Bula do Padcev

Padcev^® é um medicamento de prescrição usado para tratar adultos com câncer de bexiga e cânceres do trato urinário (pélvis renal, ureter ou uretra) que se espalhou ou não pode ser removido por cirurgia.

Padcev^® pode ser usado isoladamente se você:

• Tiver recebido anteriormente um medicamento imunoterápico e quimioterápico que contenha platina, ou;
• Não conseguir receber uma quimioterapia que contenha o medicamento cisplatina e se você já tiver recebido uma ou mais terapias prévias.

Padcev^® pode ser usado em combinação com pembrolizumabe se você:

• Não conseguir receber uma quimioterapia que contenha o medicamento cisplatina.

Padcev^® contém a substância ativa enfortumabe vedotina, um agente anticancerígeno que consiste em um anticorpo monoclonal ligado a uma substância destinada a destruir células cancerígenas. Esta substância é levada às células cancerígenas pelo anticorpo monoclonal, uma proteína que reconhece determinadas células cancerígenas.

Padcev^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao enfortumabe vedotina ou qualquer um dos componentes presentes em sua formulação.

O profissional de saúde saberá como preparar este medicamento.

O Padcev^® (enfortumabe vedotina) é administrado sob a supervisão de um profissional com experiência na administração deste tipo de tratamento. Você receberá o Padcev^® durante períodos de tempo chamados ciclos. É administrado em uma veia durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, se administrado isoladamente; e quando administrado em combinação com pembrolizumabe, será nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Seu médico decidirá quantos ciclos de tratamento você precisa e poderá solicitar exames de sangue regularmente durante o tratamento com Padcev^®.

A dose deste medicamento depende do seu peso corporal. A dose inicial habitual deste medicamento é de 1,25 mg para cada quilograma de seu peso (até um máximo de 125 mg para os pacientes ≥100 kg).

Se você apresentar sintomas de reações cutâneas, hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue detectado por exames de sangue), pneumonite/doença pulmonar interticial (DPI), neuropatia periférica (uma condição que pode envolver fraqueza, dormência e dor devido a lesões nos nervos, geralmente nas mãos e nos pés), toxicidade hematológica ou qualquer outra toxicidade, seu médico poderá reduzir a dose.

Populações Especiais

Crianças

A segurança e eficácia do enfortumabe vedotina não foram estabelecidas em crianças.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.

Pacientes com insuficiência hepática

Seu médico avaliará o risco-benefício do uso do Padcev^® se você apresentar insuficiência hepática moderada ou grave. Seu médico deverá evitar administrar Padcev^® se você apresentar insuficiência hepática moderada ou grave. Nenhum ajuste inicial da dose é necessário ao administrar Padcev^® a pacientes com insuficiência hepática leve.

Incompatibilidade

Padcev^® (enfortumabe vedotina) não deve ser administrado junto com outros medicamentos por meio da mesma linha de infusão.

Siga as instruções de seu médico, respeitando sempre o horário, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Dose omitida

Se você não comparecer a uma consulta para receber uma dose de Padcev^® (enfortumabe vedotina), agende outra visita imediatamente. Para que o tratamento seja completamente eficaz, é muito importante não perder nenhuma dose.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento com Padcev^® (enfortumabe vedotina) a menos que você tenha consultado seu médico, uma vez que a descontinuação do tratamento pode impedir que o medicamento produza efeito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Padcev^® pode causar algumas reações adversas graves, e você precisará informar seu médico imediatamente se experimentar alguma das reações graves descritas no item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Padcev?".

Informe seu médico se você apresentar qualquer sintoma abaixo, pois ele poderá ajustar a dose ou descontinuar a medicação:

• Reações cutâneas (lesões alvo que parecem anéis; erupção cutânea ou coceira que continua a piorar; bolhas ou descamação da pele; feridas ou úlceras dolorosas na boca ou nariz, garganta ou área genital; febre ou sintomas semelhantes aos da gripe; linfonodos inchados).
• Hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue, verificado por exames de sangue).
• Pneumonite/Doença pulmonar interticial (DPI) (febre, tosse, calafrios e falta de ar).
• Neuropatia periférica (uma condição que pode envolver fraqueza, dormência e dor devido a lesões nos nervos, geralmente nas mãos e nos pés).
• Distúrbios oculares.
• Sintomas no local onde o medicamento é administrado.
• Danos ao feto.

