Bula do Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida

Este medicamento é destinado ao tratamento de uma variedade de condições que requeiram atividade anti-inflamatória (contra a inflamação) e analgésica (contra a dor) em pacientes com risco de desenvolver úlceras gástricas (no estômago) ou duodenais (no duodeno) associadas ao uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).

Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida contém nimesulida e pantoprazol, assim apresentando as seguintes contraindicações:

Nimesulida

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que tenham alergia à nimesulida ou a qualquer outro componente do medicamento; histórico de reações de hipersensibilidade (exemplo: broncoespasmo, rinite, urticária e angioedema) ao ácido acetilsalicílico ou a outros antiinflamatórios não esteroidais; histórico de reações hepáticas ao produto; pacientes com úlcera péptica em fase ativa, ulcerações recorrentes ou com hemorragia no trato gastrintestinal; pacientes com distúrbios de coagulação graves; pacientes com insuficiência cardíaca grave; pacientes com insuficiência renal e/ou hepática.

Pantoprazol

Pantoprazol não deve ser usado em casos de hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula, ou a benzimidazois substituídos.

Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida é contra indicado para menores de 18 anos.

A dose de Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida é de um comprimido de 100 mg/20 mg duas vezes ao dia.

Você deve usar Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida apenas sob a orientação do médico. Caso os sintomas não melhorem em 5 dias, entre em contato com o seu médico.

Uso adulto.

Recomenda-se que Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida, assim como para todos os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), seja utilizado com a menor dose segura e pelo menor tempo possível de duração do tratamento. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água, por via oral, e não podem ser partidos, mastigados ou esmagados.

Populações especiais

Uso em pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)

Não há necessidade de ajuste de dose para pacientes com mau funcionamento dos rins. Em casos de insuficiência renal grave o medicamento é contraindicado.

Uso em pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado)

O uso de nimesulida é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

A segurança e eficácia de Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida somente são garantidas na administração por via oral. Os riscos de uso por via de administração não recomendada são a não obtenção do efeito desejado e ocorrência de reações desagradáveis.

Dosagem máxima diária limitada a 2 comprimidos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não há dado clínico de superdosagem de Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida.

Espera-se que quaisquer efeitos de uma superdosagem reflitam principalmente os efeitos de uma superdosagem de nimesulida.

Nimesulida

Poucos casos de superdose intencional foram relatados e sem sinais de intoxicação.

Os sintomas após superdoses agudas com anti-inflamatórios não esteroidais são usualmente limitados à letargia, sonolência, náusea, vômito, dor epigástrica, alteração visual e tontura, que são geralmente reversíveis com tratamento de suporte. Sangramento gastrintestinal pode ocorrer.

Hipertensão arterial, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma podem ocorrer, mas são eventos raros. Reações anafilactoides foram relatadas com ingestão terapêutica de AINEs e podem ocorrer após uma superdose.

Os pacientes devem ter tratamento sintomático (lavagem gástrica, investigação e restauração do balanço hidroeletrolítico) e de suporte após superdose com AINEs. Não há antídotos específicos. Não há informação disponível em relação à remoção da nimesulida por hemodiálise, mas baseado no seu elevado grau de ligação com proteínas plasmáticas (mais de 97,5%) a diálise não é provavelmente útil na superdose. A êmese e/ou carvão ativado (60 a 100 g em adultos) e/ou catártico osmótico podem ser indicados em pacientes observados no período de 4 horas da ingestão com sintomas ou após uma superdose maior. Diurese forçada, alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão não podem ser úteis devido à elevada ligação com proteínas. As funções renais e hepáticas devem ser monitoradas.

Pantoprazol

Doses endovenosas de até 240 mg de pantoprazol sódico foram administradas durante 2 minutos e bem toleradas.

Como o pantoprazol se liga extensivamente às proteínas, não é facilmente dialisável.

