tratamento tem dois objetivos:

• Minimizar a ingestão dietética e a absorção de cobre;
• Promover a excreção do cobre depositado nos tecidos.

O primeiro objetivo é alcançado por dieta cotidiana com não mais de um ou dois miligramas de cobre. Tal dieta deve excluir, preferivelmente, chocolate, nozes, mariscos, cogumelos, fígado, melado, brócolis, cereais e suplementos ricos em cobre e deve compor-se, o máximo possível, de alimentos com baixo teor de cobre. Deve-se utilizar água destilada ou desmineralizada, se a água potável utilizada pelo paciente contiver mais de 0,1 mg de cobre por litro. Para o segundo objetivo, utiliza-se um agente quelante do cobre.

Nos pacientes sintomáticos, esse tratamento geralmente suscita acentuada melhora neurológica, desaparecimento dos anéis de Kayser-Fleisher e gradual melhora da disfunção hepática e dos distúrbios psíquicos. A experiência clínica até o momento sugere que a vida se prolonga com o esquema acima mencionado. Pode não ocorrer melhora notável no período de um a três meses.

Ocasionalmente, os sintomas neurológicos pioram no início do tratamento com Penicilamina , apesar disso, o medicamento não deve ser interrompido permanentemente, embora a interrupção temporária possa resultar em melhora clínica dos sintomas neurológicos, há aumento do risco de desenvolvimento de reação de hipersensibilidade ao ser reiniciada a terapia. O tratamento dos pacientes assintomáticos tem sido realizado durante mais de 10 anos. Os sinais e os sintomas da doença parecem ser evitados indefinidamente se o tratamento diário com Penicilamina for mantido.

Cistinúria

A Cistinúria é caracterizada por excreção excessiva dos aminoácidos dibásicos - arginina, lisina, ornitina e cistina e do bissulfeto duplo de cisteína e homocisteína. O defeito metabólico que leva à cistinúria é herdado como traço recessivo autossômico.

O metabolismo dos aminoácidos afetados é influenciado por pelo menos dois fatores anormais:

• Absorção gastrintestinal defeituosa;
• Disfunção tubular renal.

Arginina, lisina, ornitina e cisteína são substâncias solúveis, rapidamente excretadas. Aparentemente, não há afecções relacionadas com sua excreção em quantidades excessivas. A cistina, porém, é tão pouco solúvel na faixa normal do pH urinário, que não é excretada prontamente, assim cristaliza-se formando cálculos no trato urinário. A formação de cálculos é a única afecção conhecida na cistinúria. A excreção normal diária de cistina é de 40 a 80 mg. Na cistinúria, essa excreção aumenta sobremaneira, podendo exceder 1g por dia. Com 500 a 600 mg, a formação de cálculos é quase certa. Quando atinge mais de 300 mg/dia indica-se tratamento. A terapia convencional visa manter a cistina urinária diluída o bastante a fim de prevenir a formação de cálculos, mantendo a urina suficientemente alcalina para dissolver o máximo possível de cistina e reduzir a produção, mediante redução de metionina na dieta (principal precursora dietética da cistina).

Os pacientes devem ingerir líquido suficiente para manter a densidade urinária abaixo de 1.010, administrar álcali para manter o pH urinário entre 7,5 e 8,0 e manter dieta pobre em metionina. Essa dieta não é recomendada para crianças em crescimento e provavelmente é contraindicada durante a gravidez, em razão de seu baixo conteúdo de proteína. Quando essas medidas são insuficientes para controlar a formação recidivante de cálculos, pode-se utilizar Penicilamina como terapia adicional. Penicilamina pode ser usado também nos casos em que os pacientes se recusam a seguir o tratamento convencional, pois Penicilamina consegue manter a excreção de cistina em valores quase normais, impedindo assim a formação de cálculos e as sérias consequências da pielonefrite e da insuficiência renal que se desenvolvem em alguns pacientes.

Bartter e colaboradores assim descrevem o processo pelo qual a penicilamina interage com a cistina para formar o bissulfeto misto de penicilamina - cisteína:

CSSC = cistina.
CS' = cisteína desprotonada.
PSSP = penicilamina.
PS' = penicilamina sulfidrílica desprotonada.
CSSP = bissulfeto misto de penicilamina - cisteína.
Neste processo, presume-se que a forma desprotonada da penicilamina, PS', constitua o fator ativo que causa o intercâmbio de bissulfetos.

Pacientes com histórico de anemia aplástica ou agranulocitose relacionada com penicilamina não devem reiniciar o tratamento com penicilamina. Em razão de seu potencial causador de lesão renal, a penicilamina não deve ser administrada a pacientes com histórico ou outras evidências de insuficiência renal.