Uso em idosos e outros grupos de risco

Seu médico fará ajustes de dose, se necessário.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de enfortumabe vedotina com base na idade (24 a 90 anos), sexo ou raça/etnia (caucasiana, asiática, negra ou outras).

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou de cirurgião dentista.

Gestação

Enfortumabe vedotina pode prejudicar o feto, conforme achados em estudos com animais. Você deve ser aconselhada pelo seu médico sobre o possível riscoao feto.

Lactação

Não há informações a respeito da presença de enfortumabe vedotina no leite materno humano, efeitos sobre o bebê ou efeitos na produção de leite. Não se recomenda a amamentação durante o tratamento com enfortumabe vedotina e por, no mínimo, 3 semanas após a última dose.

Infertilidade

Homens

Com base nos achados de estudos com animais, Padcev^® pode comprometer a fertilidade masculina.

Teste de gravidez

Os testes de gravidez são recomendados para mulheres férteis antes de iniciar o tratamento com enfortumabe vedotina.

Contracepção

Caso seja mulher e esteja em idade fértil, você deverá ser aconselhada pelo seu médico a usar métodos de contracepção eficazes durante o tratamento com enfortumabe vedotina e por,pelo menos, 2 meses após a última dose de enfortumabe vedotina. Caso seja homem e esteja em idade fértil, deverá ser aconselhado pelo seu médico a usar métodos de contracepçãoeficazes durante o tratamento com enfortumabe vedotina e por, pelo menos, 4 meses após a última dose de enfortumabe vedotina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum estudo foi realizado com enfortumabe vedotina sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Padcev^® (enfortumabe vedotina) pode causar reações adversas, embora elas não ocorram em todos os pacientes.

As reações adversas mais comuns (> 20%), incluindo anormalidades laboratoriais, foram lesão cutânea, aumento de aspartato aminotransferase, aumento da glicose, aumento da creatinina, fadiga (cansaço), neuropatia periférica, diminuição dos linfócitos, alopecia (queda de cabelo), diminuição do apetite, diminuição da hemoglobina, diarreia, diminuição do sódio, náusea, prurido (coceira), diminuição do fosfato, disgeusia (distúrbio do paladar), aumento da alanina-aminotransferase, anemia, diminuição da albumina, diminuição dos neutrófilos, aumento do ácido úrico, aumento da lipase, diminuição das plaquetas, diminuição do peso e pele seca.

Estudo clínico EV-301

Reações adversas graves ocorreram em 47% dos pacientes tratados com Padcev^®. As reações adversas graves mais comuns (≥2%) foram infecção do trato urinário, lesão renal aguda (7% cada) e pneumonia (5%). Reações adversas fatais ocorreram em 3% dos pacientes, incluindo disfunção de múltiplos órgãos (1,0%), disfunção hepática, choque séptico, hiperglicemia, pneumonite e abscesso pélvico (0,3% cada).

As reações adversas que levaram à descontinuação ocorreram em 17% dos pacientes; as reações adversas mais comuns (≥2%) que levaram à descontinuação foram neuropatia periférica (5%) e lesão cutânea (4%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose ocorreram em 61% dos pacientes; as reações adversas mais comuns (≥4%) que levaram à interrupção da dose foram neuropatia periférica (23%), erupção cutânea (11%) e fadiga (cansaço) (9%).

As reações adversas que levaram à redução de dose ocorreram em 34% dos pacientes; as reações adversas mais comuns (≥2%) que levaram à redução de dose foram neuropatia periférica (10%), lesão cutânea (8%), diminuição do apetite (3%) e fadiga (cansaço) (3%).