No caso de ingestão de doses muito acima das preconizadas, com manifestações clínicas de intoxicação, devem-se adotar as medidas habituais de controle das funções vitais.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamento-Medicamento

Nimesulida

Gravidade Maior

Efeito da interação	Medicamento
É necessário cautela se nimesulida for utilizado antes ou após 24 horas de tratamento com metotrexato, pois o nível sérico do metotrexato pode aumentar, aumentando sua toxicidade, risco de leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidade, ulceração de mucosa	Metotrexato
Toxicidade pelo pemetrexede. Risco de mielossupressão, nefrotoxicidade e toxicidade gastrintestinal	Pemetrexede
Aumento do risco de sangramento	Apixabana, ardeparina, acebutalol, certoparina, citalopram, clopidogrel, clovoxamina, dalteparina, danaparoide, desirudina, duloxetina, enoxaparina, eptifabatida, escitalopram, femoxetina, flesinoxan, fluoxetina, ginko biloba, heparina, levomilnacipram, milnacipram, nadroprarina, nefazodona, parnaparina, paroxetina, pentosano polissulfato de sódio, pentoxifilina, prasugrel, proteína C, reviparina, rivaroxabana, ticlopidina, tinzaparina, venlafaxina, vilazodona, vortioxetina, zimeldina
Aumento do risco de sangramento gastrintestinal	Abciximab, argatrobana, bivalirrudina, cilostazol, dipiridamol, fondaparinux, lepirudina, tirofiban
Aumento do risco de nefrotoxicidade da ciclosporina	Ciclosporina
Lesões gastrintestinais severas	Beta glucanas
Aumento do risco de ocorrência de eventos gastrintestinais (ex: hemorragia intestinal, anorexia, náuseas, diarreia)	Gossipol
Potencialização dos efeitos dos anti-inflamatórios (ex: aumento do risco de sangramento, alterações renais e alterações gástricas)	Extrato de Feverfew
Aumento da exposição ao pralatrexato	Pralatrexato
Falência renal aguda	Tacrolimus

Gravidade Moderada

Efeito da interação	Medicamentos
Devido aos efeitos nas prostaglandinas renais, os inibidores da prostaglandina sintetase, como nimesulida, devem aumentar a nefrotoxicidade das ciclosporinas	-
A nimesulida pode diminuir os efeitos diuréticos e anti-hipertensivos	Furosemida, azosemida, bemetizida, bendroflumetiazida, benzotiazida, bumetanida, butiazida, clorotiazida, clortalidona, clopamida, ciclopentiazida, ácido etacrínico, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona, piretanida, politiazida, torsemida, triclormetiazida, xipamida
Diminuição do efeito anti-hipertensivo	Acebutalol, alacepril, alprenolol, anlodipino, arotinolol, atenolol, azilsartana, bufenolol, benazepril, bepridil, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bupranolol, candersartana cilexetil, captopril, carteolol, carvedilol, celiprolol, cilazapril, delapril, dilevalol, enaprilato, enalapril, esmolol, fosinopril, imidapril, labetalol, landiolol, levobunolol, lisinopril, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moexipril, nadolol, nebivolol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pentopril, perindopril, pindolol, propranolol, quinapril, ramipril, sotalol, espirapril, talinolol, temocapril, tertatolol, timolol, trandolapril, zofenopril
Aumento do risco de hipoglicemia	Acetohexamida, clorpropamida, glicazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, gliburida, nateglinida, tolazamida, tolbutamida
Diminuição do efeito diurético, risco de hipercalemia ou possível nefrotoxicidade	Amilorida, canrenoato, espironolactona, triamtereno
Diminuição do efeito anti-hipertensivo e aumento de risco de lesão renal	Irbesartana, losartana, olmesartana medoxomil, tasosartana, telmisartana, valsartana
Aumento do risco de sangramento	Acenocumarol, anisindiona, desvenlafaxina, dicumarol, fenindiona, fenprocumona, varfarina
Aumento do risco de sangramento gastrintestinal e diminuição de efeito anti-hipertensivo	Diltiazem, felodipina, flunarizina, gallopamil, isradipina, lacidipina, lidoflazina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, pranidipina, verapamil
Aumento do risco de convulsão	Levofloxacino, norfloxacino, ofloxacino
Toxicidade por lítio (fraqueza, tremor, sede excessiva, confusão)	Lítio
Diminuição do efeito do L-metilfolato	L-metilfolato

Pantoprazol

Medicamentos com farmacocinética de absorção pH-dependente

Pantoprazol pode alterar a absorção de medicamentos cuja biodisponibilidade dependa do pH do suco gástrico, como o cetoconazol. Isto se aplica também a medicamentos ingeridos pouco antes de pantoprazol.

