Bula do Palexis LP

Palexis^® LP é indicado para o alívio da dor crônica de intensidade moderada a grave.

Palexis^® LP é um medicamento a base de tapentadol, um analgésico potente que pertence à classe dos opioides e age no sistema nervoso central. Seu mecanismo de ação exato é desconhecido, mas acredita-se que a eficácia analgésica seja devido à atividade em receptores opioides e à inibição da recaptação da noradrenalina. Uma redução clinicamente significativa da dor foi observada dentro das primeiras duas semanas de tratamento em estudos clínicos com Palexis^® LP.

Não tome Palexis^® LP:

• Se você for alérgico ao tapentadol ou a qualquer outro componente do medicamento;
• Se você tem asma ou se sua respiração está perigosamente lenta ou superficial (depressão respiratória, hipercapnia);
• Se você tem paralisia do intestino;
• Se você tem intoxicação aguda por álcool, medicamentos para dormir, medicamentos para dor ou outros medicamentos psicotrópicos (medicamentos que afetam o humor e as emoções);
• Se você está tomando um medicamento para depressão contendo um inibidor da monoaminoxidase (MAO), ou se você tomou um inibidor da MAO nos últimos 14 dias.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Sempre tome este medicamento exatamente como orientado pelo seu médico ou farmacêutico. Se você tiver dúvidas, consulte seu médico ou farmacêutico. 

Seu médico irá ajustar a dose conforme a intensidade da sua dor e a sua sensibilidade individual à dor. Em geral, a menor dose analgésica deve ser tomada.

Palexis^® LP é para uso oral. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com quantidade suficiente de líquido. Não mastigue, quebre ou amasse os comprimidos, porque o medicamento pode ser liberado no seu corpo muito rapidamente, podendo levar à overdose. Você pode tomar os comprimidos com o estômago vazio ou junto com refeições.

A capa do revestimento do comprimido de Palexis^® LP pode não ser completamente digerida e, portanto, pode ainda estar visível nas fezes. Você não deve se preocupar se isso ocorrer, uma vez que o princípio ativo do comprimido já foi absorvido, sendo que o conteúdo visível corresponde apenas à capa vazia do comprimido.

Adultos

• A dose recomendada é de 1 comprimido a cada 12 horas. Doses diárias totais acima de 500 mg de tapentadol não são recomendadas.
• Seu médico poderá prescrever uma dose ou intervalos de dose diferentes e mais apropriadas, se isso for necessário para você. Se você sentir que o efeito dos comprimidos de Palexis^® LP está muito forte ou muito fraco, converse com o seu médico ou farmacêutico.

Pacientes idosos

• Em pacientes idosos (acima de 65 anos) geralmente não é necessário ajuste de dose. No entanto, a excreção do tapentadol pode ser atrasada em alguns pacientes desse grupo etário. Se isso se aplica a você, seu médico poderá recomendar um regime de dose diferente.

Doenças no fígado ou rins (insuficiência)

• Pacientes com problemas graves no fígado não devem tomar este medicamento. Se você tem problemas moderados, seu médico irá recomendar um regime de dose diferente. Em caso de problemas leves no fígado não é necessário ajuste de dose.
• Pacientes com problemas graves nos rins não devem tomar este medicamento. Não é necessário ajuste de dose nos casos de problemas leves ou moderados nos rins.

Uso em crianças e adolescentes

• Palexis^® LP não é adequado para crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

Por quanto tempo você deve tomar Palexis^® LP?

Não tome este medicamento por mais tempo que o recomendado pelo seu médico.

Se você parar de tomar Palexis^® LP

Se você interromper ou parar o tratamento cedo demais, sua dor provavelmente retornará. Se você deseja parar o tratamento, informe ao seu médico antes de interromper o tratamento.

Geralmente não há efeitos secundários quando o tratamento é interrompido, no entanto, em ocasiões incomuns, pessoas que estão tomando os comprimidos há algum tempo podem sentir-se mal se interromperem abruptamente a administração do medicamento.

Os sintomas podem ser:

• Inquietação, olhos lacrimejantes, nariz escorrendo, bocejos, suores, calafrios, dores musculares e pupilas dilatadas;
• Irritabilidade, ansiedade, dor nas costas, dor nas articulações, fraqueza, cólicas abdominais, dificuldade em dormir, náuseas, perda de apetite, vômitos, diarreia e aumento da pressão arterial, da respiração ou da frequência cardíaca.

Se você tiver alguma dessas queixas após interromper o tratamento, consulte seu médico.

Você não deve parar abruptamente de tomar este medicamento, a menos que o seu médico lhe diga para fazer isso. Se o seu médico quiser que você pare de tomar seus comprimidos, ele irá orientar a forma como você deve fazer isso, isso pode incluir uma redução gradual da dose.

