Bula do Pegfilgrastim

Pegfilgrastim é indicado para promover redução na duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica para malignidade (exceto leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas).

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O tratamento com Pegfilgrastim deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia e/ou hematologia.

Uma dose de 6 mg (uma seringa preenchida) de Pegfilgrastim é recomendada para cada ciclo de quimioterapia, administrada pelo menos 24 horas depois da quimioterapia citotóxica.

Método de Administração

Populações Especiais

Pacientes com Insuficiência Renal

Nenhuma alteração da dose é recomendada para pacientes com comprometimento renal, inclusive aqueles com doença renal em estágio final.

Instruções para aplicação da seringa preenchida de Pegfilgrastim com protetor de agulha

Esta seção contém informação sobre como aplicar uma injeção de Pegfilgrastim.

Seringa preenchida com protetor de agulhas manual

Antes de iniciar

Leia todas as instruções atentamente antes de usar a seringa preenchida.

Para reduzir o risco de acidentes envolvendo a agulha, cada seringa preenchida está equipada com um protetor de segurança. É necessário ativar manualmente o protetor de segurança (deslizar sobre a agulha) depois da aplicação.

Não deslizar o protetor de segurança sobre a agulha antes de administrar a injeção, pois ele permanecerá travado no local e impedirá a aplicação.

Como utilizar a seringa preenchida de Pegfilgrastim

Pegfilgrastim deve ser administrado como injeção subcutânea.

Equipamentos

• Para aplicação de uma injeção subcutânea será necessário:
  • Uma seringa preenchida nova de Pegfilgrastim; e;
  • Algodão umedecido com álcool e similar.

Como proceder antes de aplicar a injeção subcutânea de Pegfilgrastim

1. Remover, do refrigerador, a seringa preenchida. Deixar a seringa preenchida em temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Isto fará com que a injeção seja mais confortável. Não aquecer Pegfilgrastim de outra forma (por exemplo, não aqueça no micro-ondas ou em água quente). Além disto, não deixar a seringa exposta à luz solar direta.
2. Não agitar a seringa preenchida.
3. Não retirar a tampa da agulha até que esteja pronto para injetar.
4. Verificar a data de validade no rótulo da seringa preenchida (VAL). Não utilizar caso a data estiver passada, além do último dia do mês indicado.
5. Verificar a aparência de Pegfilgrastim. Deve ser um líquido límpido e transparente. Se estiver turvo ou se houver partículas, não utilizar.
6. Lavar bem as mãos.
7. Encontrar uma superfície confortável, bem iluminada e limpa e colocar todo o equipamento necessário ao alcance.

Como preparar a injeção de Pegfilgrastim

Antes de injetar Pegfilgrastim deve-se realizar o seguinte:

1. Segure a seringa e retire suavemente a proteção da agulha sem torcer. Puxe-a direto conforme mostrado nas figuras 1 e 2. Não toque na agulha nem empurre o êmbolo.
2. Você pode notar uma pequena bolha de ar na seringa preenchida. Não é necessário remover a bolha de ar antes de injetar. Injetar a solução com a bolha de ar é inofensivo.
   

Agora você pode usar a seringa preenchida.

• Os locais mais adequados para se injetar são:
  • A parte superior de suas coxas; e abdômen, exceto a área ao redor do umbigo.
  • Se outra pessoa está injetando em você, ela também pode usar a parte de trás de seus braços. É melhor mudar o local da injeção todas as vezes para evitar o risco de dor em qualquer um dos locais.
    

Como aplicar a injeção

• Desinfete o local da injeção usando um algodão embebido em álcool e prenda a pele entre o polegar e o indicador, sem apertar.
  

Seringa preenchida com proteção de segurança da agulha

1. Insira a agulha totalmente na pele.
   
2. Puxe ligeiramente o êmbolo para verificar se um vaso sanguíneo não foi perfurado. Se você vir sangue na seringa, remova a agulha e insira-a novamente em outro lugar.
3. Sempre mantendo a pele presa, pressione o êmbolo lenta e uniformemente enquanto segura o apoio para os dedos (plástico transparente) da seringa até que toda a dose tenha sido administrada e o êmbolo não possa ser pressionado mais. Não libere a pressão no êmbolo!
4. Após injetar o líquido, mantendo a seringa no mesmo ângulo e mantendo a pressão no êmbolo, remova a agulha e solte a pele.

