Bula do Palivizumabe

Palivizumabe é destinado à prevenção de doença grave do trato respiratório inferior causada pelo vírus sincicial respiratório (VSR) em pacientes pediátricos com alto risco para doença por VSR. A segurança e eficácia foram estabelecidas em crianças prematuras (com menos de 35 semanas de idade gestacional), em crianças portadoras de displasia broncopulmonar sintomática e em portadores de cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa menores de 2 anos de idade.

Palivizumabe não deve ser utilizado em crianças com histórico de reação anterior grave ao Palivizumabe ou a qualquer de seus excipientes ou a outros anticorpos monoclonais humanizados.

Este medicamento é contraindicado para uso por adultos.

Palivizumabe deve ser administrado na posologia de 15 mg/kg, uma vez por mês durante períodos de risco de VSR previstos na comunidade, exclusivamente por via intramuscular (I.M.), de preferência na face ântero-lateral da coxa. O músculo glúteo não deve ser utilizado rotineiramente como local de administração devido ao risco de dano ao nervo ciático.

A administração deve seguir técnica asséptica. A dose mensal deve ser igual a: peso do paciente (kg) x 15 mg/kg ÷ 100 mg/mL de Palivizumabe. Os volumes superiores a 1 mL devem ser administrados em doses divididas.

A eficácia de doses inferiores a 15 mg/kg de Palivizumabe ou de doses administradas em intervalo inferior a um mês não foi estabelecida.

A maioria das experiências clínicas foi adquirida com a administração de 5 injeções durante o período de sazonalidade de VSR pois os benefícios em termos de proteção com doses acima de 5 doses não foi estabelecido.

Para prevenir transmissão de doenças infecciosas, devem ser utilizadas seringas e agulhas descartáveis. Não reutilizar seringas e agulhas.

Exclusivo Pó Liófilo Injetável

Palivizumabe reconstituído deve ser administrado exclusivamente por via intramuscular (I.M.).

Palivizumabe não deve ser misturado a outros medicamentos ou diluentes. Utilizar somente a ampola de diluente que acompanha o produto ou água para injetáveis.

Preparação para administração

Palivizumabe, quando reconstituído seguindo as instruções descritas abaixo, possui um excesso para permitir a retirada adequada de Palivizumabe.

Palivizumabe 50 mg

Para reconstituir

1. Remover o lacre do frasco-ampola e limpar a tampa de borracha com álcool a 70% ou equivalente.
2. Adicionar lentamente, 0,6 mL de água para injetáveis ao frasco-ampola. Atenção: A ampola de água para injetáveis que acompanha o produto contém 1,0 mL. Adicionar somente a quantidade indicada. Homogeneizar a solução lentamente, para evitar formação de espuma, com movimentos rotatórios por 30 segundos. Não agitar o frasco-ampola.
3. Deixar o Palivizumabe reconstituído em repouso, em temperatura ambiente, por no mínimo 20 minutos, até que a solução fique límpida. A solução reconstituída deve ser límpida a levemente opalescente.
4. O Palivizumabe reconstituído não contém conservantes e deve ser administrado até 6 horas após a reconstituição.
5. Frasco-ampola de uso único. Desprezar as porções não utilizadas.

Palivizumabe 100 mg

Para reconstituir

1. Remover o lacre do frasco-ampola e limpar a tampa de borracha com álcool a 70% ou equivalente.
2. Adicionar lentamente 1,0 mL de água para injetáveis ao frasco-ampola. Homogeneizar a solução lentamente para evitar formação de espuma, com movimentos rotatórios por 30 segundos. Não agitar o frascoampola.
3. Deixar o Palivizumabe reconstituído em repouso, em temperatura ambiente, por no mínimo 20 minutos, até que a solução fique límpida. A solução reconstituída deve ser límpida a levemente opalescente.
4. O Palivizumabe reconstituído não contém conservantes e deve ser administrado até 6 horas após a reconstituição.
5. Frasco-ampola de uso único. Desprezar as porções não utilizadas.

