Bula do Paricalcitol

Paricalcitol é destinado ao tratamento e prevenção do hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência renal crônica.

Paricalcitol não deve ser administrado a pacientes com evidência de toxicidade por vitamina D, hipercalcemia ou hipersensibilidade a algum componente deste produto.

A via de administração usual de Paricalcitol é pelo acesso para hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, Paricalcitol deve ser administrado por via intravenosa, com injeção lenta, com pelo menos 30 segundos de duração, para minimizar a dor.

Posologia do Paricalcitol

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Há dois métodos para determinação da dose inicial de Paricalcitol. A dose máxima administrada com segurança nos estudos clínicos foi de 40 microgramas.

Dose inicial baseada na massa corpórea

A dose inicial recomendada de Paricalcitol é de 0,04 mcg/kg a 0,1 mcg/kg (2,8 – 7 mcg), administrada como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados, a qualquer momento durante a diálise.

Dose inicial baseada nos níveis de PTHi

Ensaios de segunda geração para PTH [PTH intacto (PTHi)] foram utilizados para dosagem de PTH biologicamente ativo em pacientes com insuficiência renal crônica.

A dose inicial é calculada pela fórmula abaixo e administrada por via intravenosa como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados a qualquer momento durante a diálise:

Ajuste da dose

A faixa terapêutica atualmente aceita para os níveis de PTHi em pacientes com IRC no estágio final sob hemodiálise é de não mais do que 1,5 a 3 vezes o limite superior normal não-urêmico (150-300 pg/mL para PTHi). Acompanhamento próximo e doses tituladas individuais são necessários para alcançar parâmetros fisiológicos apropriados.

Durante qualquer período de ajuste de dose, o cálcio (corrigido para hipoalbuminemia) e fósforo séricos devem ser monitorados mais frequentemente. Se um nível elevado de cálcio, aumento persistente de fósforo ou aumento persistente do produto Ca x P maior que 75 forem observados, a dose deve ser ajustada ou interrompida até que estes parâmetros sejam normalizados.

Portanto, Paricalcitol deve ser reiniciado a uma menor dose. Se o paciente está utilizando quelante de fosfato a base de cálcio, a dose deve ser diminuída ou interrompida, ou o paciente deve trocar para um quelante de fosfato não cálcico. As doses poderão ser diminuídas quando os níveis de PTH começarem a diminuir em resposta à terapia. Assim a dosagem incremental deve ser individualizada.

Se uma resposta satisfatória não for observada, a dose poderá ser elevada em 2 a 4 mcg, a intervalos de duas a quatro semanas. Se, em qualquer momento, o nível de PTHi diminuir para menos de 150 pg/mL, a dosagem de Paricalcitol deve ser diminuída.

A Tabela 4 a seguir é uma abordagem sugerida para a titulação de dose.

Tabela 4: Diretrizes de doses sugeridas

Nível de PTHi	Dose de Paricalcitol
O mesmo ou em elevação	Aumentar em 2 ou 4 mcg
Em diminuição de menor do que 30%	Aumentar em 2 ou 4 mcg
Em diminuição de maior do que 30% e menor do que 60%	Manter
Em diminuição de menor do que 60%	Diminuir em 2 ou 4 mcg
Menor do que 150 pg/mL	Diminuir em 2 ou 4 mcg
Uma e meia a três vezes o limite superior normal (150 a 300 pg/mL)	Manter

A superdosagem de Paricalcitol pode produzir hipercalcemia, hipercalciúria, hiperfosfatemia e supressão elevada de PTH.

Paricalcitol não é significativamente removido por diálise. O tratamento de pacientes com hipercalcemia clinicamente significativa consiste em imediata redução de dose ou interrupção da terapia com Paricalcitol e inclui dieta com baixa ingestão de cálcio, descontinuação de suplementos de cálcio, mobilização do paciente, atenção aos desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, avaliação de anormalidades eletrocardiográficas (crítico em pacientes recebendo digitálicos) e hemodiálise ou diálise peritoneal com um dialisato sem cálcio, se justificado.

Quando os níveis plasmáticos de cálcio retornam ao limite da normalidade, a terapia com Paricalcitol pode ser reiniciada com baixas doses. Se os níveis séricos de cálcio continuarem persistentes e acentuados, uma variedade de alternativas terapêuticas deve ser considerada. Isto inclui o uso de drogas tais como fosfatos e corticosteroides bem como medidas para induzir a diurese.

A solução de Paricalcitol contém 30% v/v de propilenoglicol como excipiente. Casos isolados de depressão do Sistema Nervoso Central, hemólise e acidose lática foram reportados como efeitos tóxicos associados à administração de propilenoglicol em altas doses. Embora não sejam esperados com a administração de Paricalcitol, já que ocorre eliminação do propilenoglicol durante o processo de diálise, deve-se considerar estes efeitos em situações de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Estudos específicos de interação medicamentosa não foram conduzidos com Paricalcitol injetável.