Este medicamento é contraindicado para crianças menores de 6 meses de idade.

Gravidez

Categoria de risco D.

Penicilamina é contraindicado durante a gravidez, exceto para o tratamento da doença de Wilson e em certos casos de cistinúria. Apesar de não haver estudos de secreção no leite materno em animais e em humanos, as mães tratadas com penicilamina não devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os médicos que planejam usar a penicilamina devem familiarizar-se minuciosamente com sua toxicidade, considerações posológicas especiais e benefícios terapêuticos. A penicilamina nunca deve ser usada ocasionalmente. Cada paciente deve permanecer constantemente sob estreita supervisão do médico. Os pacientes devem ser advertidos para relatarem imediatamente quaisquer sintomas sugerindo toxicidade. Em todos os pacientes que receberem penicilamina é importante que Penicilamina seja administrado com o estômago vazio, pelo menos uma hora antes das refeições ou 2 horas após e, pelo menos, uma hora antes de qualquer alimento, medicamento ou leite. Isto permitirá absorção máxima e reduzirá o risco de inativação por ligação metálica.

Doença de Wilson

A posologia ótima pode ser determinada pela medição da excreção urinária de cobre e pela determinação do cobre livre sérico. A urina deve ser colhida em frasco isento de cobre e ser submetida à dosagem de cobre antes e logo após o início do tratamento com Penicilamina . A determinação da excreção urinária de cobre de 24 horas é de grande valor na primeira semana de terapia com penicilamina.

Na ausência de reação ao medicamento, a dose entre 0,75 e 1,5 g, que resulta na excreção urinária inicial de cobre de 24 horas acima de 2 mg deve ser continuada por aproximadamente 3 meses, momento no qual o método mais confiável de monitoramento do tratamento de manutenção é a determinação do cobre livre no soro. Isto equaliza a diferença entre a determinação quantitativa de cobre total e cobre-ceruloplasmina. Pacientes tratados adequadamente terão usualmente menos que 10 mcg de cobre livre/dL de soro. Raramente é necessário exceder a posologia de 2 g/dia. Se o paciente for intolerante à terapia com Penicilamina , o tratamento alternativo é o cloridrato de trientina (quando disponível) ou compostos de zinco, tal como sulfato de zinco. Em pacientes que inicialmente não conseguem tolerar 1 g por dia, a posologia inicial de 250 mg por dia e o aumento gradual, até a quantidade necessária, proporciona controle mais estrito dos efeitos do medicamento e pode ajudar a reduzir a incidência de reações adversas.

Cistinúria

É recomendável que Penicilamina seja usado com a terapia convencional. Pelo fato de reduzir a cistina urinária, o medicamento diminui a cristalúria e a formação de cálculos. Segundo referências, em alguns casos houve redução de volume e até mesmo dissolução dos cálculos já formados. A posologia usual de Penicilamina no tratamento da cistinúria é de 2 g por dia para adultos, com variação de 1 a 4 g por dia. Para crianças, a posologia pode ser baseada em 30 mg/kg/dia. A quantidade diária total deve ser dividida em 4 doses. Se não for factível 4 doses iguais, dê a maior dose ao deitar. Se as reações adversas exigirem redução da posologia, é importante manter a dose ao deitar. Iniciando-se a posologia com 250 mg/dia e aumentando-a gradualmente, até a quantidade necessária, obtém-se controle mais estreito dos efeitos do medicamento e pode-se ajudar a reduzir a incidência das reações adversas. É especialmente importante tomar cerca de meio litro de líquidos ao deitar e outro meio litro uma vez durante a noite, quando a urina está mais concentrada e mais ácida do que durante o dia. Quanto maior a ingestão de líquidos, tanto menor a dose necessária de Penicilamina . A posologia deve ser individualizada até a quantidade que limite a excreção de cistina a 100-200 mg por dia, nos pacientes sem histórico de cálculos, e abaixo de 100 mg, nos que apresentaram formação de cálculos e/ou dor. Assim, ao se determinar a posologia, deve-se levar em consideração o defeito tubular inerente, o peso e altura, a idade e a taxa de crescimento do paciente, sua dieta e ingestão hídrica. O teste-padrão do cianeto-nitroprussiato tem sido considerado útil como medida qualitativa da dose eficaz***: adicionam-se 2mL de solução de cianeto de sódio a 5%, preparada recentemente, a 5mL da urina de 24 horas isenta de proteína e deixa-se descansar 10 minutos. Adicionam-se 5 gotas de solução de nitroprussiato sódico a 5%, recentemente preparada e mistura-se. A cistina tornará a mistura vermelho-púrpura. Se o resultado for negativo, pode-se presumir que a excreção de cistina é menor que 100 mg/g de creatinina. Embora a penicilamina seja raramente excretada na forma inalterada, também tornará a mistura vermelho-púrpura. Se houver qualquer dúvida sobre qual substância está causando a reação, pode-se realizar prova com cloreto férrico para eliminar a dúvida: coloca-se na urina algumas gotas de cloreto férrico a 3%; a penicilamina dará à urina imediata e rapidamente uma coloração azul clara. A cistina não produzirá qualquer alteração na aparência.