Quando reconstituída conforme recomendado, a solução contém 100 mg/mL de Palivizumabe.

Exclusivo Solução Injetável

O produto Palivizumabe na forma farmacêutica solução injetável não deve ser misturado com o produto na forma farmacêutica pó liofilizado ou outros medicamentos ou diluentes.

Instruções para administração

Os frascos-ampola de 0,5 mL e 1,0 mL apresentam um excesso para permitir a retirada de 50 mg e 100 mg, respectivamente.

• Não diluir este medicamento;
• Nao agitar o frasco-ampol;
• Para administrar, remover o lacre do frasco-ampola e limpar a tampa de borracha com álcool a 70% ou equivalente. Inserir a agulha no frasco-ampola e retirar o volume apropriado da solução para a seringa;
• O Palivizumabe não contém conservantes e deve ser administrado imediatamente após a retirada da solução;
• Frasco-ampola de uso único. Não perfure novamente o frasco-ampola após a retirada da droga. Desprezar as porções não utilizadas.

Posologia do Palivizumabe

A posologia recomendada de Palivizumabe é 15 mg/kg de peso corporal, administrados uma vez por mês durante períodos de risco de VSR previstos na comunidade.

A primeira dose deve ser administrada antes do início do período de sazonalidade de VSR e as doses subsequentes devem ser administradas mensalmente durante este período.

No hemisfério sul, o período de sazonalidade de VSR normalmente começa em maio e dura até setembro, mas a atividade do VSR pode começar antes ou persistir mais tempo em uma comunidade. Para evitar o risco de reinfecção, recomenda-se que crianças em tratamento com Palivizumabe que apresentaram infecção por VSR continuem a receber doses mensais do Palivizumabe durante toda a estação de VSR.

Não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa por potencial de significância clínica, entretanto, não foram descritas interações até o momento. Em estudo fase III, as proporções de pacientes dos grupos placebo e Palivizumabe que receberam vacinas infantis de rotina, vacina contra gripe (influenza), broncodilatadores ou corticosteroides foram semelhantes e não se observou aumento adicional de reações adversas entre os pacientes que receberam esses agentes em qualquer um dos dois grupos. Como o anticorpo monoclonal é específico para VSR, não se espera que o Palivizumabe interfira com a resposta imunológica às vacinas, incluindo vacinas de vírus vivos.

Interações medicamento-exames laboratoriais

O Palivizumabe pode interferir com testes imunológicos de diagnóstico de VSR, como alguns exames baseados na detecção de antígenos. Além disso, Palivizumabe inibe a replicação viral em cultura celular e, portanto, também pode interferir nos testes de cultura viral. O Palivizumabe não interfere em ensaios de reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR). A interferência nestes ensaios poderia levar a um resultado falso-negativo em testes de diagnósticos de VSR. Portanto, os resultados de testes de diagnósticos, quando obtidos, devem ser utilizados em conjunto com achados clínicos para guiar decisões médicas.

Resultados de Eficácia

Pó Liófilo Injetável

Eficácia

Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, realizado em 139 centros nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido avaliou 1.502 crianças prematuras e portadores de displasia broncopulmonar, com risco para doença respiratória por VSR (1.002 no grupo Palivizumabe; 500 no grupo placebo). A dose do Palivizumabe no grupo que recebeu a profilaxia foi de 15 mg/kg, uma vez ao mês, durante a sazonalidade do VSR. A redução geral das taxas de hospitalização relacionada ao VSR foi de 55% (p < 0,001). Nos displásicos, esta redução foi de 38% e nos prematuros, 78%. Houve ainda uma redução de 42% nos dias de internação hospitalar, de 40% nos dias com suplementação de oxigênio e de 38% das crianças com score de gravidade >3.¹