Inibidores da Protease do HIV

A coadministração de pantoprazol não é recomendada com inibidores da protease do HIV para os quais a absorção é dependente do pH do ácido intragástrico, tais como atazanavir e nelfinavir, devido a redução significativa nas suas biodisponibilidades.

Metotrexato

O uso concomitante com altas doses de metotrexato pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e/ou de seus metabólitos, causando eventual toxicidade.

Outros estudos de interações

Pantoprazol é extensamente metabolizado no fígado via enzimas do citocromo P450. A principal via metabólica é a desmetilação pelo CYP2C19 e outras vias metabólicas incluem a oxidação pelo CYP3A4.

Os estudos de interação com fármacos que também são metabolizados com estas vias, como a carbamazepina, diazepam, glibenclamida, nifedipino, fenitoína e um contraceptivo oral contendo levonorgestrel e etinilestradiol, não mostraram interações clínicas significativas.

Uma interação de pantoprazol com outros medicamentos ou compostos, os quais são metabolizados pelo mesmo sistema de enzima, não pode ser excluída.

Os resultados de uma série de estudos de interação demonstraram que o pantoprazol não afeta o metabolismo de substâncias ativas metabolizadas por CYP1A2 (tais como cafeína, teofilina), CYP2C9 (tais como piroxicam, diclofenaco, naproxeno), CYP2D6 (tais como metoprolol) ou CYP2E1 (como o etanol), e não interfere com a glicoproteína-P relacionada à absorção de digoxina. Não houve interações com administração concomitante de antiácidos. Estudos de interação foram realizados também administrando pantoprazol concomitantemente com os respectivos antibióticos (claritromicina, metronidazol, amoxicilina).

Nenhuma interação clinicamente relevante foi encontrada.

Clopidogrel

A administração concomitante do pantoprazol e clopidogrel em indivíduos saudáveis não teve efeito clinicamente importante na exposição ao metabólito ativo do clopidogrel ou inibição plaquetária induzida pelo clopidogrel. Não é necessário qualquer ajuste da dose de clopidogrel quando administrado com uma dose aprovada de pantoprazol.

Drogas que inibem ou induzem a CYP2C19 (tacrolimo, fluvoxamina)

A administração concomitante de pantoprazol e tacrolimo pode aumentar os níveis totais de tacrolimo no sangue, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores intermediários ou pobres da CYP2C19. Os inibidores da CYP2C19, tais como a fluvoxamina, provavelmente aumentam a exposição sistêmica do pantoprazol.

Anticoagulantes cumarínicos (femprocumona ou varfarina)

A coadministração de pantoprazol com varfarina ou femprocumona não afeta a farmacocinética da varfarina, femprocumona ou o INR (tempo de protrombina do paciente/média normal do tempo de protrombina). Entretanto, foram reportados aumentos de INR e no tempo de protrombina em pacientes recebendo IBPs e varfarina ou femprocumona concomitantemente. Um aumento de INR e no tempo de protrombina pode levar a um sangramento anormal, e até mesmo à morte. Pacientes tratados com pantoprazol e varfarina ou femprocumona podem precisar ser monitorados para aumento do INR e tempo de protrombina.

Interação Medicamento-Substância Química

Não se aconselha a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento.

Interações Medicamento-Exame – Laboratorial

Nimesulida

Gravidade Menor

Teste de sangue oculto nas fezes.

Efeito da interação

Resultado falso positivo.

Pantoprazol

Em alguns poucos casos isolados, detectou-se alterações no tempo de coagulação com o uso do produto. Portanto, em pacientes tratados com anticoagulantes cumarínicos (varfarina, femprocumona), recomenda-se monitoração do tempo de coagulação após o início e o final ou durante o tratamento com pantoprazol. Níveis aumentados de cromogranina A. Podem interferir com as investigações de tumores neuroendócrinos. Para evitar essa interferência, o tratamento com inibidores das bombas de prótons deve ser interrompido 14 dias antes do doseamento de cromogranina A.