A capa protetora cobrirá automaticamente a agulha e um “clique” audível será ouvido para confirmar a ativação da proteção.

Descarte de seringas usadas

• Não colocar a tampa de volta na agulha da seringa usada.
• Manter as seringas fora do alcance das crianças.
• A seringa usada deve ser descartada de acordo com as exigências locais. Perguntar ao farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o meio ambiente.

Posologia do Pegfilgrastim

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Uma dose de 6 mg (uma seringa preenchida) de Pegfilgrastim é recomendada para cada ciclo de quimioterapia, administrada pelo menos 24 horas depois da quimioterapia citotóxica.

Doses únicas de 300 mcg/kg foram administradas por via subcutânea a um número limitado de voluntários sadios e pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células sem efeitos adversos sérios. Os eventos adversos foram semelhantes aos das pessoas recebendo baixas doses de pegfilgrastim.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Devido a potencial sensibilidade das células mieloides de rápida divisão à quimioterapia citotóxica, Pegfilgrastim deve ser administrado pelo menos 24 horas após a administração da quimioterapia citotóxica. Em estudos clínicos, Pegfilgrastim foi administrado com segurança 14 dias antes da quimioterapia. O uso concomitante de Pegfilgrastim com qualquer agente quimioterápico não foi avaliado em pacientes. Em modelos animais, a administração concomitante de Pegfilgrastim com 5- fluorouracil (5-FU) ou outros antimetabólicos demonstrou potencializar a mielossupressão.

Possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoéticos e citocinas não foram investigadas especificamente em estudos clínicos.

Lítio

O potencial para interação com lítio, que também promove a liberação de neutrófilos, não foi especificamente investigado. Não há evidências de que tal interação possa ser prejudicial.

A segurança e a eficácia Pegfilgrastim não foram avaliadas em pacientes recebendo quimioterapia associada com mielossupressão mais tardia, como as nitrosoureias.

Não foram realizados estudos específicos de interação ou de metabolismo, mas os estudos clínicos não indicaram interação entre Pegfilgrastim e quaisquer outros produtos medicinais.

Resultados de Eficácia

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Pegfilgrastim é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Pegfilgrastim e o medicamento comparador Neulasta (aprovado pela União Europeia e licenciado nos Estados Unidos), que corresponde ao medicamento comparador Neulastim no Brasil.

Resultados de eficácia do produto biológico comparador

Em dois estudos randomizados, duplo-cegos, e pivotais em pacientes com câncer de mama estágio de alto risco II-IV submetidos a tratamento quimioterápico mielossupressor utilizando doxorrubicina e docetaxel, o uso de Neulastim administrado uma única vez por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropenia febril de forma semelhante àquela observada na administração diária de filgrastim (média de 11 administrações diárias). Na ausência de suporte com fator de crescimento, esse esquema resulta em uma duração média de neutropenia grau 4, de 5 a 7 dias, e em uma incidência de 30 a 40% de neutropenia febril. Em um estudo (n = 157), que empregou dose fixa de pegfilgrastim de 6 mg, a duração média de neutropenia grau 4 no grupo tratado com pegfilgrastim foi de 1,8 dias comparada com 1,6 dias no grupo do filgrastim (diferença de 0,23 dias, 95% IC de -0,15; 0,63). Durante todo o estudo, o índice de neutropenia febril foi de 13% nos pacientes tratados com pegfilgrastim comparado com 20% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença 7%, 95% IC de - 19%; 5%). Em um segundo estudo (n = 310), que empregou uma dose ajustada ao peso (100 μg/kg), a duração média da neutropenia grau 4 no grupo tratado com Neulastim foi de 1,7 dias, em comparação com 1,8 dias no grupo de filgrastim (diferença 0,03 dias, 95% IC de -0,36; 0,30). O índice global de neutropenia febril foi de 9% nos pacientes tratados com pegfilgrastim e de 18% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de 9%, 95% IC de -16,8%; -1,1%).