Um outro estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, realizado em 76 centros nos Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, França, Alemanha, Suécia e Polônia avaliou 1.287 crianças portadoras de cardiopatia congênita com menos de 24 meses de idade. Nestes pacientes, a profilaxia reduziu o risco de hospitalização em decorrência de infecção por VSR em 45%, o número de dias de internação em 56% e o número de dias com uso de oxigênio suplementar em 73%.²

Segurança

Um estudo de Coorte retrospectivo pós-marketing, observacional, não-intervencional foi conduzido em pacientes com doença cardíaca congênita com repercussão hemodinâmica significativa (DCCRH) em 32 centros de 10 países europeus (Áustria, Bélgica, França, Alemanha, Itália, Noruega, Polônia, Eslovênia, Espanha e Reino Unido).

Crianças com DCCRH menores de 24 meses de idade no momento da primeira dose de Palivizumabe (n=1009) foram comparadas com um grupo de Coorte de crianças selecionadas também com diagnóstico de DCCRH, mas que não receberam Palivizumabe durante os primeiros 24 meses de vida (n=1009) para analisar a ocorrência de eventos adversos primários (EAP) em um período observacional de 8 (oito) meses. As crianças foram agrupadas por idade, tipo de doença cardíaca e cirurgia cardíaca corretiva prévia. EAP foram definidos como eventos adversos sérios de infecção, arritmias e morte.

EAP por infecção durante esses 8 meses de revisão foram relatados em menor número em crianças que receberam profilaxia (27,8% [281/ 1009]) se comparado com as crianças sem profilaxia (32,6% [329/ 1009]) com resultado estatisticamente significante (p=0.023). A incidência de arritmias por EAPs foi de 4,1% (41/ 1009) no grupo que recebeu profilaxia vs 3,9% (39/ 1009) no grupo que não recebeu profilaxia (p> 0.100). A incidência de morte por EAP foi numericamente menor nos pacientes que receberam profilaxia (0,9% [9/ 1009) comparado com as crianças que não receberam profilaxia (1% [10/ 1009]).

Os resultados desse estudo não indicaram aumento no risco de infecções graves, arritmias graves ou mortes em crianças com DCCRH associado com o uso de Palivizumabe comparado com o grupo que não recebeu a medicação.³

Referências Bibliográficas

1. The IMpact Study Group. Pediatrics 1998; 102: 531-537.
2. Feltes et al. J Pediatrics, 2003; 143: 532-540.
3. “Retrospective Palivizumab Study in Children with Hemodynamically Significant Congenital Heart Disease”. (M03-681).

Solução Injetável

Um estudo foi conduzido em 347 centros na América do Norte, União Europeia e 10 outros países em pacientes pediátricos com idade igual ou inferior a 24 meses com displasia pulmonar crônica e pacientes nascidos prematuramente (35 semanas de gestação ou menos) que apresentavam idade igual ou menor do que 6 meses no início do estudo. Pacientes com cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa foram excluídos da seleção e foram avaliados em um estudo separado. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber 5 injeções mensais de Palivizumabe na forma farmacêutica solução injetável, na dose de 15 mg/kg (n=3306) utilizada como controle ativo para um anticorpo monoclonal investigacional (n=3329). Os pacientes foram monitorados por 150 dias para segurança e eficácia. Noventa e oito por cento de todos os pacientes que receberam Palivizumabe completaram o estudo e 97% recebeu todas as cinco injeções. O desfecho primário foi a incidência de hospitalização relacionada ao VSR. A hospitalização relacionada ao VSR ocorreu em 62 de 3306 (1,9%) dos pacientes no grupo Palivizumabe. A taxa de hospitalização relacionada ao VSR nos pacientes diagnosticados com displasia pulmonar crônica foi de 28/723 (3,9%) e 34/2583 (1,3%) nos pacientes prematuros sem displasia pulmonar crônica.