Se você tiver dúvidas adicionais sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar os comprimidos de Palexis^® LP, é provável que sua dor volte. Não tome duas doses de uma vez para compensar o esquecimento de uma dose, simplesmente continue tomando os comprimidos como antes.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Palexis^® LP se você:

• Tiver respiração lenta ou superficial;
• Sofrer de pressão aumentada no cérebro ou consciência perturbada até coma;
• Sofreu um ferimento na cabeça ou tumores cerebrais;
• Teve um ataque epilético ou se você tiver um risco aumentado de ter crises epiléticas;
• Sofre de uma doença hepática ou renal;
• Sofre de uma doença do trato pancreático ou biliar, incluindo pancreatite;
• Estiver tomando medicamentos referidos como agonistas opioides / antagonistas opioides mistos (por exemplo pentazocina, nalbufina) ou agonistas mu-opioides parciais (por exemplo, buprenorfina).

Palexis^® LP pode levar a dependência física e psicológica. Se você tem uma tendência ao abuso de medicamentos ou se você for dependente de medicamentos, você somente deve tomar este medicamento por períodos curtos e sob supervisão médica estrita.

Distúrbios respiratórios do sono

Palexis^® LP contém uma substância ativa que pertence ao grupo de opioides. Os opioides podem causar distúrbios respiratórios associados ao sono como, por exemplo, apneia central do sono (respiração rasa/pausa da respiração durante o sono) e hipoxemia relacionada ao sono (baixo nível de oxigênio no sangue).

O risco de sofrer apneia central do sono depende da dose de opioides. O seu médico pode considerar a possibilidade de diminuir a dose total de opioides se você apresentar apneia central do sono.

Gravidez e amamentação

Se você está grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou está planejando ter um bebê, peça aconselhamento ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Não tome este medicamento:

• Se você estiver grávida, a não ser que o seu médico tenha te instruído a tomá-lo;
• Durante o parto, porque ele pode causar respiração perigosamente lenta ou superficial (depressão respiratória) no recém-nascido;
• Durante a amamentação, porque ele pode ser excretado no leite materno. O uso a longo prazo de opioides pela mãe durante a gravidez expõe concomitantemente o feto. O recém-nascido pode, por consequência, apresentar síndrome de abstinência neonatal (NOWS).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Palexis^® LP pode causar sonolência, tonturas e visão turva e pode prejudicar suas reações. Isso pode acontecer especialmente quando você começar a tomar Palexis^® LP, quando o seu médico alterar a sua dosagem ou quando você ingerir álcool ou tomar tranquilizantes.

Durante o tratamento, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Palexis^® LP contém lactose.

Se você foi informado pelo seu médico que você possui intolerância a alguns açúcares, contate seu médico antes de tomar este medicamento.

Como todos os medicamentos, Palexis^® LP pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.

Eventos adversos importantes ou sintomas a serem observados e o que fazer se você for afetado:

• Este medicamento pode causar reações alérgicas. Os sintomas podem ser respiração ofegante, dificuldade em respirar, inchaço das pálpebras, rosto ou lábios, erupção cutânea ou coceira, especialmente aquelas que cobrem todo o seu corpo.
• Outro evento adverso grave é uma condição na qual você respira de forma mais lenta ou mais fraca do que o esperado. Isso ocorre principalmente em pacientes idosos e fracos.
• Se você for afetado por estes eventos adversos importantes, entre em contato com um médico imediatamente.

Outros eventos adversos que podem ocorrer:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Náusea, constipação, vertigem, sonolência, dor de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do apetite, ansiedade, humor deprimido, problemas de sono, nervosismo, inquietação, distúrbio de atenção, tremores, contração muscular, rubor, falta de ar, vômito, diarreia, indigestão, coceira, aumento da sudorese, erupção cutânea, sensação de fraqueza, fadiga, sensação de alteração da temperatura corporal, secura da mucosa, acúmulo de água no tecido (edema).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reação alérgica ao medicamento (incluindo inchaço sob a pele, urticária e, em casos graves, dificuldade para respirar, queda da pressão sanguínea, colapso ou choque), perda de peso, desorientação, confusão, excitabilidade (agitação), distúrbios de percepção, sonhos anormais, humor eufórico, nível de consciência deprimido, comprometimento da memória, comprometimento mental, desmaios, sedação, distúrbio de equilíbrio, dificuldade em falar, dormência, sensações anormais na pele (por exemplo, formigamento, pontadas), visão anormal, batimentos cardíacos mais rápidos, batimentos cardíacos mais lentos, palpitações, diminuição da pressão arterial, desconforto abdominal, urticária, demora em urinar, micção frequente, disfunção sexual, síndrome de abstinência do medicamento, sensação anormal, irritabilidade.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dependência do medicamento, pensamentos anormais, crise epilética, quase desmaio, coordenação anormal, respiração perigosamente lenta ou superficial (depressão respiratória), comprometimento do esvaziamento gástrico, sentir-se bêbado, sensação de relaxamento.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação do tapentadol. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Transtornos psiquiátricos

• Delírio, alucinação, ideação suicida, ataque de pânico.
• Em geral, a probabilidade de ter pensamentos e comportamentos suicidas é aumentada em pacientes que sofrem de dor crônica. Além disso, certos medicamentos para o tratamento da depressão (que têm um impacto no sistema neurotransmissor no cérebro) podem aumentar este risco, especialmente no início do tratamento. Apesar de o tapentadol também afetar os neurotransmissores, os dados do uso de tapentadol em humanos não fornecem evidência de risco aumentado.