Reações adversas clinicamente relevantes (<15%) incluem vômitos (14%), aumento da aspartato aminotransferase (12%), hiperglicemia (10%), aumento da alanina-aminotransferase (9%), pneumonite (3%) e extravasamento do local de infusão (0,7%).

Outras reações adversas são pirexia (febre), constipação (constipação), dor abdominal, dor músculo-esquelética e sangramento.

Estudo clínico EV-201, Coorte 1

Reações adversas graves ocorreram em 46% dos pacientes tratados com Padcev^® isolado. As reações adversas graves mais comuns (≥3%) foram infecção do trato urinário (6%), celulite (infecção da pele) (5%), neutropenia febril (4%), diarreia (4%), sepse (3%), lesão renal aguda (3%), dispneia (falta de ar) (3%) e erupção cutânea (3%). Reações adversas fatais ocorreram em 3,2% dos pacientes, incluindo insuficiência respiratória aguda, pneumonia aspirativa, distúrbio cardíaco, sepse e pneumonite (cada 0,8%).

Reações adversas que levaram à descontinuação ocorreram em 16% dos pacientes; a reação adversa mais comum que levou à descontinuação foi a neuropatia periférica (6%).

Reações adversas que levaram à interrupção da dose ocorreram em 64% dos pacientes; as reações adversas mais comuns que levaram à interrupção da dose foram neuropatia periférica (18%), lesão de pele (9%) e fadiga (6%).

As reações adversas que levaram à redução da dose ocorreram em 34% dos pacientes; as reações adversas mais comuns que levaram à redução da dose foram neuropatia periférica (12%), erupção cutânea (6%) e fadiga (4%).

As reações adversas clinicamente relevantes (<15%) incluem infecção por herpes zoster (3%), pneumonite (2%) e extravasamento do local de infusão (2%).

Estudo clínico EV-201, Coorte 2

Reações adversas graves ocorreram em 39% dos pacientes tratados com Padcev^® isoladamente. As reações adversas graves mais frequentes (≥3%) foram pneumonia, sepse e diarreia (5% cada uma). As reações adversas fatais ocorreram em 8% dos pacientes, incluindo lesão renal aguda (2,2%), acidose metabólica, sepse, disfunção de múltiplos órgãos, pneumonia e pneumonite (1,1% cada).

Reações adversas que levaram à descontinuação ocorreram em 20% dos pacientes; a reação adversa mais comum (≥2%) que levou à descontinuação foi a neuropatia periférica (7%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose ocorreram em 60% dos pacientes; as reações adversas mais comuns (≥3%) que levaram à interrupção da dose foram neuropatia periférica (19%), lesão de pele (9%), fadiga (cansaço) (8%), diarreia (5%); aumento da aspartato aminotransferase (3%) e hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue) (3%).

Reações adversas que levaram à redução de dose ocorreram em 49% dos pacientes; as reações adversas mais comuns (≥3%) que levaram à redução de dose foram neuropatia periférica (19%), lesão de pele (11%) e fadiga (cansaço) (7%).

Reações adversas clinicamente relevantes (<15%) incluem vômitos (13%), aumento da aspartato aminotransferase (12%), aumento da lipase (11%); aumento da alanina-aminotransferase (10%), pneumonite (4%) e extravasamento do local de infusão (1%).

Resumo de reações adversas

As reações adversas observadas em estudos clínicos e listadas abaixo são classificadas de acordo com a Classe de Sistema Orgânico e são classificadas por categoria de frequência de acordo com as seguintes convenções:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Não conhecida (a frequência não pôde ser estimada com base nos dados disponíveis).

Muito comum^a (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anemia (baixa hemoglobina no sangue), náusea, diarreia, vômitos, cansaço, diminuição do apetite, aumento da glicose no sangue (hiperglicemia); disgeusia (paladar alterado), neuropatia sensorial periférica (sintomas incluem dor, formigamento, dormência e fraqueza), olhos secos, alopecia (perda de cabelo), pele seca, prurido, erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular; exame de sangue anormal com aumento das enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT]), perda de peso.

