Bula do Panitumumabe

Panitumumabe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático RAS tipo selvagem (CCRm):

• Em primeira linha em combinação com oxaliplatina ou irinotecano com 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina;
• Em segunda linha em combinação com irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina para pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidina (excluindo irinotecano);
• Como monoterapia após falha com regimes de quimioterapia contendo fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Panitumumabe é contraindicado em pacientes com história de reações de hipersensibilidade com risco de morte ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Pacientes com pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar.

A combinação de Panitumumabe com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada para pacientes com CCRm com RAS tipo mutado ou para pacientes com CCRm cujo estado de RAS seja desconhecido.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos, devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

O Panitumumabe deve ser administrado como uma infusão intravenosa por meio de uma bomba de infusão.

Antes da infusão, o Panitumumabe deverá ser diluído em solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para injeção em uma concentração que não deve exceder 10 mg/ml.

O Panitumumabe deve ser administrado utilizando um filtro em linha de 0,2 ou 0,22 micrômetros, com baixa capacidade de ligação às proteínas, através de um acesso periférico ou de um cateter de permanência.

O tempo de infusão recomendado é de, aproximadamente, 60 minutos. Se a primeira infusão for tolerada, infusões subsequentes podem ser administradas por 30 a 60 minutos. Doses superiores a 1.000 mg devem ser infundidas durante, aproximadamente, 90 minutos.

A linha de infusão deve ser irrigada com 0,9% de uma solução de cloreto de sódio antes e após a administração de Panitumumabe para evitar misturar com outros medicamentos ou soluções intravenosas.

Pode ser necessária uma redução na taxa de infusão de Panitumumabe em casos de reações relacionadas à infusão.

Panitumumabe não deve ser administrado por injeção intravenosa ou em bolus.

O tratamento com Panitumumabe deve ser realizado sob a supervisão de um médico com experiência em tratamento contra o câncer.

Antes de iniciar o tratamento com Panitumumabe, é requerida evidência do status de RAS tipo selvagem (KRAS e NRAS). O status mutacional deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando um método validado para detecção de mutações de KRAS (éxons 2, 3 e 4) e NRAS (éxons 2, 3 e 4).

Posologia do Panitumumabe

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A dose recomendada de Panitumumabe é de 6 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada duas semanas.

Modificações da dose de Panitumumabe podem ser necessárias em casos de reações dermatológicas severas (≥ grau 3) como segue:

Ocorrência dos sintomas: ≥ grau 3 1	Administração de Panitumumabe	Resultado	Ajuste da dose
Resultado	Parar 1 ou 2 doses	Melhora (< grau 3)	Continuar infusão a 100% da dose original
		Não recuperado	Descontinuar
Segunda ocorrência	Parar 1 ou 2 doses	Melhora (< grau 3)	Continuar infusão a 80% da dose original
		Não recuperado	Descontinuar
Terceira ocorrência	Parar 1 ou 2 doses	Melhora (< grau 3)	Continuar infusão a 60% da dose original
		Não recuperado	Descontinuar
Quarta ocorrência	Descontinuar	-	-

¹Maior ou igual ao grau 3 é definido como severo ou risco de vida.

Populações especiais

A segurança e eficácia do Panitumumabe não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Não há dados clínicos para ajuste da dose em idosos.

População pediátrica

Não há experiência em crianças e Panitumumabe é contraindicado para pacientes menores de 18 anos.

Precauções especiais sobre diluição

Panitumumabe é destinado apenas para dose única. Panitumumabe deve ser diluído em cloreto de sódio a 0,9% por um profissional de saúde utilizando técnica asséptica. Não sacuda ou agite o frasco vigorosamente. Panitumumabe deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve ser incolor e pode conter partículas proteináceas, amorfas, translúcidas a brancas visíveis (as quais serão removidas por filtração em linha). Não administrar Panitumumabe se sua aparência não estiver conforme descrição acima. Utilizar somente agulha hipodérmica com um diâmetro menor ou igual a 21 gauges. Retire a quantidade necessária de Panitumumabe para uma dose de 6 mg/kg. Não utilize dispositivos sem agulha (por exemplo: adaptadores de frasco) para retirar o conteúdo do frasco. Dilua em um volume total de 100 mL. A concentração final não deve exceder 10 mg/mL. Doses superiores a 1.000 mg devem ser diluídas em 150 mL de cloreto de sódio a 0,9%. A solução diluída deve ser misturada por inversão suave, não agite.