Síndrome da serotonina

• Casos isolados de síndrome da serotonina, uma condição potencialmente fatal, foram relatados durante o uso concomitante de opioides com drogas serotonérgicas.

Insuficiência adrenérgica

• Casos de insuficiência adrenérgica foram relatados com o uso de opioides, mais frequentemente após mais de um mês de uso.

Reações alérgicas graves

• Eventos raros de angioedema, anafilaxia e choque anafilático foram relatados com ingredientes contidos em Palexis^® LP.

Deficiência androgênica

• Casos de deficiência androgênica ocorreram com o uso crônico de opioides.

Relatando eventos adversos

Se você tiver qualquer evento adverso converse com o seu médico ou farmacêutico. Isso inclui qualquer evento adverso possível não listado nesta bula. Ao reportar os eventos adversos você ajuda a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg e 250 mg

Embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 50 mg contém:

58,24 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 50 mg de tapentadol.

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

116,48 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 100 mg de tapentadol.

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

174,72 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 150 mg de tapentadol.

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 200 mg contém:

232,96 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 200 mg de tapentadol.

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 250 mg contém:

291,20 mg de cloridrato de tapentadol, que equivale a 250 mg de tapentadol.

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, talco, macrogol, propilenoglicol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Após ingerir doses muito altas de Palexis^® LP pode ocorrer:

• Pupilas mióticas (contraídas), vómitos, queda da pressão arterial, batimentos cardíacos acelerados, colapso, perturbações da consciência ou coma (inconsciência profunda), ataques epilépticos, respiração perigosamente lenta ou superficial ou parada respiratória.

Se isso acontecer, um médico deve ser chamado imediatamente!

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, tiver tomado recentemente ou poderá tomar outros medicamentos.

A sua respiração pode tornar-se perigosamente lenta ou superficial (depressão respiratória) se você estiver tomando certos medicamentos para dormir ou tranquilizantes (por exemplo barbitúricos, benzodiazepínicos) ou medicamentos para o alívio da dor, como morfina e codeína (também como medicamento para tosse) em combinação com Palexis^® LP. Se isso acontecer, informe ao seu médico.

Se você estiver tomando certos depressores do sistema nervoso central (por exemplo benzodiazepinas, antipsicóticos, anti-histamínicos H1, opioides, álcool) em combinação com Palexis^® LP, sua consciência pode ficar diminuída, você pode se sentir mais sonolento ou sentir que você pode desmaiar. Se isso acontecer, informe ao seu médico.

Se você estiver tomando um tipo de medicamento que afeta os níveis de serotonina (por exemplo alguns medicamentos para o tratamento da depressão ou ansiedade), converse com o seu médico antes de tomar Palexis^® LP, uma vez que houve casos de “síndrome serotoninérgica”. A síndrome serotoninérgica é uma condição rara, com risco de morte.

Os sinais da síndrome serotoninérgica incluem contração involuntária e rítmica dos músculos, incluindo os músculos que controlam o movimento dos olhos, agitação, suor excessivo, tremor, reflexos exagerados, tônus muscular aumentado e temperatura corporal acima de 38ºC. Seu médico pode aconselhá-lo sobre este tema.

A ingestão concomitante de Palexis^® LP com outros tipos de medicamentos denominados agonistas / antagonistas mu-opioides mistos (por exemplo, pentazocina, nalbufina) ou agonistas parciais mu-opioides (por exemplo, buprenorfina) não foi estudada. É possível que o Palexis^® LP não funcione tão bem se administrado junto com um desses medicamentos. Informe ao seu médico caso esteja em tratamento com um destes medicamentos.

A ingestão concomitante de Palexis^® LP com inibidores ou indutores fortes (por exemplo rifampicina, fenobarbital, erva de São João) de certas enzimas que são necessárias para eliminar o tapentadol do seu corpo, pode influenciar o funcionamento do tapentadol ou pode causar efeitos colaterais, especialmente quando este outro medicamento concomitante é iniciado ou interrompido. Mantenha seu médico informado sobre todos os medicamentos que você está tomando.

Palexis^® LP não deve ser tomado junto com inibidores da MAO (certos medicamentos para o tratamento da depressão). Informe ao seu médico se você estiver tomando ou tomou inibidores da MAO nos últimos 14 dias.