Comum^a (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Extravasamento no local da infusão, marcha anormal (distúrbio da marcha), hipoestesia (diminuição da sensação em partes do corpo), fraqueza muscular, neuropatia periférica, parestesia, neuropatia motora periférica (sintomas de fraqueza muscular), neuropatia sensório-motora periférica; (sintomas de fraqueza muscular e/ou sensibilidade alterada), bolhas de pele, conjuntivite, dermatite bolhosa, lesão de pele medicada, eczema, eritema, síndrome eritrodisestesia palmar-plantar (caracterizada por áreas vermelhas nas mãos e plantas dos pés), erupção eritematosa (lesão de pele avermelhada), erupção macular (mancha), erupção papular (nódulos de pele), erupção pruriginosa (lesão de pele com prurido), erupção vesicular (lesão de pele com bolhas), esfoliação da pele, estomatite.

Incomum^a (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de ardor, polineuropatia desmielinizante (sintomas de lesões neurológicos), disestesia (sensibilidade alterada), disfunção motora, atrofia muscular, neuralgia (dor), neurotoxicidade, paralisia do nervo fibular, perda sensorial, bolha de sangue; dermatite (lesões cutâneas), dermatite alérgica, dermatite de contato, dermatite esfoliativa generalizada, eritema multiforme (caracterizado por vermelhidão da pele), erupção exfoliativa, intertrigo (irritação e ruptura da pele), penfigoide (lesões cutâneas com bolhas), erupção maculovesicular (lesões cutâneas com bolhas e nódulos), irritação cutânea, dermatite de estase (inflamação da pele por alteração da circulação sanguínea).

Desconhecido^b (frequência não pôde ser estimada com base nos dados disponíveis)

• Necrose epidérmica (presença de lesões em todo o corpo que podem levar à descamação permanente da pele), síndrome de Stevens Johnson (lesões na pele e nas membranas mucosas); erupção cutânea simétrica e flexural relacionada a medicamentos (reação cutânea relacionada ao uso de medicamentos), necrólise epidérmica tóxica.

^a. As reações adversas listadas e mencionadas acima foram observadas durante os estudos clínicos EV-101, EV-102, EV-201 e EV-301.
^b. Reações adversas de uma frequência desconhecida foram identificadas durante o uso de enfortumabe vedotina após o início da comercialização. Como essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível calcular com segurança a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Estudo Clínico EV-103

Reações adversas graves ocorreram em 50% dos pacientes tratados com Padcev^® em combinação com o pembrolizumabe. As reações adversas graves mais comuns (≥2%) foram anemia (3%) e diarreia (3%). Reações adversas que levaram à descontinuação do Padcev^®, pembrolizumabe ou ambos ocorreram em 49% dos pacientes; 22% somente Padcev^®, 20% somente pembrolizumabe e 12% ambos.

As reações adversas mais comuns (≥2%) que levaram à descontinuação do Padcev^®, pembrolizumabe ou da combinação foram neuropatia sensorial periférica (14%), pneumonite (5%), erupção maculopapular (5%), miastenia gravis (3%) e neuropatia motora periférica (3%).

Reações adversas que levam à interrupção da dose de Padcev^®, pembrolizumabe ou de ambos ocorreram em 80% dos pacientes; 39% apenas Padcev^®, 37% apenas pembrolizumabe e 50% ambos. As reações adversas mais comuns (≥2%) que levaram à interrupção da dose de Padcev^®, pembrolizumabe ou da combinação foram neuropatia sensorial periférica (23%), erupção maculopapular (12%), fadiga (7%), aumento da lipase (7%), neutropenia (7%), diarreia (6%), pneumonite (6%), anemia (3%), aumento da alanina-aminotransferase (3%), dermatite bolhosa (3%), hiperglicemia (3%), neuropatia motora periférica (3%) e neuropatia sensório-motora periférica (3%).