Não foram observadas incompatibilidades entre Panitumumabe e o cloreto de sódio a 0,9% para injeção em bolsas de cloreto de polivinila ou em bolsas de poliolefina.

Descarte o frasco e qualquer líquido remanescente no frasco após o uso único.

Doses até 9 mg/kg foram testadas em estudos clínicos. Houve relatos de sobredose com doses até, aproximadamente, duas vezes da dose terapêutica recomendada (12 mg/kg). Os eventos adversos observados incluem toxicidade cutânea, diarreia, desidratação e fadiga e foram consistentes com o perfil de segurança na dose recomendada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dados de um estudo de interação com Panitumumabe e irinotecano em pacientes com CCRm indicaram que a farmacocinética de irinotecano e seu metabólito ativo, SN-38, não são alterados quando os medicamentos são co-administrados. Resultados de uma comparação de estudo cruzado indicaram que regimes contendo irinotecano (IFL ou FOLFIRI) não têm efeitos na farmacocinética de Panitumumabe.

Panitumumabe não deve ser administrado em combinação com quimioterapia IFL ou com quimioterapia contendo bevacizumabe. Foi observada uma alta incidência de diarreia quando Panitumumabe foi administrado em combinação com IFL, e foi observada maior toxicidade e mortalidade quando Panitumumabe foi combinado com bevacizumabe e quimioterapia.

A combinação de Panitumumabe com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada para pacientes com CCRm com RAS mutado ou para pacientes com CCRm cujo estado de RAS seja desconhecido. Foi observada uma diminuição do tempo de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global em um estudo clínico com pacientes com tumores RAS mutado que receberam Panitumumabe e FOLFOX.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos que não aqueles mencionados na seção Como usar o Panitumumabe?.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica em monoterapia

Estudou-se a eficácia de Panitumumabe como monoterapia em pacientes com CCRm com progressão da doença durante ou após a quimioterapia anterior, em estudos abertos com braço único (585 pacientes) e em dois estudos randomizados, controlados versus melhor terapia de suporte (463 pacientes) e versus cetuximabe (1.010 pacientes).

Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, controlado em 463 pacientes com carcinoma do cólon ou reto metastático com expressão de EGFR após falha confirmada de regimes contendo oxaliplatina e irinotecano. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber Panitumumabe em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas, além da melhor terapia de suporte (BSC, Best Supportive Care) (não incluindo quimioterapia) ou BSC isolado. Os pacientes foram tratados até que ocorresse a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Na ocasião da progressão da doença, pacientes em BSC isolado eram elegíveis a um crossover para um estudo de acompanhamento e receberam Panitumumabe em dose de 6 mg/kg administrada uma vez a cada duas semanas.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS, Progression-Free Survival). O estudo foi analisado de forma retrospectiva de acordo com o estado de KRAS (homólogo do oncogene viral 2 do sarcoma murino de Kirsten) (éxon 2) tipo selvagem em comparação com estado de KRAS (éxon 2) mutado. Foram analisadas amostras de tumor obtidas a partir de ressecção primária de câncer colorretal para a presença das sete mutações ativas mais frequentes nos códons 12 e 13 do gene KRAS. 427 (92%) pacientes foram avaliados para estado de KRAS, dos quais 184 apresentavam mutações. Os resultados de eficácia de uma análise de ajuste para possível viés de avaliação não prevista são mostrados na tabela abaixo. Não foi observada diferença na sobrevida global (OS, Overall Survival), em nenhum dos grupos.