Palexis^® LP com alimentos, bebidas e álcool

Não ingira álcool durante o tratamento com Palexis^® LP pois alguns eventos adversos, como sonolência, podem ser intensificados. O alimento não influencia o efeito deste medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Efeito do alimento

Cloridrato de Tapentadol pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultados de Eficácia

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O tapentadol demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos de dor nociceptiva, neuropática, visceral e inflamatória; a eficácia foi verificada em ensaios clínicos com Cloridrato de Tapentadol em condições de dor crônica nociceptiva e neuropática não malignas, bem como em dor crônica relacionada a tumor.

Osteoartrite do joelho

Ensaio clínico: KF5503/11

• Desenho: Estudo de Fase 3 randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e com controle ativo, de braços paralelos, em pacientes com dor crônica de moderada a grave devido à osteoartrite do joelho.
• Número de pacientes (N): 1023.
• Regime de dose de Cloridrato de Tapentadol: manutenção com ajuste de dose controlada de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas, após uma fase de titulação por 3 semanas.
• Controles: placebo (análise primária) e cloridrato de oxicodona de liberação controlada (20 mg a 50 mg, duas vezes ao dia).
  Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 em 3 grupos de tratamento: tapentadol LP, cloridrato de oxicodona de liberação controlada ou placebo.
• Objetivo primário: avaliar a eficácia e segurança de Cloridrato de Tapentadol em doses de 100 mg a 250 mg duas vezes ao dia, através da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor observada ao longo da última semana do período de manutenção de 12 semanas, em comparação com a intensidade da dor mensurada no baseline (linha de base), em um uma escala numérica de 11 pontos (NRS), e também da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor medida no baseline e durante o período de manutenção de 12 semanas medida em uma escala numérica de dor de 11 pontos. A análise primária avaliou o efeito do tratamento com Cloridrato de Tapentadol em comparação com o placebo. O comparador ativo cloridrato de oxicodona de liberação controlada foi usado para validar o estudo, demonstrando sua capacidade de distinguir entre um tratamento eficaz e um placebo.
• Resultado: o Cloridrato de Tapentadol mostrou uma redução estatisticamente significante na intensidade média da dor em comparação com o placebo tanto na 12ª semana do período de manutenção quanto no período geral de manutenção usando a imputação da última medida observada (LOCF) (ambos os valores de p <0,001). A comparação entre oxicodona de liberação controlada e placebo demonstrou uma redução estatisticamente significante na intensidade média da dor para o período de manutenção geral (p = 0,049) e uma redução numérica na intensidade média da dor na semana 12 que não foi estatisticamente significante (p = 0,069).

Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Cloridrato de Tapentadol e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.

Ensaio clínico: KF5503/12

• Desenho: Estudo de Fase 3 randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e com controle ativo, de braços paralelos, em pacientes com dor crônica de moderada a grave devido à osteoartrite do joelho.
• Número de pacientes (N): 987.
• Regime de dose de Cloridrato de Tapentadol: manutenção com ajuste de dose controlada de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas, após uma fase de titulação por 3 semanas.
• Controles: placebo (análise primária) e cloridrato de oxicodona de liberação controlada (20 mg a 50 mg, duas vezes ao dia).
  Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 em 3 grupos de tratamento: tapentadol LP, cloridrato de oxicodona de liberação controlada ou placebo.
• Objetivo primário: avaliar a eficácia e segurança de Cloridrato de Tapentadol em doses de 100 mg a 250 mg duas vezes ao dia, através da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor observada ao longo da última semana do período de manutenção de 12 semanas, em comparação com a intensidade da dor mensurada no baseline (linha de base), em um uma escala numérica de 11 pontos (NRS), e também da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor medida no baseline e durante o período de manutenção de 12 semanas, medida em uma escala numérica de dor de 11 pontos.
  A análise primária avaliou o efeito do tratamento com Cloridrato de Tapentadol em comparação com o placebo. O comparador ativo cloridrato de oxicodona de liberação controlada foi usado para validar o estudo, demonstrando sua capacidade de distinguir entre um tratamento eficaz e um placebo.
• Resultado: para a alteração na intensidade média da dor em relação à linha de base na Semana 12 do período de manutenção e para a mudança na intensidade média da dor em relação à linha de base durante o período de manutenção de 12 semanas, as reduções na intensidade da dor foram numericamente maiores no grupo de Cloridrato de Tapentadol do que no grupo do placebo e numericamente menores no grupo da oxicodona de liberação controlada do que no grupo placebo. O Cloridrato de Tapentadol não demonstrou uma redução estatisticamente significante em comparação com o placebo usando LOCF (ambos os valores de p ≥0,135). A comparação entre oxicodona de liberação controlada e placebo também não demonstrou uma redução estatisticamente significante na intensidade média da dor para ambos os parâmetros (ambos os valores de p ≥0,279). Portanto, o estudo não demonstrou sensibilidade do método.

Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Cloridrato de Tapentadol e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.