Reações adversas que levaram à redução da dose de Padcev^® ocorreram em 46% dos pacientes. As reações adversas mais comuns (≥2%) que levaram à redução da dose de Padcev^® foram neuropatia sensorial periférica (14%), erupção cutânea maculo-papular (8%), neutropenia (5%), fadiga (5%) e diarreia (4%). Reações adversas clinicamente relevantes (<15%) incluem aumento da alanina-aminotransferase (14%), hipotireoidismo (11%), pneumonite (9%), miastenia gravis (2%), miosite (3%), diminuição da contagem de neutrófilos (3%) e extravasamento do local de infusão (0,8%).

Anormalidades laboratoriais

Diminuição dos linfócitos, diminuição da hemoglobina, diminuição dos neutrófilos, aumento anormal da glicose (sem jejum), diminuição do fosfato, aumento da creatinina, aumento da lipase, aumento do ácido úrico, aumento do potássio, diminuição do potássio, diminuição do sódio, aumento do ácido úrico em diferentes frequências nos estudos.

Experiência pós-comercialização

• As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização de Padcev^®. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com confiabilidade sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
• Reações da pele e do tecido subcutâneo (pele): necrose epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, consultar o item “Quais cuidados devo ter ao usar o Padcev?”.
• Reações do sistema sanguíneo e linfático: neutropenia (baixa contagem de um tipo de glóbulo branco), neutropenia febril e diminuição da contagem de neutrófilos.

Imunogenicidade

Como todas as proteínas terapêuticas, há um potencial de imunogenicidade (produção de anticorpos contra o fármaco). Um total de 655 pacientes foram testados para imunogenicidade ao Padcev^® 1,25 mg/kg como agente isolado; 15 pacientes foram confirmados como positivos no período basal para anticorpos antiterapêuticos (ATA) e em pacientes que eram negativos no período basal (n=640), um total de 23 (3,6%) eram positivos após o período basal.

Em combinação com pembrolizumabe, um total de 110 pacientes foram testados para imunogenicidade em relação com o Padcev^®; 5 pacientes foram confirmados como positivos antes do tratamento para ATA, sendo que, em pacientes que eram negativos (n=105), um total de 3 (2,9%) eram positivos após o tratamento. A incidência de formação de anticorpos anti-Padcev^® resultantes do tratamento foi consistente quando avaliada após a administração de Padcev^® como um agente isolado e em combinação com pembrolizumabe. Devido ao número limitado de pacientes com ATA em relação ao enfortumabe vedotina, não é possível chegar a conclusões sobre um efeito potencial da imunogenicidade sobre a eficácia, segurança ou farmacocinética.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável 20 mg e 30 mg

É apresentado em frasco-ampola de dose única que contém 20 mg ou 30 mg de enfortumabe vedotina.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de dose única de Padcev^® (enfortumabe vedotina) contém:

20mg de enfortumabe vedotina.

Após a reconstituição, cada mL contém 10 mg de enfortumabe vedotina.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina mono-hidratado, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Cada frasco-ampola de dose única de Padcev^® (enfortumabe vedotina) contém:

30mg de enfortumabe vedotina.

Após reconstituição, cada mL contém 10 mg de enfortumabe vedotina.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina mono-hidratado, trealose di-hidratada e polissorbato 20.

Não há antídoto conhecido para superdosagem com Padcev^® (enfortumabe vedotina). No caso de uma superdosagem, você será monitorado quanto a reações adversas, devendo os tratamentos de suporte serem administrados conforme apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Há interação de Padcev^® com outros tipos de medicamentos, como cetoconazol, rifampicina; informe seu médico caso esteja fazendo uso dedequalquer outro medicamento para que ele possa avaliar.