Resultados de Eficácia

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Estudo clínico fase III, multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo cego, avaliou a eficácia e a segurança da associação em dose fixa de nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg comparado ao naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg em 490 pacientes com sintomas de dor causados por doenças osteoarticulares durante 14 dias de tratamento. Este estudo demonstrou que, em relação à eficácia, o tratamento com nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg é comparável ao naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg e a ocorrência de eventos adversos durante o tratamento também não apresentou diferença estatística entre os grupos de tratamento. Dos 399 participantes que completaram o estudo, 6 foram descontinuados por toxicidade devido a eventos adversos no grupo naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg e apenas 5 no grupo nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg. A porcentagem estimada de aumento de ocorrência de queixas dispépticas com o uso do medicamento naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg ao final de 14 dias de tratamento foi de 5,1%, enquanto que o que no grupo nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg foi de 4%. Portanto, a associação nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg demonstrou eficácia e segurança na população estudada.

Referências Bibliográficas:

Estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo cego, para avaliação da eficácia da associação em dose fixa de nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg comparado ao naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg em pacientes com sintomas de dor causados por doenças osteoarticulares. Data on file EMS.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Nimesulida

A nimesulida (4'-nitro-2'-fenoximetanosulfonanilida) é um fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) que pertence à classe das sulfonanilidas com efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico.

A nimesulida possui atividade anti-inflamatória mais potente do que o ácido acetilsalicílico, a fenilbutazona e a indometacina; possui atividade antipirética tão eficaz quanto a do diclofenaco e da dipirona, e potencialmente superior à do acetaminofeno.

A nimesulida possui modo de ação único e sua atividade anti-inflamatória envolve vários mecanismos. A nimesulida é um inibidor seletivo da enzima da síntese de prostaglandina, a cicloxigenase. In vitro e in vivo a nimesulida preferencialmente inibe a enzima COX-2, a qual é liberada durante a inflamação, com mínima atividade sobre a COX-1, a qual atua na manutenção da mucosa gástrica.

Além disso, foi demonstrado que a nimesulida possui muitas outras propriedades bioquímicas que provavelmente são responsáveis pelas suas propriedades clínicas. Estas incluem - inibição da fosfodiesterase tipo IV, redução da formação do ânion superóxido (O2), “scavenging” do ácido hipoclorídrico, inibição de proteinases (elastase, colagenase), prevenção da inativação do inibidor da alfa-1-protease, inibição da liberação de histamina dos basófilos e mastócitos humanos e inibição da atividade da histamina.

Dados pré-clínicos

Os dados pré-clínicos revelam que não há riscos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose múltipla, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Em estudos de toxicidade de dose múltipla, a nimesulida mostrou toxicidade gastrintestinal, renal e hepática.

Em ratos, não foram encontrados sinais de potencial teratogênico ou embriotóxico com a nimesulida em estudos de embriotoxicidade com doses não-tóxicas maternas. Em coelhos, leve aumento da perda pós-implantação e leve aumento da incidência de dilatação do ventrículo cerebral e malformações esqueléticas foram observadas com níveis de dose marginalmente tóxicos em fêmeas. Entretanto, nenhuma relação dose-resposta entre o fármaco e tipos individuais de malformações foi observada.

Foram relatados poucos casos clínicos de superdosagem intencional sem sinais de intoxicações.

Pantoprazol

Pantoprazol é um inibidor da bomba de prótons, isto é, promove inibição específica e dose-dependente da enzima gástrica H+K+ATPase, responsável pela secreção de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago. Sua substância ativa é um benzimidazol substituído que, após absorção, se acumula no compartimento ácido das células parietais. É então convertido em sua forma ativa, uma sulfonamida cíclica, que se liga à H+K+ATPase (bomba protônica), causando uma potente e prolongada supressão da secreção ácida basal e estimulada. Tal como os outros inibidores da bomba de prótons e inibidores do receptor H2, pantoprazol causa uma redução da acidez no estômago e, consequentemente, um aumento da gastrina proporcional à redução da acidez. O aumento de gastrina é reversível. Pantoprazol não atua nos receptores de histamina, de acetilcolina ou de gastrina, mas na etapa final da secreção ácida, independentemente do seu estímulo. A organoespecificidade e a seletividade de pantoprazol decorrem do fato de somente exercer plenamente sua ação em meio ácido (pH<3), mantendo-se praticamente inativo em valores de pH mais elevados. Consequentemente, seus completos efeitos farmacológicos e terapêuticos somente podem ser alcançados nas células parietais secretoras de ácido. Por meio de um mecanismo de "feedback", esse efeito diminui à medida que a secreção ácida é inibida. O efeito é o mesmo se a substância ativa for administrada por via intravenosa ou por via oral. O início de sua ação se dá logo após a administração da primeira dose e o efeito máximo é cumulativo, ocorrendo dentro de três dias. A produção ácida total é restabelecida três dias após a interrupção da medicação.