-	População com KRAS (éxon 2) tipo selvagem		População com KRAS (éxon 2) mutado
	Panitumumabe com BSC (n = 124)	BSC (n = 119)	Panitumumabe com BSC (n = 84)	BSC (n = 100)
ORR n (%)	17%	0%	0%	0%
Taxa de resposta (avaliação pelo investigador)a (IC 95%)	22% (14, 32)		0% (0, 4)
Doença Estável	34%	12%	12%	8%
PFS	-	-	-	-
Razão de risco (IC 95%)	0,49 (0,37, 0,65), p < 0,0001		1,07 (0,77, 1,48), p = 0,6880
Mediana (semanas)	16,0	8,0	8,0	8,0

ORR = Taxa de resposta objetiva.
IC = Intervalo de confiança.
^aEm pacientes cruzados para Panitumumabe após progressão com BSC isolado (IC 95%).

Em uma análise exploratória de um banco de amostras tumorais deste estudo, 11 de 72 pacientes (15%) com tumores RAS selvagem recebendo Panitumumabe tiveram uma resposta objetiva em comparação com somente 1 de 95 dos pacientes (1%) com status de tumor RAS mutado. Além disso, o tratamento com Panitumumabe foi associado com melhora na PFS comparado ao BSC em pacientes com tumores RAS selvagem (Razão de risco = 0,38 [IC 95%: 0,27, 0,56]), mas não em pacientes com tumores portadores de mutação RAS (Razão de risco = 0,98 [IC 95%: 0,73, 1,31]).

A eficácia do Panitumumabe foi também avaliada em um estudo aberto em pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem. Um total de 1.010 pacientes refratários à quimioterapia foram randomizados 1:1 para receber Panitumumabe ou cetuximabe para testar se Panitumumabe é não inferior ao cetuximabe. O desfecho primário foi OS. Os desfechos secundários foram PFS e taxa de resposta objetiva (ORR, Objective Response Rate).

Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados na tabela abaixo:

População com KRAS (éxon 2) tipo selvagem	Panitumumabe (n = 499)	Cetuximabe (n = 500)
OS
Mediana (meses) (IC 95%)	10,4 (9,4, 11,6)	10,0 (9,3, 11,0)
Razão de risco (IC 95%)	0,97 (0,84, 1,11)
PFS
Medians (meses) (IC 95%)	4,1 (3,2, 4,8)	4,4 (3,2, 4,8)
Razão de risco (IC 95%)	1,00 (0,88, 1,14)
ORR
n (%) (IC 95%)	22% (18%, 26%)	20% (16%, 24%)
Razão de chance (odds ratio) (IC 95%)	1,15 (0,83, 1,58)

Em geral, o perfil de segurança do panitumumabe foi similar ao do cetuximabe, em particular em relação à toxicidade cutânea. No entanto, reações à infusão foram mais frequentes com cetuximabe (13% versus 3%) mas distúrbios eletrolíticos foram mais frequentes com panitumumabe, especialmente hipomagnesemia (29% versus 19%).

Eficácia clínica em combinação com quimioterapia

Entre os pacientes com CRCm RAS tipo selvagem, PFS, OS e ORR foram melhorados para os pacientes que receberam panitumumabe mais quimioterapia com FOLOX (oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina) ou FOLFIRI (irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina) comparado aos pacientes que receberam apenas quimioterapia isolada. Pacientes com mutações de RAS adicionais além das KRAS (éxon 2) não se beneficiaram da adição de panitumumabe com FOLFIRI e no grupo que recebeu combinação com FOLFOX foi observado um efeito prejudicial com a adição de panitumumabe. Mutações BRAF no éxon 15 foram considerados prognóstico de pior evolução. Mutações BRAF não foram preditivas de resposta ao tratamento de panitumumabe em combinação com FOLFOX ou FOLFIRI.