Você será cuidadosamente monitorado quanto a reações adversas ao utilizar Padcev^® junto com inibidores potentes de CYP3A4.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático previamente tratado

Estudo clínico EV-301¹

A eficácia de Enfortumabe Vedotina foi avaliada no estudo EV-301, um estudo aberto, randomizado e multicêntrico que incluiu 608 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os pacientes foram randomizados em 1:1 para receber Enfortumabe Vedotina na dose de 1,25 mg/kg nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias ou a quimioterapia de escolha do investigador. A randomização foi estratificada por Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG OS) (0 vs 1), região do mundo (Europa Ocidental vs EUA vs Resto do Mundo) e presença de metástase hepática.

Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao sistema nervoso central (SNC), neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2 ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

A idade mediana foi de 68 anos (variação: 30 a 88 anos) e 77% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (52%), asiáticos (83%), negros (0,7%), nativos do Havai ou de outra ilha do Pacífico (0,2%) ou raça não relatada (15%). Nove por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Todos os pacientes apresentaram um estado de desempenho ECOXG de 0 (40%) ou (60%). Trinta e quatro por cento dos pacientes tinham tumores localizados no irato superior, que incluíam a pelve renal e ureter. Oitenta por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais incluindo 31% com metástases hepáticas. Setenta e seis por cento (dos pacientes apresentava histologia de carcinoma de células transicionais (TCC) puro; 14% apresentavam TCC com outras variantes histológicas; e 10% apresentavam (outras histologias tumorais, incluindo adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas. O número mediano de terapias prévias foi 2 (intervalo 1 4 =3). Sessenta e três por cento dos pacientes receberam esquemas anteriores à base de cisplatina, 26% receberam esquemas anteriores à base de carboplatina, e outros 11% receberam esquemas à base de cisplatina e carboplatina. Os pacientes no braço de controle receberam docetaxel (38%), paclitavel (36%) ou vinflunina (25%).

As principais medidas de resultados de eficácia foram a sobrevida global (SG), a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta global (ORR) avaliadas pelo investigador usando RECIST v1.1. Os resultados de eficácia foram consistentes em todos os subgrupos estratificados de pacientes.

A tabela 1 e as figuras 1 e 2 resumem os resultados de eficácia para EV-301.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo EV-301

Desfecho	Enfortumabe Vedotina N = 301	Quimioterapia N = 307
Sobrevida Global1
Número (%) de pacientes que apresentam evento	134 (44,5)	167 (54,4)
Mediana em meses (IC 95%)	12,9 (10,6, 15,2)	9,0 (8,1, 10,7)
Razão de risco (IC de 95%)	0,70 (0,56, 0,89)
Valor de p	0,0014
Sobrevida Livre Progressão1
Número (%) de pacientes que apresentam evento	201 (66,8)	231 (75,2)
Mediana em meses (IC 95%)	5,6 (2,3, 5,8)	3,7 (3,5, 3,9)
Razão de risco (IC de 95%)	0,62 (0,51, 0,75)
Valor de p	<0,0001
Taxa de Resposta Global (CR + PR)2
ORR (%) (IC de 95%)	40,6 (34,9, 46,5)	17,9 (13,7, 22,8)
Valor de p	<0,0001
Taxa de resposta completa (%)	4,9	2,7
Taxa de resposta parcial (%)	35,8	15,2

¹ Com base no teste de log-rank. Os fatores de estratificação foram ECOG PS, região e metástase hepática.
² Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel. Os fatores de estratificação foram ECOG PS, região e metástase hepática.

Figura 1. Representação gráfica de Kaplan Meier de sobrevida global

Figura 2. Representação gráfica de Kaplan Meier de sobrevida livre progressão

Estudo clínico EV-201, Coorte 1²

A eficácia de Enfortumabe Vedotina também foi investigada na Coorte 1 do estudo EV-201, um estudo de braço único, de coortes múltiplas e multicêntrico que incluiu 125 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 e uma quimioterapia baseada em platina. Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao sistema nervoso central (SNC), neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2, insuficiência cardíaca ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

Enfortumabe Vedotina foi administrado na dose de 1,25 mg/kg, como uma infusão via intravenosa (IV) nos dias 1, 8, e 15 de cada ciclo de 28 dias.