Dor lombar crônica 

Ensaio clínico: KF5503/23

• Desenho: Estudo de Fase 3 randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e com controle ativo, de braço paralelo, com sujeitos com dor lombar crônica de moderada a grave.
• Número de pacientes (N): 965.
• Regime de dose de Cloridrato de Tapentadol: manutenção com ajuste de dose controlada de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas, após uma fase de titulação de 3 semanas.
• Controles: placebo (análise primária) e cloridrato de oxicodona de liberação controlada (20 mg a 50 mg, duas vezes ao dia).
  Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 em 3 grupos de tratamento: tapentadol LP, cloridrato de oxicodona de liberação controlada ou placebo.
• Objetivo primário: avaliar a eficácia e segurança de Cloridrato de Tapentadol em doses de 100 mg a 250 mg duas vezes ao dia, através da mensuração da diferença entre intensidade média diária da dor observada ao longo da última semana do período de manutenção de 12 semanas, em comparação com a intensidade da dor mensurada no baseline (linha de base), em um uma escala numérica de 11 pontos (NRS), e também da mensuração da diferença entre a intensidade média diária da dor medida no baseline e durante o período de manutenção de 12 semanas, medida em uma escala numérica de dor de 11 pontos. A análise primária avaliou o efeito do tratamento com Cloridrato de Tapentadol em comparação com o placebo. O comparador ativo cloridrato de oxicodona de liberação controlada foi usado para validar o estudo, demonstrando sua capacidade de distinguir entre um tratamento eficaz e um placebo.
• Resultado: Cloridrato de Tapentadol demonstrou melhora significativa da dor em comparação com o grupo do placebo para a variável de eficácia primária, a mudança em relação à linha de base da intensidade da dor durante a semana 12 do período de manutenção e durante o período geral de manutenção, usando a imputação LOCF.

A oxicodona de liberação controlada também demonstrou melhora significativa da dor em comparação com o grupo do placebo para a variável de eficácia primária, confirmando a sensibilidade do ensaio.

Este estudo também fez parte de uma metanálise que comparou Cloridrato de Tapentadol e oxicodona de liberação controlada usando dados agrupados de três ensaios clínicos (KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23), que é descrita mais adiante.

Metanálise dos Ensaios Clínicos KF5503/11, KF5503/12 e KF5503/23

Foi realizada uma metanálise pré-especificada dos dados gerados nesses três ensaios clínicos. Os dois principais objetivos da metanálise foram avaliar a segurança superior do Cloridrato de Tapentadol em comparação com a oxicodona de liberação controlada no que diz respeito à constipação (tolerabilidade gastrointestinal) e avaliar a eficácia não inferior do Cloridrato de Tapentadol em comparação à oxicodona de liberação controlada.

O Cloridrato de Tapentadol foi superior à oxicodona de liberação controlada no que se refere à constipação, náusea e vômito (tolerabilidade gastrointestinal) (p <0,001). Também foi demonstrada a não inferioridade do Cloridrato de Tapentadol em comparação com a oxicodona de liberação controlada para o desfecho primário (alteração da intensidade média da dor em relação à linha de base durante o período de manutenção de 12 semanas ou na semana 12, usando LOCF) (ambos os valores de p ≤ 0,001).

Dor lombar crônica com componente neuropático 

Ensaio clínico: KF5503/58

• Desenho: Estudo de Fase 3b randomizado, multicêntrico, multinacional, com controle ativo, de braço paralelo, em pacientes com dor lombar crônica grave não controlada, com um componente neuropático.
• Número de pacientes (N): 445.
• Regime de dose de Cloridrato de Tapentadol: período de comparação com escalonamento de dose até uma dose alvo de 250 mg duas vezes ao dia por 8 semanas, após uma fase de titulação de 3 semanas.
• Controles: combinação de Cloridrato de Tapentadol (150 mg) duas vezes ao dia com doses incrementais de pregabalina até uma dose alvo de 150 mg duas vezes ao dia.
• Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 em 2 grupos de tratamento:
  • Cloridrato de Tapentadol ou Cloridrato de Tapentadol+pregabalina.
• Objetivo primário: avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de doses incrementais de Cloridrato de Tapentadol em comparação com uma combinação de Cloridrato de Tapentadol e pregabalina em pacientes com necessidade de analgesia adicional após a titulação com Cloridrato de Tapentadol 150 mg duas vezes ao dia. O desfecho primário foi definido como a comparação de Cloridrato de Tapentadol e Cloridrato de Tapentadol + pregabalina no que diz respeito à alteração na intensidade da dor durante os últimos 3 dias usando uma escala NRS de 11 pontos (NRS-3), da visita de randomização até a visita final.
• Resultado: foram observadas reduções similares na intensidade média da dor (NRS-3) desde a randomização até a avaliação final com Cloridrato de Tapentadol 250 mg duas vezes ao dia quando comparado com a administração duas vezes ao dia da combinação de Cloridrato de Tapentadol 250 mg + pregabalina 150 mg. O desfecho primário foi atingido, demonstrando a não inferioridade da monoterapia com em comparação com a terapia combinada com doses moderadas de Cloridrato de Tapentadol + pregabalina.