Em um estudo clínico controlado com placebo, duplo-cego em pacientes com câncer de mama, o efeito de pegfilgrastim sobre a incidência de neutropenia febril foi avaliado seguindo administração de um esquema quimioterápico associado com uma taxa de neutropenia febril de 10 a 20% (docetaxel 100 mg/m² , a cada 3 semanas, por 4 ciclos). Novecentos e vinte e oito pacientes foram selecionados para receber uma única dose de pegfilgrastim ou placebo, aproximadamente 24 horas (Dia 2) após cada ciclo de quimioterapia. A incidência de neutropenia febril foi mais baixa para pacientes selecionados para receber pegfilgrastim, em comparação aos que receberam placebo (1% contra 17%, p ≤ 0,001). A incidência de hospitalizações e uso de antibióticos IV associado com um diagnóstico clínico de neutropenia febril foi significativamente menor no grupo que usou pegfilgrastim comparado ao placebo (1% contra 14%, p < 0,001; e 2% contra 10%, p < 0,001).

Um estudo pequeno (n = 83), Fase II, duplo-cego, randomizado em pacientes recebendo quimioterapia para leucemia mieloide aguda de novo, comparou-se pegfilgrastim (dose única de 6 mg) com filgrastim administrado durante a quimioterapia de indução. O tempo mediano para a recuperação de neutropenia grave foi estimado em 22 dias em ambos os grupos de tratamento. O resultado a longo prazo não foi estudado.

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador

Foi conduzido um estudo de fase III, randomizado, ativo controlado, avaliador cego, para avaliar a segurança e eficácia de Pegfilgrastim versus Neulasta aprovado pela União Europeia (NEU) e licenciado nos Estados Unidos (NEUA) em indivíduos com câncer de mama em estágio IIa, IIb ou IIIa recebendo quimioterapia anticâncer TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida) como adjuvante. 595 pacientes do sexo feminino foram randomizados em 56 centros de investigação em 11 países. Dos 595 pacientes, 589 foram randomizados e dosados. Os pacientes foram randomizados para Pegfilgrastim ou NEU ou NEUA em uma proporção de 2: 1: 1. Dose fixa de 6 mg/ 0,6 mL foi administrada uma vez por ciclo de quimioterapia por 6 ciclos. A duração da neutropenia grave (DNG) no Ciclo 1 foi á variável primária da avaliação da similaridade da eficácia de Pegfilgrastim com NEU e Pegfilgrastim com NEUA. Para declarar equivalência, o IC de 95% deve estar dentro da faixa de -0,5 a 0,5 dia. Conforme pré-especificado no protocolo, a população de análise primária era o conjunto de análises completo (CAC) e o conjunto de análises por protocolo (PP) era de suporte. Dois grupos foram analisados no CAC-As randomizados e CAC-As tratados.

Estatistica para duração (dias)	Pegfilgrastim	Neulasta NEUA	Neulasta NEU	Pegfilgrastim - Neulasta NEUA	Pegfilgrastim - Neulasta NEU	Neulasta NEU - Neulasta NEUA
CAC – Como Randomizado
Média LS	1.63	1.39	1.61	0.24	0.02	0.21
IC 95%	1.47 a 1.79	1.17 a 1.61	1.38 a 1.83	-0.03 a 0.51	-0.25 a 0.30	-0.10 a 0.53
CAC – Como Tratado
Média LS	1.62	1.39	1.63	0.23	-0.01	0.24
IC 95%	1.46 a 1.77	1.17 a 1.61	1.41 a 1.86	0.04 a 0.50	-0.29 a 0.26	-0.07 a 0.56

Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Pegfilgrastim com o produto referência Neulasta (aprovado pela União Europeia (NEU) e licenciado nos Estados Unidos (NEUA)) no ciclo 1:

---	Pegfilgrastim	Neulasta NEUA	Neulasta NEU
Neutropenia grave Grau 4	77,2%	75,0%	79,6%,
Neutropenia grave Grau 3	9,5%	13,5%	8,8%
Dias médios para atingir o pico da Contagem absoluta de neutrófilos	3.4	3.1	3.1
Dias médios para atingir a contagem absoluta de neutrófilos nadir	7,1	7,1	7,3
Dias médios para atingir a recuperação média da contagem absoluta de neutrófilos (≥2,0 x 109 /L)	9.4	9.5	9.2
Taxa de neutropenia febril (teste qui-quadrado post-hoc: P = 0,548 (ciclo 1))	5,1%	4,1%	3,4%
Taxa de neutropenia febril (todos os ciclos)	5,8%	4,7%	3,4%

Referência:

Holmes FA, O'Shaughnessy JA, Vukelja S, Jones, Shogan J, M Savin, Glaspy J, Liang BC. (2002). Blinded, randomized, multicentre study to evaluate single administration once per cycle pegfilgrastim, filgrastim the daily versus an adjunct to chemotherapy in patient with high-risk stage II or stage III / IV breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 20, 727-731.