A idade mediana foi de 69 anos (variação: 40 a 84 anos) e 70% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (85%), asiáticos 9%), negros (2%), outro (0,8) ou raça não relatada (4%). Quatro por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Todos os pacientes apresentaram um estado de desempenho do Easter Cooperatíve Oncology Group (ECOG) de 0 (32%) ou 1 (68%). Noventa por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais incluindo 40% com metástases hepáticas. Aproximadamente dois terços (67%) dos pacientes apresentaram histologia de carcinoma de células transicionais (TCC) puro; 33% apresentaram TCC com outras variantes histológicas. O número mediano de terapias sistêmicas prévias foi 3 (variação: 1 a 6). Sessenta e seis por cento dos pacientes receberam esquemas prévios à base de cisplatina, 26% receberam esquemas anteriores à base de carboplatina, e outros 8% receberam esquemas à base de cisplatina e carboplatina.

As principais medidas de desfecho de eficácia foram a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) e a duração da resposta (DOR) avaliadas por revisão central independente em caráter cego (blinded independent central review: BICR) utilizando RECIST v1.1.

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia na coorte 1 do estudo EV-201 (Avaliação BICR)

Desfecho	Enfortumabe Vedotina n=125
ORR confirmada (IC de 95%)	44% (35,1, 53,2)
Taxa de Resposta Completa (CR)	12%
Taxa de Resposta Parcial (PR)	32%
Mediana de Duração da Resposta1, em meses (IC de 95%)	7,6 (6,3, NE)

NE = não estimável.
¹ Com base em pacientes (N=55) com uma resposta pela BICR.

Pacientes inelegíveis à cisplatina com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático

A eficácia de Enfortumabe Vedotina também foi avaliada na Coorte 2 do EV-201, um estudo de braço único, de coortes múltiplas e multicêntrico, em 89 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, inelegíveis para cisplatina e que não receberam platina no cenário localmente avançado ou metastático. Os pacientes foram excluídos do estudo se apresentassem metástases ativas ao SNC, neuropatia sensorial ou motora em andamento Grau ≥2, insuficiência cardíaca ou diabetes não controlado definido como hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8 ou HbA1c ≥7 com sintomas de diabetes associados.

Enfortumabe Vedotina foi administrado na dose de 1,25 mg/kg, como uma infusão via intravenosa (IV) nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

A idade mediana foi de 75 anos (variação: 49 a 90 anos) e 74% eram do sexo masculino. Os dados demográficos raciais foram relatados como caucasianos (10%), asiáticos (22%) ou raça não relatada (8%). Um por cento dos pacientes eram hispânicos ou latinos. Os pacientes tiveram um status de desempenho do ECOG basal de 0 (42%), 1 (46%) e 2 (12%). Quarenta e três por cento dos pacientes apresentavam tumores localizados no trato superior, que incluíam a pelve renal e ureter. Setenta e nove por cento dos pacientes apresentaram metástases viscerais e 24% apresentaram metástases hepáticas. As razões para inelegibilidade para cisplatina incluíam: 66% com depuração de creatinina basal 30 a 59 mL/min, 7% com ECOG PS de 2, 15% com perda de audição de grau 2 ou superior e 12% com mais de um critério de inelegibilidade para cisplatina. Setenta por cento dos pacientes apresentaram histologia de TCC; 13% apresentaram TCC com diferenciação escamosa e 17% apresentaram TCC com outras variantes histológicas.. O número mediano de terapias sistêmicas prévias foi 1 (variação: 1 a 4).

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3. Resultados de Eficácia na Coorte 2 do Estudo EV-201 (Avaliação da BICR)

Desfecho	Enfortumabe Vedotina N = 89
ORR confirmada (IC de 95%)	51% (39,8, 61,3)
Taxa de Resposta Completa (CR)	22%
Taxa de Resposta Parcial (PR)	28%
Mediana de Duração da Resposta1, em meses (IC de 95%)	13,8 (6,4, NE)

NE = não estimável.
¹ Com base em pacientes (N=45) com uma resposta pela BICR.