Ensaio clínico: KF5503/60

• Desenho: Estudo de Fase 3b/4 randomizado, multicêntrico, aberto, com controle ativo, de braço paralelo, em pacientes com dor lombar crônica grave não controlada, com um componente neuropático.
• Número de pacientes (N): 258.
• Regime de dose de Cloridrato de Tapentadol: período de continuação com dose estabilizada de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 9 semanas, após uma fase de titulação até estabilização de dose.
• Controle: oxicodona/naloxona de libração prolongada (10mg/5mg à 40mg/20mg) duas vezes ao dia, com a possibilidade de utilizar oxicodona de liberação controlada suplementar (10 mg duas vezes ao dia) se necessário.
• Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 em 2 grupos de tratamentos:
  • Cloridrato de Tapentadol ou oxicodona/naloxona PR.
• Objetivo primário: avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de Cloridrato de Tapentadol em comparação com oxicodona/naloxona de libração prolongada em pacientes não tratados previamente com opioides a partir da avaliação de dois desfechos primários: 1) a mudança na intensidade média da dor durante os 3 últimos dias usando um NRS de 11 pontos (NRS-3), da linha de base até o final do período de continuação (PC) e 2) a mudança na avaliação do paciente para os sintomas da constipação (PAC-SYM; questionário de 12 itens) em relação à linha de base até o final do período de continuação.
• Resultado: a redução na intensidade da dor (NRS-3) desde a linha de base até o final do PC foi significativamente maior com Cloridrato de Tapentadol do que com oxicodona/naloxona de liberação prolongada (p = 0,003 para superioridade). O Cloridrato de Tapentadol demonstrou ser não inferior à oxicodona/naloxona de liberação prolongada para a alteração da função intestinal com base na pontuação total do PAC-SYM.

Neuropatia diabética periférica dolorosa

Ensaio clínico: KF5503/36

• Desenho: Estudo de Fase 3 randomizado de retirada, multicêntrico, duplo-cego, controlado por ativo e por placebo, de grupos paralelos, em pacientes com neuropatia diabética periférica dolorosa de moderada à grave.
• Número de pacientes (N): 588.
• Regime de dose de Cloridrato de Tapentadol: manutenção (duplo-cega) com dose fixa de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg duas vezes ao dia por 12 semanas após uma fase de titulação aberta de 3 semanas.
• Controle: placebo.
• Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 em 2 grupos de tratamentos:
  • Cloridrato de Tapentadol ou placebo.
• Objetivo primário: demonstrar a eficácia de Cloridrato de Tapentadol em comparação com placebo avaliando a alteração na intensidade média da dor em relação à linha de base durante a última semana do Período de Manutenção duplo-cego (Semana 12), conforme determinado pelas medidas de um NRS de 11 pontos duas vezes ao dia.
• Resultado: para a análise primária de eficácia, o Cloridrato de Tapentadol mostrou superioridade estatística em comparação com o placebo na alteração da intensidade média da dor na semana 12 do período de manutenção duplo-cego usando imputação LOCF (p<0,001, uma diferença média de LS comparado ao placebo: -1,3) quando comparado à linha de base (início do período duplo-cego).

Referências bibliográficas:

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Baron R, Martin-Mola E, Müller M, Dubois C, Falke D, Steigerwald I. Effectiveness and Safety of Tapentadol Prolonged Release (PR) Versus a Combination of Tapentadol PR and Pregabalin for the Management of Severe, Chronic Low Back Pain With a Neuropathic Component: A Randomized, Double-blind, Phase 3b Study. Pain Pract. 2015 Jun;15(5):455-70.
Baron R, Likar R, Martin-Mola E, Blanco FJ, Kennes L, Müller M, Falke D, Steigerwald I. Effectiveness of Tapentadol Prolonged Release (PR) Compared with Oxycodone/Naloxone PR for the Management of Severe Chronic Low Back Pain with a Neuropathic Component: A Randomized, Controlled, Open-Label, Phase 3b/4 Study. Pain Pract. 2016 Jun;16(5):580-99.
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Schwartz S, Etropolski M, Shapiro DY, Okamoto A, Lange R, Haeussler J, Rauschkolb C. Safety and efficacy of tapentadol ER in patients with painful diabetic peripheral neuropathy: results of a randomized-withdrawal, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin. 2011 Jan;27(1):151-62.
Serrie A, Lange B2, Steup A. Tapentadol prolonged-release for moderate-to-severe chronic osteoarthritis knee pain: a double-blind, randomized, placebo- and oxycodone controlled release-controlled study. Curr Med Res Opin. 2017 Aug;33(8):1423-1432.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O tapentadol é um analgésico sintético de ação central que combina atividade opioide e não opioide em uma única molécula. Embora seu mecanismo de ação exato não seja conhecido, acredita-se que a eficácia analgésica seja devido à atividade agonista do receptor mu-opioide e à inibição da recaptação da noradrenalina.