Características Farmacológicas

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Dados farmacológicos comparativos entre Pegfilgrastim e o produto biológico comparador:

Foi conduzido um estudo comparativo, randomizado, avaliador cego, cruzado de duas vias, para avaliar comparativamente do perfil de Farmacocinética e Farmacodinâmica de Pegfilgrastim com o produto biológico comparador, utilizando a administração subcutânea única de dois níveis de doses, 3 mg e 6 mg. Foram avaliados 199 adultos saudáveis. Os resultados mostraram que o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de Pegfilgrastim foi comparável com o produto comparador.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunoestimulantes, fator estimulador de colônias.
Código ATC: L03AA13.

O fator estimulador de colônias de granulócitos humano (G-CSF) é uma glicoproteína que regula a produção e liberação de neutrófilos da medula óssea. O pegfilgrastim é um conjugado covalente do G-CSF humano recombinante (r-metHuG-CSF) com uma molécula única de polietilenoglicol (PEG) de 20 kd. Pegfilgrastim é uma forma de filgrastim de longa duração devido à diminuição da depuração renal. Pegfilgrastim e filgrastim demonstraram ter mecanismos de ação idênticos, causando um acentuado aumento no número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos mínimos dos monócitos e/ou linfócitos. Da mesma forma que filgrastim, os neutrófilos produzidos em resposta ao pegfilgrastim apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em ensaios sobre as funções fagocitária e quimiotática. Assim como outros fatores de crescimento hematopoiéticos, o G-CSF demonstrou in vitro possuir propriedades estimulantes das células endoteliais humanas. O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides, incluindo células malignas, in vitro e podem observar-se efeitos similares em algumas células não mieloides in vitro.

Propriedades farmacocinéticas

Após uma administração subcutânea única de pegfilgrastim, a concentração sérica máxima de pegfilgrastim ocorre entre 16 e 120 horas após a administração e as concentrações séricas de pegfilgrastim mantêm-se durante o período de neutropenia após a quimioterapia mielossupressora. A eliminação de pegfilgrastim tem uma relação não linear com a dose; a depuração sérica do pegfilgrastim diminui com o aumento da dose. A eliminação de pegfilgrastim é atribuída a uma depuração mediada pelos precursores dos neutrófilos, que fica saturada com doses mais elevadas. Consistente com um mecanismo de depuração autorregulador, a concentração sérica de pegfilgrastim diminui rapidamente após o início da recuperação dos neutrófilos.

Figura 1. Perfil da concentração sérica mediana de pegfilgrastim e contagem absoluta de neutrófilos (CAN) em pacientes tratados com quimioterapia após a administração de dose única de 6 mg:

Devido ao mecanismo de depuração mediado por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética do pegfilgrastim seja afetada por insuficiência renal ou hepática. Em um estudo aberto de dose única (n = 31), vários estágios da insuficiência renal, incluindo doença renal em estágio terminal, não tiveram impacto na farmacocinética do pegfilgrastim.

Idosos

Dados limitados indicam que a farmacocinética do pegfilgrastim em indivíduos idosos (> 65 anos) é semelhante à dos adultos.

Segurança Pré-clínica (Dados de Neulastim^®)

Teratogenicidade

Não foram observados efeitos adversos nas ninhadas de ratas prenhas que receberam pegfilgrastim por via subcutânea, mas em coelhos, pegfilgrastim causou toxicidade embriofetal (perda fetal) em doses cumulativas de aproximadamente 4 vezes a dose humana recomendada, o que não ocorreu quando coelhas prenhas foram expostas à dose humana recomendada. Em estudos conduzidos em ratos, observou-se que pegfilgrastim pode atravessar a placenta. Estudos em ratos indicaram que o desempenho reprodutivo, a fertilidade, o ciclo estral, o número de dias entre o acasalamento e a cópula e a sobrevida intrauterina não foram afetados por pegfilgrastim administrado por via subcutânea. A relevância desses achados para os seres humanos é desconhecida.

Outros

Os dados de estudos pré-clínicos convencionais de toxicidade de doses repetidas revelaram que os efeitos farmacológicos esperados incluem o aumento do número de leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, hematopoiese extramedular e esplenomegalia.

• Bula do Profissional do Medicamento Pelgraz .

Neutropenia, Quimioterapia