Um estudo de interação fármaco-fármaco de múltiplas doses com cetoconazol e Paricalcitol cápsulas demonstrou que cetoconazol praticamente dobrou a AUC(0-∞) de Paricalcitol. Como o Paricalcitol é parcialmente metabolizado por CYP3A e sabe-se que o cetoconazol é um forte inibidor do citocromo P450 3A, deve-se ter cautela ao administrar Paricalcitol com cetoconazol ou outro forte inibidor de P450 3A.

Prescrições baseadas em fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser utilizados concomitantemente a Paricalcitol devido ao aumento do risco de hipercalcemia e elevação do produto Ca x P.

A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos tiazídicos e Paricalcitol pode aumentar o risco de hipercalcemia.

Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em combinação com preparações de vitamina D, pois pode ocorrer hipermagnesemia.

Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem ser administradas cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D, pois pode ocorrer aumento dos níveis de alumínio no sangue e toxicidade de alumínio nos ossos.

Não se espera que o Paricalcitol iniba a depuração de fármacos metabolizados pelo citocromo P450, enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A e tampouco induza a depuração de fármacos metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A.

Resultados de Eficácia

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Estudos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 mostraram que Paricalcitol suprime sem diferenças significantes na incidência de hipercalcemia ou hiperfosfatemia quando comparado com o placebo. No entanto, os níveis séricos de fósforo, cálcio e o produto CaXP podem aumentar quando Paricalcitol é administrado.

Em três estudos placebo-controlado¹, Fase III, de 12 semanas, em pacientes com insuficiência renal crônica em diálise, Paricalcitol foi introduzido a 0,04 mcg/kg, três vezes por semana. A dose foi aumentada em 0,04 mcg/kg, a cada duas semanas até que os níveis de hormônio paratireóide intacto (PTHi) diminuíssem pelo menos 30% sobre o valor basal, ou até que o quinto aumento levasse a uma dose de 0,24 mcg/kg, ou que o PTHi caísse para menos que 100 pg/mL, ou ainda, o produto Ca x P fosse maior que 75, num período de duas semanas, ou o cálcio sérico ultrapasse 11,5 mg/dL, em qualquer momento.

Os pacientes tratados com Paricalcitol alcançaram uma redução média de PTHi de 30% em seis semanas. Nesses estudos, não houve diferença significativa na incidência de hipercalcemia ou de hiperfosfatemia entre pacientes tratados com Paricalcitol e placebo. Os resultados destes estudos estão resumidos abaixo (Tabela 1).

Tabela 1: Resultados dos estudos¹

-	Grupo (Número de Pacientes)	Valor Basal Médio (faixa)	Média (EP) de alteração do valor basal ao resultado final
PTHi (pg/mL)	Paricalcitol (n=40)	783 (291 - 2076)	-379 (43,7)
	Placebo (n=38)	745 (320 - 1671)	-69,6 (44,8)
Fosfatase alcalina (U/L)	Paricalcitol (n=31)	150 (40 - 600)	-41,5 (10,6)
	Placebo (n=34)	169 (56 - 911)	+2,6 (10,1)
Cálcio (mg/dL)	Paricalcitol (n=40)	9,3 (7,2 - 10,4)	+0,47 (0,1)
	Placebo (n=38)	9,1 (7,8 - 10,7)	+0,02 (0,1)
Fósforo (mg/dL)	Paricalcitol (n=40)	5,8 (3,7 - 10,2)	+0,47 (0,3)
	Placebo (n=38)	6,0 (2,8 - 8,8)	-0,47 (0,3)
Produto Cálcio X Fósforo	Paricalcitol (n=40)	54 (32 - 106)	+7,9 (2,2)
	Placebo (n=38)	54 (26 - 77)	-3,9 (2,3)

Em um estudo de 12 semanas², Fase IV, duplo-cego, randomizado, multicêntrico, Paricalcitol foi administrado em uma dose inicial de 0,04 mcg/kg ou de PTHi basal/80, três vezes por semana, para pacientes com insuficiência renal crônica (IRC estágio 5) em diálise. A dose foi aumentada em 2 mcg a cada 2 semanas até que os níveis de PTHi fossem reduzidos em 30% a 60% em relação aos níveis basais ou que o PTHi reduzisse para valores inferiores a 100 pg/dL, ou o produto Ca x P aumentasse para acima de 75 por duas mensurações consecutivas, ou o cálcio sérico se elevasse para níveis superiores a 11,5 mg/dL em qualquer momento. Os pacientes completariam o estudo se atingissem redução do PTH ≥ 30% em relação aos níveis basais em quatro mensurações consecutivas, ou se apresentassem um único episódio de hipercalcemia, ou completassem 12 semanas de tratamento. Não foram observados episódios de hipercalcemia em ambos os grupos de tratamento. Ambos os métodos de determinação da dose se mostraram seguros e efetivos. Os resultados estão apresentados abaixo (Tabela 2).