Combinação de primeira linha com FOLFOX

A eficácia de Panitumumabe em combinação com oxaliplatina, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (FOLFOX) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.183 pacientes com CCRm, com o desfecho primário de PFS. Outros desfechos importantes incluíram a OS, ORR, tempo de resposta, tempo de progressão (TTP, Time To Progression) e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado do KRAS do tumor (éxon 2), o qual foi avaliável em 93% dos pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 641 pacientes dos 656 pacientes com CCRm com KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi realizada. O objetivo primário desta análise foi examinar o efeito do tratamento com panitumumabe em combinação com FOLFOX comparado com FOLFOX isolado em pacientes que eram do tipo selvagem para RAS (KRAS e NRAS (homólogo do oncogene viral RAS do Neuroblastoma) éxons 2, 3 e 4) ou do tipo selvagem para RAS e BRAF (KRAS e NRAS éxons 2, 3 e 4 e BRAF éxon 15). Nesta análise, amostras de tumores de pacientes com o estado de KRAS tipo selvagem éxon 2 (códons 12/13) foram testadas utilizando sequenciamento bidirecional Sanger e análise Surveyor® /WAVE® em paralelo para mutações RAS adicionais no KRAS éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e NRAS éxon 2 (códons 12/13), éxon 3 (códon 61) e éxon 4 (códons 117/146) e BRAF éxon 15 (códon 600). Nas análises, a incidência destas mutações RAS adicionais na população KRAS tipo selvagem (éxon 2) foi aproximadamente de 16%.

Resultados em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm com RAS mutado são apresentados na tabela abaixo:

-	Panitumumabe com FOLFOX (meses) (IC 95%)	FOLFOX (meses) (IC 95%)	Diferença (meses)	Razão de risco (IC 95%)
População com RAS tipo selvagem
PFS	10,1 (9,3, 12,0)	7,9 (7,2, 9,3)	2,2	0,72 (0,58, 0,90)
OS	26,0 (21,7, 30,4)	20,2 (17,7, 23,1)	5,8	0,78 (0,62, 0,99)
População com RAS mutado
PFS	7,3 (6,3, 7,9)	8,7 (7,6, 9,4)	-1,4	1,31 (1,07, 1,60)
OS	15,6 (13,4, 17,9)	19,2 (16,7, 21,8)	-3,6	1,25 (1,02, 1,55)

Após a análise predefinida, foram identificadas (n = 7) mutações adicionais em KRAS e NRAS no éxon 3 (códon 59). Em uma análise exploratória, acrescentando o códon 59 também se mostrou preditivo de resultados negativos para o tratamento com Panitumumabe.

Combinação com FOLFIRI

A eficácia de Panitumumabe em segunda linha em combinação com irinotecano, 5-fluoruracila (5-FU) e leucovorina (FOLFIRI) foi avaliada em um estudo randomizado controlado com 1.186 pacientes com CCRm, tendo como desfecho primário a OS e a PFS.

Outros desfechos importantes incluíram a ORR, tempo de resposta, TTP e duração da resposta. O estudo foi analisado prospectivamente para o estado de tumor de KRAS, o qual foi avaliável em 91% dos pacientes.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 586 pacientes de um total de 597 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras de tumores destes pacientes foram testadas para mutações RAS e BRAF adicionais conforme previamente descrito. A determinação de RAS/BRAF foi de 85% (1.014 dos 1.186 pacientes randomizados). A incidência destas mutações de RAS adicionais (KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 19%. A incidência de BRAF com mutação no éxon 15 em população KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 8%. Resultados de eficácia em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e CCRm RAS mutado estão demonstrados na tabela abaixo.