Propriedades farmacodinâmicas

O tapentadol é um analgésico potente com propriedade agonista do recepto mu-opioide e propriedades adicionais de inibição da recaptação da noradrenalina. O tapentadol exerce seu efeito analgésico diretamente sem um metabólito farmacologicamente ativo. O tapentadol demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos de dor nociceptiva, neuropática, visceral e inflamatória.

Para Cloridrato de Tapentadol, em uma análise combinada de estudos de fase III adequados e bem controlados (PAI-3008/KF11, PAI-3009/KF12 e PAI-3011/KF23) em osteoartrite e dor lombar crônica, uma redução clinicamente significativa na dor pode ser demonstrada dentro das primeiras 2 semanas de tratamento.

Efeitos no sistema cardiovascular

Em um estudo minucioso do QT, nenhum efeito de doses terapêuticas e supraterapêuticas de tapentadol foi demonstrado no intervalo QT. Semelhantemente, o tapentadol não teve efeito relevante nos outros parâmetros do ECG (frequência cardíaca, intervalo PR, duração QRS, morfologia da onda-T ou da onda U).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média após a administração de dose única (em jejum) de Cloridrato de Tapentadol é aproximadamente 32% devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. As concentrações séricas máximas de tapentadol são observadas entre 3 e 6 horas depois da administração dos comprimidos de liberação prolongada.

Aumentos proporcionais à dose para a ASC foram observados após a administração dos comprimidos de liberação prolongada na faixa de dose terapêutica.

Um estudo de doses múltiplas administradas duas vezes ao dia, usando 86 mg e 172 mg de tapentadol na forma de comprimidos de liberação prolongada, mostrou uma proporção de acúmulo de cerca de 1,5 para a droga mãe, que é determinada, principalmente, pelo intervalo de administração e pela meia-vida aparente do tapentadol. As concentrações séricas em estado de equilíbrio do tapentadol são alcançadas no segundo dia do tratamento.

Efeito do alimento

A ASC e a Cmáx aumentaram em 8% e 18% respectivamente, quando os comprimidos de liberação prolongada foram administrados depois de um café da manhã com alto teor calórico e de gorduras. Cloridrato de Tapentadol pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O tapentadol é amplamente distribuído pelo organismo. Após a administração intravenosa, o volume de distribuição (Vz) para o tapentadol é 540±98 L. A ligação às proteínas séricas é baixa e representa aproximadamente 20%.

Metabolismo

O metabolismo do tapentadol é extenso em seres humanos. Cerca de 97% da droga mãe é metabolizada. A principal via de metabolismo do tapentadol é a conjugação com ácido glicurônico para produzir glicuronídeos. Após a administração oral, aproximadamente 70% (55% glicuronídeo e 15% sulfato de tapentadol) da dose é excretada na urina na forma conjugada. A uridina difosfato glicuronil transferase (UGT) é a principal enzima envolvida na glicuronidação (principalmente as isoformas UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Um total de 3% da droga é excretada na urina como droga inalterada. O tapentadol sofre metabolização adicional para N-desmetil tapentadol (13%) pela CYP2C9 e CYP2C19 e para hidroxitapentadol (2%) pela CYP2D6, que sofrem metabolização adicional por conjugação. Portanto, o metabolismo da droga mediado pelo sistema do citocromo P450 é de menor importância que a conjugação de fase 2. Nenhum dos metabólitos contribui para a atividade analgésica.

Eliminação

O tapentadol e seus metabólitos são excretados quase exclusivamente (99%) pelos rins. A depuração total após a administração intravenosa é de 1530±177 mL/min. A meia-vida terminal é, em média, 4 horas após a administração oral dos comprimidos de liberação imediata e 5-6 horas depois da administração oral dos comprimidos de liberação prolongada.

Populações especiais

Idosos

A exposição média (ASC) ao tapentadol foi semelhante em pacientes idosos em comparação aos adultos jovens, com uma Cmáx média observada no grupo de pacientes idosos 16% menor em comparação aos pacientes adultos jovens.

Insuficiência renal

A ASC e a Cmáx do tapentadol foram comparáveis em pacientes com graus variáveis de função renal (de normal a severamente prejudicada). Em contraste, exposição crescente (ASC) ao tapentadol-O-glicuronideo foi observada com aumento no grau de insuficiência renal. Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada e grave, a ASC do tapentadol-O-glicuronídeo foi 1,5; 2,5 e 5,5 vezes maior em comparação com os de função renal normal, respectivamente.

Insuficiência hepática

A administração do tapentadol resultou em maior exposição e níveis séricos mais altos do tapentadol em pacientes com disfunção hepática em comparação aos pacientes com função hepática normal. A proporção dos parâmetros farmacocinéticos do tapentadol para os grupos com insuficiência hepática leve e moderada em comparação ao grupo com função hepática normal foi 1,7 e 4,2, respectivamente, para ASC; 1,4 e 2,5, respectivamente, para Cmáx e 1,2 e 1,4, respectivamente, para t_1/2. A taxa de formação de tapentadol-O-glicuronídeo foi menor em pacientes com disfunção hepática aumentada.