Dados pré-clínicos

Carcinogenese, mutagênese, diminuição da fertilidade

Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Nos estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos observaram-se neoplasias neuroendócrinas. Além disso, foram encontrados papilomas de células escamosas no estômago (forestomach) do rato. O mecanismo que leva à formação de carcinoides gástricos por benzimidazois substituídos foi cuidadosamente investigado e pode-se concluir que se trata de uma reação secundária aos níveis séricos de gastrina massivamente elevados que ocorrem em ratos durante o tratamento crônico com dose elevada. Nos estudos com roedores, de dois anos, foi observado um aumento do número de tumores hepáticos em ratos e camundongos fêmeas e foi interpretado como sendo devido à alta taxa de metabolização do pantoprazol no fígado.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Foi observado um ligeiro aumento das alterações neoplásicas da tireoide no grupo de ratos que receberam a dose mais elevada (200 mg/kg). A ocorrência destas neoplasias está associada com as alterações induzidas pelo pantoprazol na metabolização da tiroxina no fígado de rato. Como a dose terapêutica para o homem é baixa, não são esperados efeitos adversos para a tireoide. Em estudos de reprodução em animais, os sinais de toxicidade fetal leve foram observados em doses acima de 5 mg/kg. As investigações não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou efeitos teratogênicos. A penetração na placenta foi investigada em ratos e observouse seu aumento com o avanço da gestação. Como resultado, a concentração de pantoprazol no feto é aumentada pouco antes do nascimento.

Propriedades Farmacocinéticas

Através de estudo comparativo com comprimidos gastro-resistentes de 20 mg de pantoprazol sódico sesquiidratado administrados concomitantemente com comprimidos de liberação convencional de 100 mg de nimesulida em indivíduos sadios sob a condição de jejum, evidenciou-se que os perfis farmacocinéticos dos dois fármacos não são alterados consideravelmente quando comparados contra a administração dos medicamentos isoladamente.

Quando administrada concomitantemente com o pantoprazol sódico sesquiidratado a nimesulida continua sendo bem absorvida após administração oral. Após uma única dose de 100 mg de nimesulida administrada com 20 mg de pantoprazol sódico sesquiidratado um pico de concentração plasmática de aproximadamente 6 mg/l é alcançado em adultos após 2 horas. Como o pantoprazol não exerce efeito indutor ou inibidor sobre a farmacocinética da nimesulida, a ASC se mantem em aproximadamente 44 mg por l.h. A média da meia vida terminal (t1/2β) da nimesulida está em torno de 4,80 horas em adultos. A velocidade de eliminação (Kel) da nimesulida determinada quando associada com pantoprazol sódico sesquiidratado é de 0,158 h-1.

Da mesma forma, a cinética plasmática de pantoprazol sódico sesquiidratado não é influenciada quando administrada concomitantemente com nimesulida. Aproximadamente em 2,5 horas após a administração via oral, são alcançadas concentrações plasmáticas máximas de 1,4 mg/l. A meia vida de eliminação é de 1,2 horas com uma velocidade de eliminação (Kel) em torno de aproximadamente 0,60 h-1. Como a farmacocinética do pantoprazol não sofre efeito indutor ou inibidor causado pela administração concomitante de nimesulida, a ASC se mantem em aproximadamente 2,30 mg por l.h.

Tanto a variabilidade intra-individual do pantoprazol sódico sesquiidratado quanto a da nimesulida apresenta-se baixa. Considerando os valores de C_max e AUC tem-se respectivamente: 20%; 16% para pantoprazol e 10%;15% para nimesulida. Portanto, variações nas concentrações plasmáticas não são esperadas.

Não se aconselha a ingestão de alimentos que provoquem irritação gástrica (tais como abacaxi, laranja, limão, café e etc.) durante o tratamento com Pantoprazol Sódico Sesqui-Hidratado + Nimesulida.

• Bula do Profissional do Medicamento Nivux.

Dor, Inflamação, Úlcera Gástrica, Úlcera no Duodeno