Tabela 2: Resultados do estudo²

Parâmetro	PTH/80 (n=64)	0,04 mcg/kg (n=61)
Incidência de hipercalcemia	0	0
Mediana de Dias para a Primeira de 4 Reduções do PTHi ≥ 30%	31a	45
Mediana do Número de Ajustes de Doseb	2	3
Incidências de Ca x P > 75	5 (7,8%)	2 (3,3%)

^a Estatísticamente significativo (p= 0,0306).
^b Para a primeira redução de 4 ≥ 30% do PTHi.

Um estudo de segurança aberto de longo prazo em 164 pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 (dose média de 7,5 mcg três vezes por semana) demonstrou que os níveis séricos médios de Ca, P e do produto Ca x P ficaram com faixas clinicamente apropriadas com a redução do PTH (redução média de 319 pg/mL no 13º mês).³

Referências Bibliográficas

1 - Martin KJ, González EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J. 19-Nor-1-α-25- Dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) Safely and Effectively Reduces the Levels of Intact Parathyroid Hormone in Patients on Hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 1998; 9:1427-1432.
2 - Martin KJ, González E, Lindberg JS, et al. Paricalcitol Dosing According to Body Weight or Severity of Hyperparathyroidism: a Double-Blind, Multicenter, Randomized Study. Am J Kid Dis. 2001 38(5):S57-63.
3 - Lindberg J, Martin KJ, Gonzáles EA, Acchiardo SR, et al. A long-term, multicenter study of the efficacy of Paricalcitol in end-stage renal disease. Clin Nephrol.2001;56(4):315-323.

Características Farmacológicas

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Descrição

O Paricalcitol é um análogo sintético do calcitriol, a forma metabolicamente ativa da vitamina D com modificações na cadeia lateral (D2) e A (19-nor) do anel. O Paricalcitol é um pó branco e cristalino quimicamente denominado como 19-nor-1α,3β,25- triidróxi-9,10 secoergosta-5(Z),7(E),22(E)-trieno (C₂₇H₄₄O₃).

Propriedades Farmacodinâmicas

O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por uma elevação do hormônio paratireoidiano (PTH) associada a níveis inadequados de vitamina D ativa. A fonte de vitamina D no organismo é a síntese pela pele como vitamina D3 e a dieta com vitamina D2 ou D3. Ambas as vitaminas D2 e D3 necessitam de duas hidroxilações sequenciais no fígado e nos rins para se ligar e ativar o receptor de vitamina D (VDR). O ativador endógeno do VDR, calcitriol, é um hormônio que se liga aos VDRs presentes na glândula paratireoide, intestino, rins e ossos para manter o funcionamento da paratireoide e homeostase de cálcio e fósforo e aos VDRs que se encontram em muitos outros tecidos, incluindo próstata, endotélio e células imunes. A ativação do VDR é essencial para a formação e manutenção óssea adequadas. Em rins deficientes, a ativação da vitamina D é diminuída, resultando no aumento de PTH e, consequentemente, levando ao hiperparatireoidismo secundário e a distúrbios na homeostase do cálcio e fósforo. A diminuição nos níveis de calcitriol e o aumento nos níveis de PTH precedem anormalidades de cálcio e fósforo séricos e afetam a taxa de turnover ósseo, o que pode resultar em osteodistrofia renal. Em pacientes com insuficiência renal crônica, reduções no PTH estão associadas a um impacto favorável na fosfatase alcalina ósseo-específica, turnover ósseo e fibrose óssea. Além de reduzir os níveis de PTH e corrigir o turnover ósseo, a terapia com vitamina D ativa pode prevenir outras consequências da deficiência de vitamina D.

Mecanismo de ação

Estudos pré-clínicos e in vitro demonstraram que as ações biológicas do Paricalcitol são mediadas pela ligação com o VDR, que resulta na ativação seletiva da via de resposta da vitamina D. Vitamina D e Paricalcitol demonstraram reduzir os níveis do hormônio paratireoidiano através da inibição da síntese e secreção de PTH. Níveis reduzidos de 1,25 (OH)2D3 foram observados nos estágios iniciais da insuficiência renal crônica.

O tempo estimado para início da ação terapêutica do Paricalcitol é dependente dos níveis de PTH basal e resposta individual de cada paciente.