	Panitumumabe com FOLFIRI (meses) Mediana (IC 95%)	FOLFIRI (meses) Mediana (IC 95%)	Razão de risco (IC 95%)
População com RAS tipo selvagem
PFS	6,4 (5,5, 7,4)	4,6 (3,7, 5,6)	0,70 (0,54, 0,91)
OS	16,2 (14,5, 19,7)	13,9 (11,9, 16,0)	0,81 (0,63, 1,02)
Populção com RAS mutado
PFS	4,8 (3,7, 5,5)	4,0 (3,6, 5,5)	0,86 (0,70, 1,05)
OS	11,8 (10,4, 13,1)	11,1 (10,2, 12,4)	0,91 (0,76, 1,10)

A eficácia de Panitumumabe em primeira linha em combinação com FOLFIRI foi avaliada em um estudo braço único de 154 pacientes com desfecho primário de ORR. Outros desfechos principais incluíram PFS, tempo de resposta, TTP e duração da resposta.

Uma análise retrospectiva de um subgrupo predefinido de 143 pacientes de um total de 154 pacientes com CCRm com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi realizada, onde amostras dos tumores destes pacientes foram testadas para mutações adicionais de RAS. A incidência destas mutações adicionais de RAS (KRAS éxons 3, 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) em população com KRAS (éxon 2) tipo selvagem foi de aproximadamente 10%.

Resultados de uma análise primária em pacientes com CCRm com RAS tipo selvagem e com CCRm com RAS mutado estão apresentados na tabela abaixo.

-	Panitumumabe + FOLFIRI
-	RAS tipo selvagem (n = 69)	RAS Mutado (n = 74)
ORR (%) (IC 95%)	59 (46, 71)	41 (30, 53)
Mediana PFS (meses) (IC 95%)	11,2 (7,6, 14,8)	7,3 (5,8, 7,5)
Duração Mediana de resposta (meses) (IC 95%)	13,0 (9,3, 15,7)	5,8 (3,9, 7,8)
Mediana TTP (meses) (IC 95%)	13,2 (7,8, 17,0)	7,3 (6,1, 7,6)

Combinação de primeira linha com quimioterapia à base de irinotecano ou oxaliplatina e bevacizumabe

Em um estudo randomizado, aberto e controlado, foi administrada quimioterapia (oxaliplatina ou irinotecano) e bevacizumabe com e sem Panitumumabe em tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm (n = 1.053 [n = 823 coorte de oxaliplatina, n = 230 coorte de irinotecano]). O tratamento com Panitumumabe foi descontinuado devido a uma redução estatisticamente significativa da PFS em pacientes que receberam Panitumumabe observados em uma análise interina.

O objetivo principal do estudo foi a comparação entre a PFS na coorte de oxaliplatina. Na análise final, a razão de risco (RR) para a PFS foi 1,27 (IC 95%: 1,06, 1,52). A mediana da PFS foi de 10,0 (IC 95%: 8,9, 11,0) e 11,4 (IC 95%: 10,5, 11,9) meses no braço com Panitumumabe e sem Panitumumabe, respectivamente. Houve um aumento na mortalidade no braço com Panitumumabe. A RR da sobrevida global foi de 1,43 (IC 95%: 1,11, 1,83). A mediana da sobrevida global foi de 19,4 (IC 95%: 18,4, 20,8) e 24,5 (IC 95%: 20,4, 24,5) no braço com Panitumumabe e sem Panitumumabe.

Uma análise adicional dos dados de eficácia por estado de KRAS não identificou um subgrupo de indivíduos que se beneficiaram da combinação de Panitumumabe com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano e bevacizumabe. Para o subgrupo com KRAS tipo selvagem da coorte de oxaliplatina, a RR para a PFS foi 1,36 com IC 95%: 1,04-1,77. Para o subgrupo de KRAS mutado, a RR para a PFS foi de 1,25 com IC 95%: 0,91- 1,71. Foi observada uma tendência de OS favorável ao braço de controle no subgrupo de KRAS tipo selvagem na coorte de oxaliplatina (RR = 1,89, IC 95%: 1,30, 2,75). Foi observada também uma tendência para o decréscimo da sobrevida com o Panitumumabe na coorte de irinotecano independentemente do estado mutacional do KRAS. No todo, o tratamento com Panitumumabe combinado com quimioterapia e bevacizumabe está associado a um perfil risco-benefício desfavorável independentemente do estado mutacional do KRAS.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas observadas em animais sujeitos a níveis de exposição semelhantes a níveis clínicos e com possível relevância ao uso clínico foram as seguintes:

• Erupção cutânea e diarreia foram as principais reações observadas em estudos de toxicidade de dose repetida até 26 semanas de duração em macacos cinomolgos. Estes achados foram observados em doses aproximadamente equivalentes à dose recomendada para humanos e foram reversíveis ao fim da administração de Panitumumabe. A erupção cutânea e a diarreia observadas nos macacos foram consideradas relacionadas com a ação farmacológica de Panitumumabe e são consistentes com as toxicidades observadas com outros inibidores anti-EGFR.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico e carcinogênico de Panitumumabe.

Os estudos realizados em animais são insuficientes em relação ao desenvolvimento embrio-fetal, uma vez que os níveis de exposição do feto ao Panitumumabe não foram estudados. Panitumumabe demonstrou causar abortos fetais e/ou mortes fetais nos macacos cinomolgos quando administrado durante o período de organogênese com doses aproximadamente equivalentes à recomendada para humanos.

Não foram realizados estudos formais de fertilidade masculina; no entanto, a avaliação microscópica dos órgãos reprodutores masculinos de estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cinomolgos em doses até aproximadamente 5 vezes da dose humana, numa base de mg/kg, não revelou nenhuma diferença em comparação com macacos machos de controle. Estudos de fertilidade realizados em macacos cinomolgos fêmeas demonstraram que Panitumumabe pode produzir ciclos menstruais prolongados e/ou amenorreia e reduzir a taxa de gravidez que ocorreu em todas as doses avaliadas.

Não foram conduzidos estudos de desenvolvimento pré-natal e pós-natal em animais com Panitumumabe. Todos os pacientes devem ser advertidos sobre o risco potencial de Panitumumabe no desenvolvimento pré-natal e pós-natal antes de iniciar a terapia com Panitumumabe.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico – Antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC08.

Mecanismo de ação

O panitumumabe é um anticorpo IgG2 monoclonal recombinante, totalmente humano, que se liga com uma alta afinidade e especificidade ao EGFR humano. O EGFR é uma glicoproteína transmembrânica que é membro de uma subfamília de receptores do tipo I das tirosina-quinases incluindo o EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, e HER4. O EGFR promove o crescimento celular nos tecidos epiteliais normais, incluindo a pele e o folículo piloso e se expressa numa variedade de células tumorais.

O panitumumabe se liga ao domínio de ligação do ligante de EGFR humano e competitivamente inibe a auto-fosforilação do receptor induzida por todos os ligantes conhecidos de EGFR. A ligação do panitumumabe ao EGFR resulta numa internalização do receptor, inibição do crescimento celular, indução da apoptose e diminuição da produção de interleucina-8 e da produção do fator de crescimento endotelial vascular.

KRAS e NRAS são membros altamente relacionados da família oncogênica RAS. Os genes KRAS e NRAS codificam pequenas proteínas de ligação ao GTP que estão envolvidas na transdução do sinal. Uma variedade de estímulos, incluindo o do EGFR, ativam o KRAS e o NRAS, que por sua vez estimulam outras proteínas intracelulares a promoverem a proliferação celular, a sobrevida celular e a angiogênese.

As mutações do gene RAS são frequentemente ativas numa variedade de tumores humanos e estão relacionadas com a oncogênese e a progressão dos tumores.

Efeitos farmacodinâmicos

Ensaios in vitro e estudos in vivo em animais demonstraram que panitumumabe inibe o crescimento e a sobrevida das células tumorais que expressam EGFR. Não foram observados efeitos antitumorais de panitumumabe em xeno-enxertos tumorais humanos sem expressão de EGFR. A adição de panitumumabe a radiação, quimioterapia ou a outros agentes terapêuticos alvo, em estudos em animais, resultou em um aumento dos efeitos antitumorais em comparação com a radiação, quimioterapia ou agentes terapêuticos alvo isolados.