Outro estudo foi conduzido em 162 centros na América do Norte, União Europeia e 4 outros países em duas sazonalidades de VSR em pacientes com idade igual ou inferior a 24 meses com cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receber 5 injeções mensais de Palivizumabe na forma farmacêutica solução injetável, na dose de 15 mg/kg (n=612) utilizada como controle ativo para um anticorpo monoclonal investigacional (n=624). Os pacientes foram estratificados por lesão cardíaca (cianótico vs outros) e foram monitorados por 150 dias para segurança e eficácia. Noventa e sete por cento de todos os pacientes que receberam Palivizumabe completaram o estudo e 95% recebeu todas as cinco injeções. O desfecho primário foi um resumo dos eventos adversos e eventos adversos graves, e o desfecho secundário foi a incidência de hospitalização relacionada ao VSR. A incidência de hospitalização relacionada ao VSR foi 16 de 612 (2,6%) no grupo Palivizumabe.

Características Farmacológicas

Descrição

O Palivizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, direcionado para um epítopo no sítio antigênico A da proteína de fusão do vírus sincicial respiratório (VSR). Este anticorpo monoclonal humanizado é composto de 95% de sequências de aminoácidos humanos e 5% de murinos. O Palivizumabe é composto por duas cadeias pesadas e duas leves e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148.000 Daltons.

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

O Palivizumabe apresenta atividade neutralizante e inibitória de fusão contra o VSR. Em experimentos laboratoriais, essas atividades inibem a replicação do VSR. Embora possam ser isoladas cepas resistentes de VSR em estudos laboratoriais, todos os isolados de VSR de um estudo clínico analisado foram neutralizados pelo Palivizumabe. Concentrações séricas de aproximadamente 30 mcg/mL de Palivizumabe reduziram, em média, 99% da replicação pulmonar do VSR em modelo de rato. Avaliou-se a atividade neutralizante in vivo do Palivizumabe em um estudo randomizado e placebo-controlado realizado em 35 pacientes pediátricos com entubação traqueal devido à infecção por VSR. Nestes pacientes, o Palivizumabe reduziu significativamente a quantidade de VSR no trato respiratório inferior, quando comparado com pacientes do grupo controle.

Farmacocinética

Pó Liófilo Injetável

Nos estudos em voluntários adultos, o Palivizumabe apresentou perfil farmacocinético semelhante ao de um anticorpo IgG1 humano em relação ao volume de distribuição (média de 57 mL/kg) e à meiavida (média de 18 dias). Nos estudos em crianças, a meia-vida média do Palivizumabe foi de 20 dias e doses intramusculares mensais de 15 mg/kg alcançaram concentrações séricas de vale médias de 30 dias de aproximadamente 40 mcg/mL após a primeira administração, aproximadamente 60 mcg/mL após a segunda e cerca de 70 mcg/mL após a terceira e quarta administrações.

Em pacientes pediátricos que receberam Palivizumabe num período de sazonalidade, a concentração sérica média após a primeira e quarta injeção foram aproximadamente 60 e 90 mcg/mL, respectivamente.

Pacientes pediátricos com idade menor ou igual a 24 meses com cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa receberam Palivizumabe e foram submetidos a cirurgia aberta de bypass cardiopulmonar. A concentração sérica média de Palivizumabe foi de aproximadamente 100 mcg/mL antes do bypass e diminuiu para aproximadamente 40 mcg/mL após o bypass.

Um estudo clínico aberto de fase II prospectivo, avaliou a farmacocinética, segurança e imunogenicidade após a administração de 7 doses de Palivizumabe indicando que os níveis médios adequados de Palivizumabe foram alcançados em todas as 18 crianças do estudo.

Solução Injetável

A farmacocinética e a segurança após administração de 15 mg/kg da solução injetável e da formulação em pó liofilizado foram comparadas em um estudo cruzado conduzido com 153 pacientes pediátricos com idade igual ou menor do que 6 meses e histórico de prematuridade (idade gestacional igual ou menor do que 35 semanas). Os resultados deste estudo demonstraram que a concentração sérica de Palivizumabe foi similar entre a solução injetável e o pó liofilizado e foi demonstrada a bioequivalência entre as duas formulações.