No entanto, em 3 estudos clínicos Fase III, duplo-cego, placebo-controlado, pacientes tratados com Paricalcitol, com dose baseada no peso corporal, atingiram uma redução média de PTHi de 30% em 6 semanas. Adicionalmente, em um estudo Fase IV, duplo-cego, duração de 12 semanas, com dose baseada tanto nos níveis de PTHi basal quanto no peso corporal, o tempo médio para a primeira entre quatro reduções ≥ 30% de PTHi foi de 31 dias para a dose baseada no PTHi e 45 dias para a dose baseada no peso corporal.

Farmacocinética

Duas horas após a administração de doses que variam de 0,04 a 0,24 mcg/kg, as concentrações de Paricalcitol diminuíram rapidamente; depois disso, as concentrações de Paricalcitol declinaram log-linearmente, com meia-vida média de cerca de 15 horas. Nenhum acúmulo de Paricalcitol foi observado após doses múltiplas.

Distribuição

Paricalcitol é extensamente ligado a proteínas do plasma (>99%). Em voluntários sadios, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) é de aproximadamente 23,8 L. Após uma dose de 0,24 mcg/kg de Paricalcitol em pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 com necessidade de hemodiálise e diálise peritoneal, a média do volume aparente de distribuição é de aproximadamente 31 a 35 L. A farmacocinética de Paricalcitol foi investigada em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), com necessidade de hemodiálise. O Paricalcitol é administrado como injeção in bolus intravenosa.

Metabolismo

Muitos metabólitos foram detectados na urina e fezes. O Paricalcitol não foi detectado na urina. Dados in vitro sugerem que Paricalcitol é metabolizado por várias enzimas hepáticas e não hepáticas, incluindo CYP24 mitocondrial, assim como CYP3A4 e UGT1A4.

Os metabólitos identificados incluem o produto da 24(R)-hidroxilação (presente em baixos níveis no plasma), assim como 24,26- e 24,28-diidroxilação e glicuronidação direta. Paricalcitol não é um inibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A em concentrações de até 50nM (21ng/mL). Notou-se menos de duas induções com CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em concentrações semelhantes de Paricalcitol.

Eliminação

Paricalcitol é eliminado principalmente por excreção hepato-biliar. Aproximadamente 63% da radioatividade foi eliminada nas fezes e 19% foi recuperada na urina em voluntários sadios. Nesses voluntários, a média de eliminação da meia-vida de Paricalcitol é cerca de 5 a 7 horas na faixa da dose estudada de 0,04 a 0,16 mcg/kg.

Tabela 3: Parâmetros Farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 (dose única de 0,24mcg/kg in bolus intravenosa)

-	IRC estágio 5-HD (n=14)	IRC estágio 5-PD (n=8)​
Cmáx (ng/mL)	1,680 ± 0,511	1,832 ± 0,315
AUC(0-∞) (ng.h/mL)	14,51 ± 4,12	16,01 ± 5,98
β (1/h)	0,050 ± 0,023	0,045 ± 0,026
t1/2 (h)a	13,9 ± 7,3	15,4 ± 10,5
CL (L/h)	1,49 ± 0,60	1,54 ± 0,95
Vdβ (L)	30,8 ± 7,5	34,9 ± 9,5

HD: hemodiálise. 
PD: diálise peritoneal. 
^a: média harmônica.
±: pseudo desvio padrão.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética de Paricalcitol não foi estudada em pacientes idosos com idade superior a 65 anos.

Crianças

A farmacocinética de Paricalcitol não foi estudada em pacientes com idade inferior a 18 anos.

Sexo

A farmacocinética de Paricalcitol é independente do sexo.

Interações Medicamentosas

Um estudo in vitro indicou que Paricalcitol não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 OU CYP3A em concentrações acima de 50nM (21 ng/mL) (aproximadamente 20 vezes maior do que o obtido após a maior dose testada). Em culturas primárias frescas de hepatócitos, a indução observada em concentrações de Paricalcitol maiores que 50nM foi menor quer duas induções para CYP2B6, CYP2C9 OU CYP3A, onde os controles positivos resultaram em indução de seis a nove vezes. Portanto, não é esperado que Paricalcitol iniba ou induza a eliminação de drogas metabolizadas por estas enzimas.

Interações de injeção de Paricalcitol não foram estudados.

O efeito de múltiplas doses de cetoconazol administradas como 200 mg duas vezes ao dia por cinco dias na farmacocinética de Paricalcitol cápsulas foi estudada em indivíduos sadios. A C_max de Paricalcitol foi minimamente afetada, porém a AUC0-∞ aproximadamente dobrou na presença de cetoconazol. A meia-vida média do Paricalcitol foi de 17,0 horas na presença de cetoconazol comparado com 9,8 horas quando Paricalcitol é administrado isoladamente.

• Bula do Profissional do Medicamento Zemplar^®.

Hiperparatiroidismo, Insuficiência Renal Crônica