Reações dermatológicas (incluindo reações nas unhas), observadas em pacientes tratados com Panitumumabe ou outros inibidores de EGFR, são conhecidas por estarem associadas com os efeitos farmacológicos do tratamento.

Imunogenicidade

Assim como com qualquer proteína terapêutica, há possibilidade de imunogenicidade. Foram avaliados dados sobre o desenvolvimento de anticorpos anti-panitumumabe utilizando dois imunoensaios diferentes para a detecção de anticorpos anti-panitumumabe (um ELISA que detecta anticorpos de alta afinidade e um imunoensaio Biossensor que detecta anticorpos de alta e baixa afinidade). Para os pacientes cujas amostras de soro foram positivas em qualquer imunoensaio de triagem, foi realizado um ensaio biológico in vitro a fim de detectar anticorpos neutralizantes.

Como monoterapia:

• A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes positivos pré-dose e transitórios) foi de < 1% conforme detectado pelo ELISA por dissociação de ácido e 3,8% conforme detectado por ensaio Biacore;
• A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes positivos pré-dose e transitórios) foi < 1%;
• Em comparação com pacientes que não desenvolveram anticorpos, não foi observada relação entre a presença de anticorpos antipanitumumabe e a farmacocinética, eficácia e segurança.

Em combinação com quimioterapia à base de oxaliplatina ou irinotecano:

• A incidência de anticorpos ligadores (excluindo pacientes positivos pré-dose) foi de 1,0% conforme detectado pelo ELISA por dissociação de ácido e < 1% conforme detectado por ensaio Biacore;
• A incidência de anticorpos neutralizantes (excluindo pacientes positivos pré-dose) foi < 1%;
• Não foi observada evidência de perfil de segurança alterado em pacientes positivos para anticorpos contra Panitumumabe.

A detecção de formação de anticorpos depende da sensibilidade e especificidade do ensaio. A incidência observada de positividade de anticorpo num ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, tempo da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente, portanto, a comparação da incidência de anticorpos com outros produtos pode ser ilusória.

Propriedades farmacocinéticas

Panitumumabe administrado como agente único ou em combinação com quimioterapia exibe uma farmacocinética não linear.

Após a administração de uma dose única de panitumumabe como infusão de 1 hora, a área sob a curva concentração-tempo (AUC = Area Under the Curve) aumentou de forma superior a um modo proporcional à dose, e a depuração (CL = clearance) do panitumumabe diminuiu de 30,6 para 4,6 mL/dia/kg conforme a dose aumentou de 0,75 para 9 mg/kg. No entanto, com doses acima de 2 mg/kg, a AUC de panitumumabe aumenta de uma forma aproximadamente proporcional à dose.

Após o regime de dose recomendado (6 mg/kg administrados uma vez a cada 2 semanas, como infusão de 1 hora), as concentrações de panitumumabe atingiram níveis de estado estacionário após a terceira infusão com concentrações máximas (± Desvio Padrão [DP]) e mínimas de 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/mL, respectivamente. A AUC_0-tau e CL médias (± DP) foram de 1.306 ± 374 mcg^•dia/mL e 4,9 ± 1,4 mL/kg/dia, respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de aproximadamente 7,5 dias (intervalo: 3,6 a 10,9 dias).

Foi realizada uma análise farmacocinética da população para explorar os efeitos potenciais de co-variantes selecionadas na farmacocinética de panitumumabe. Os resultados sugerem que idade (21-88), gênero, etnia, função hepática, função renal, agentes quimioterapêuticos e intensidade de marcação da membrana das células tumorais para o EGFR (1+, 2+, 3+) não tiveram um impacto aparente na farmacocinética de panitumumabe.

Não foram realizados estudos clínicos sobre a farmacocinética de panitumumabe em pacientes com disfunção renal ou hepática.

• Bula do Profissional do Medicamento Vectibix^®.