Dados microbiológicos

Atividade antiviral

Pó Liófilo Injetável

A atividade antiviral do Palivizumabe foi avaliada em ensaio de microneutralização no qual concentrações de anticorpo VSR foram incubadas, de forma crescente, anteriormente à adição de células humanas epiteliais HEp-2. Após 4 a 5 dias de incubação, o antígeno VSR foi quantificado em ensaio de imunoadsorção ligado à enzima (ELISA). A concentração de neutralização (50% da concentração efetiva [ECR 50R]) é expressa como a concentração de anticorpo necessária para reduzir a detecção de antígeno VSR em 50% quando comparada com células infectadas por vírus não tratadas. O Palivizumabe apresentou, respectivamente, valores médios de ECR 50 Rde 0,65 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,75 [0,53] mcg/mL; n=69, intervalo de 0,07 – 2,89 mcg/mL) e 0,28 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,35 [0,23] mcg/mL; n=35, intervalo de 0,03 – 0,88 mcg/mL) contra isolados clínicos VSR A e VSR B. A maioria de isolados clínicos de VSR testados (n=96) foi coletada de indivíduos nos Estados Unidos e o restante no Japão (n=1), Austrália (n=5) e Israel (n=2). Estes isolados apresentam o polimorfismo sequencial VSR F mais comumente encontrado em isolados clínicos em todo o mundo.

Solução Injetável

A atividade antiviral do Palivizumabe foi avaliada em ensaio de microneutralização no qual concentrações de anticorpo VSR foram incubadas, de forma crescente, anteriormente à adição de células humanas epiteliais HEp-2. Após 4 a 5 dias de incubação, o antígeno VSR foi quantificado em ensaio de imunoadsorção ligado à enzima (ELISA). A concentração de neutralização (50% da concentração efetiva [EC50]) é expressa como a concentração de anticorpo necessária para reduzir a detecção de antígeno VSR em 50% quando comparada com células infectadas por vírus não tratadas. O Palivizumabe apresentou, respectivamente, valores médios de EC50 de 0,65 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,75 [0,53] mcg/mL; n=69, intervalo de 0,07 – 2,89 mcg/mL) e 0,28 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,35 [0,23] mcg/mL; n=35, intervalo de 0,03 – 0,88 mcg/mL) contra isolados clínicos VSR A e VSR B. A maioria de isolados clínicos de VSR testados (n=96) foi coletada de indivíduos nos Estados Unidos e o restante no Japão (n=1), Austrália (n=5) e Israel (n=2). Estes isolados apresentam o polimorfismo sequencial VSR F mais comumente encontrado em isolados clínicos em todo o mundo.

Resistência

O Palivizumabe liga-se a uma região altamente conservada no domínio extracelular da proteína VSR F, referida como sítio antigênico II ou sítio antigênico A, a qual compreende os aminoácidos 262 a 275. Todos os mutantes de VSR que apresentam resistência ao Palivizumabe demonstraram conter mudanças nos aminoácidos desta região da proteína F. Nenhuma variação sequencial polimórfica ou não polimórfica fora do sítio antigênico A na proteína VSR F tem demonstrado conferir resistência do VSR à neutralização por Palivizumabe. Ao menos uma das substituições ligadas a resistência, N262D, K272E/Q ou S275F/L, foi identificada em 8 dos 126 de isolados clínicos de VSR de pacientes nos quais houve falha na imunoprofilaxia, resultado em frequência de 6,3% de mutação associada à resistência. Uma revisão de achados clínicos não revelou uma associação entre mudanças na sequência do sítio antigênico. A e gravidade da doença em crianças tratadas com Palivizumabe que desenvolveram doença do trato respiratório inferior causada por VSR. A análise de 254 isolados clínicos de VSR coletados de indivíduos que nunca haviam recebido imunoprofilaxia revelou 2 substituições associadas a resistência ao Palivizumabe (1 com N262D e 1 em S275F), resultando na frequência de 0,79% de mutação associada à resistência.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Synagisp^®.