Interações farmacocinéticas

O tapentadol é metabolizado principalmente por glicuronidação de fase 2 e apenas uma pequena quantidade é metabolizada pelas vias oxidativas de fase 1.

Como a glicuronidação é um sistema de alta capacidade/baixa afinidade, não é provável que ocorram quaisquer interações clinicamente relevantes causadas pelo metabolismo de fase 2. Isto foi evidenciado pelos estudos clínicos de interação farmacocinética de medicamentos com as drogas teste naproxeno e probenecida, com aumentos na ASC do tapentadol de 17% e 57%, respectivamente. Nenhuma alteração nos parâmetros farmacocinéticos do tapentadol foi observada quando paracetamol e ácido acetilsalicílico foram administrados concomitantemente.

Estudos in vitro não revelaram qualquer potencial do tapentadol para inibir ou induzir enzimas do citocromo P450. Portanto, não é provável que ocorram interações clinicamente relevantes mediadas pelo sistema do citocromo P450.

A farmacocinética do tapentadol não foi afetada quando o pH gástrico ou a motilidade gastrintestinal foram aumentados pelo omeprazol e pela metoclopramida, respectivamente.

A ligação do tapentadol às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 20%). Portanto, a probabilidade de ocorrerem interações medicamentosas farmacocinéticas pelo deslocamento do sítio de ligação da proteína é baixa.

Dados pré-clínicos de segurança

O tapentadol não foi genotóxico em bactérias no teste de Ames. Achados equivocados foram observados em um teste in vitro de aberração cromossômica, mas quando o teste foi repetido, os resultados foram claramente negativos. O tapentadol não foi genotóxico in vivo, usando os dois desfechos de aberração cromossômica e síntese não programada de DNA, quando testado até a dose máxima tolerada. Estudos a longo prazo em animais não identificaram um risco carcinogênico potencial relevante para seres humanos.

O tapentadol demonstrou efeitos sobre o sistema nervoso autonômico (midríase, exoftalmia) e teve efeito convulsivante, com perda dos reflexos. Um potencial de atividade pró-convulsivante do cloridrato de tapentadol foi avaliado em ratos após uma administração intravenosa única em combinação com uma dose limiar do agente convulsivante pentilenotetrazol (PTZ).

O tapentadol reduziu a frequência respiratória espontânea, reduziu a estimulação respiratória induzida por CO₂ e aumentou a pressão parcial de CO2 no sangue arterial em ratos, indicando uma depressão respiratória similar a opioides.

Somente em concentrações muito altas (pelo menos 40 vezes as concentrações clinicamente relevantes) o tapentadol induziu um retardo da repolarização cardíaca in vitro. Prolongamentos do tempo de QTc não persistentes foram observados em cães em estudos de toxicidade de dose repetida.

O peso do fígado aumentou dependendo da dose e houve hipertrofia hepatocelular com uma maior incidência e gravidade de necrose celular. O baço também aumentou sem relação com a dose. No estudo com a administração por gavagem, a atividade de AST aumentou em todos os grupos de dose tratados, sendo estatisticamente significativa apenas em fêmeas com 100 mg/kg. As atividades de ALT aumentaram com ≥ 100 mg/kg, atingindo significância em machos com 200 mg/kg. Os níveis de bilirrubina plasmática diminuíram com ≥ 100 mg/kg.

O tapentadol não teve influência na fertilidade de ratos machos ou fêmeas, mas houve redução da sobrevivência no útero com a dose alta. Não se sabe se isto foi mediado via macho ou fêmea. O tapentadol não mostrou efeitos teratogênicos em ratos e coelhos depois da exposição intravenosa e subcutânea. No entanto, atraso no desenvolvimento e embriotoxicidade foram observados depois da administração de doses que resultaram em farmacologia exagerada (efeitos no SNC relacionados ao receptor mu-opioide, relacionados com a administração de dose acima da faixa terapêutica). Em ratos, o tapentadol causou aumento da mortalidade dos filhotes F1 que foram expostos diretamente através do leite, 1 a 4 dias após o parto, já em doses que não provocaram toxicidade materna. Não houve efeitos nos parâmetros de comportamento neurológico. A excreção no leite foi investigada em filhotes de ratos amamentados por mães tratadas com tapentadol. Os filhotes foram expostos ao tapentadol e ao tapentadol-O-glicuronídeo de forma dependente da dose. Concluiu-se que o tapentadol é excretado no leite.

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Características do medicamento

Palexis^® LP é um comprimido oblongo de cor branco (50 mg), amarelo claro (100 mg), rosa claro (150 mg), laranja claro (200 mg) ou vermelho acastanhado (250 mg).

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