*** Lotz, M., Potts, J.T., and Bartter, F.C.: Brit. M. J. 2:521, Aug. 28, 1965 (in Medical Memoranda).

Uso Pediátrico

Estudos apropriados com penicilamina não foram realizados na população pediátrica, entretanto, problemas pediátrico específicos, que poderiam limitar o uso deste medicamento para outras indicações em crianças não são esperados.

Uso em Idosos

Estudos clínicos de Penicilamina são limitados em indivíduos com 65 anos ou mais; esses estudos não incluíram um número suficiente de indivíduos idosos com 65 ou mais para determinar de forma adequada se eles respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens. A revisão dos estudos clínicos relatados com a penicilamina em idosos sugere um risco maior do que em pacientes mais jovens para erupção cutânea global e anormalidade do paladar. Em geral, a escolha de dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, iniciando-se com o limite inferior do intervalo posológico, refletindo uma maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou de outros medicamentos concomitante.

Esse medicamento é excretado consideravelmente pelos rins, e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser mais alto em pacientes com insuficiência renal. Como os pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentar função renal diminuída, deve-se ter cuidado na escolha da dose, e recomenda-se monitoramento cuidadoso da função renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Penicilamina não deve ser usado em pacientes que estejam recebendo terapia com ouro, antimaláricos ou citotóxicos, oxifembutazona ou fenilbutazona. Outras medidas, como salicilatos, outros anti-inflamatórios não-esteroides ou corticosteroides sistêmicos podem ser continuadas, quando for iniciada a penicilamina. A suspensão de esteroides deve ser feita gradualmente e muitos meses de tratamento com Penicilamina podem ser necessários antes que os esteroides sejam completamente eliminados. Antiácidos, ferro e alimentos podem reduzir a absorção da penicilamina.

Pacientes que sejam alérgicos a penicilina podem desenvolver sensibilidade cruzada a penicilamina. A possibilidade de reações a partir da contaminação de penicilamina por quantidades traço de penicilina foi eliminada agora que a penicilamina está sendo produzida sinteticamente em vez de um produto de degradação da penicilina.

Resultados de Eficácia

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Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A penicilamina é um agente quelante que tem se mostrado útil para o tratamento da Doença de Wilson e Cistinúria.

Como agente quelante, a penicilamina é recomendada para a remoção do excesso de cobre em pacientes com Doença de Wilson. Estudos “in vitro” indicam que um átomo de cobre combina-se com duas moléculas de penicilamina, indicando que um grama de penicilamina causaria a excreção de 200 mg de cobre; entretanto a quantidade real excretada é de cerca de 1% desta.

A penicilamina também reduz a excreção excessiva de cistina na cistinúria, isto se dá, pelo menos em parte, pelo intercâmbio de bissulfetos entre a penicilamina e a cistina, resultando na formação de bissulfetos de penicilamina-cisteína, substância muito mais solúvel que a cistina e prontamente excretada na urina.

A penicilamina interfere na formação de ligações cruzadas entre as moléculas de tropocolágeno e as divide quando recentemente formadas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A penicilamina é absorvida rapidamente no intestino, mas não completamente (40-70%), com ampla variação interindividual. Os alimentos, os antiácidos e o ferro reduzem a absorção do fármaco. O pico de concentração plasmática da penicilamina ocorre 1-3 horas após a ingestão, sendo os níveis da ordem de 1-2 mg/L, após uma dose de 250 mg por via oral. Às vezes, ocorre a presença de duplo pico plasmático. O fármaco aparece no plasma como penicilamina livre, bissulfeto de penicilamina-cisteína e bissulfeto de penicilamina. Quando o tratamento prolongado é interrompido, a fase de eliminação é lenta, levando 4 a 6 dias.

Distribuição

Mais de 80% da penicilamina plasmática está ligada a proteínas, especialmente albumina e ceruloplasmina. O fármaco também se liga a eritrócitos e a macrófagos.

Metabolismo

Uma pequena fração da dose é metabolizada no fígado para S- metil- D-penicilamina.

Eliminação

A excreção é principalmente renal, sob forma de bissulfetos.

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