Referências Bibliográficas

1 - Estudo clínico EV-301.
2 - Estudo clínico SGN22E-001 (EV-201).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Enfortumabe Vedotina é um anticorpo conjugado com droga (ADC). O anticorpo é um IgG1 humano direcionado contra a nectina-4, uma proteína de adesão localizada na superfície das células. A molécula sintética, MMAE, é um agente de ruptura de microtúbulos, ligado ao anticorpo por meio de um ligante clivável por protease. Dados não clínicos sugerem que a atividade anticâncer de Enfortumabe Vedotina ocorre devido à ligação do ADC às células que expressam nectina-4, seguida pela internalização do complexo ADC-nectina-4 e a liberação do MMAE por meio de clivagem proteolítica. A liberação de MMAE interrompe a rede de microtúbulos dentro da célula, subsequentemente induzindo a parada do ciclo celular e a morte celular por apoptose.

Efeitos farmacodinâmicos

Em uma análise de resposta à exposição, uma exposição mais elevada ao Enfortumabe Vedotina foi associada à maior incidência de algumas reações adversas (por exemplo, neuropatia periférica de grau ≥2, hiperglicemia de grau ≥3). A relação de exposição-resposta para a eficácia não foi totalmente caracterizada.

Eletrofisiologia Cardíaca

Na dose recomendada, Enfortumabe Vedotina não causou grande prolongamento de intervalo QTc (>20 ms).

Propriedades farmacocinéticas

A análise de farmacocinética da população incluiu os dados de 748 pacientes com base em cinco estudos. A farmacocinética de Enfortumabe Vedotina foi caracterizada após doses únicas e múltiplas em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático e outros tumores sólidos.

Os parâmetros de exposição do ADC e MMAE não conjugado (o componente citotóxico de Enfortumabe Vedotina) estão resumidos na tabela 4 abaixo. As concentrações máximas do ADC foram observadas próximo do final da infusão e as concentrações máximas de MMAE foram observadas aproximadamente 2 dias após a administração de Enfortumabe Vedotina. Um acúmulo mínimo de ADC e MMAE foi observado após administrações repetidas de Enfortumabe Vedotina nos pacientes. As concentrações em estado estacionário (steady-state) de ADC e MMAE foram alcançadas após 1 ciclo de tratamento.

Tabela 4. Parâmetros de exposição de ADC e MMAE não conjugado após primeiro ciclo de tratamento de 1,25 mg/kg de dose de Enfortumabe Vedotina nos dias 1, 8 e 15

-	ADC (anticorpo conjugado com droga) Média (± DP)	MMAE não conjugada Média (± DP)
Cmax	28 (6,1) µg/mL	5,5 (3,0) ng/mL
AUC0-28d	110 (26) µg•d/mL	85 (50) ng•d/mL
Cmin0-28d	0,31 (0,18) µg/mL	0,81 (0,88) ng/mL

Cmáx = concentração máxima, AUC_0-28d = área sob a curva de concentração-tempo desde o tempo zero até 28 dias, Cmín,_0-28d = concentração pré-dose no dia 28, DP = desvio padrão.

Distribuição

O volume de distribuição estimado em estado estacionário de ADC foi de 12,8 litros após a administração de Enfortumabe Vedotina. A ligação de MMAE à proteína plasmática variou entre 68 a 82%, in vitro.

Eliminação

ADC e MMAE exibiram declínios multiexponenciais com meia-vida de eliminação de 3,6 dias e 2,6 dias, respectivamente. A depuração (CL=clearance) médio de Enfortumabe Vedotina e MMAE não conjugado em pacientes foi 0,11 L/h e 2,11 L/h, respectivamente. A eliminação de MMAE pareceu ser limitada por sua taxa de liberação a partir de Enfortumabe Vedotina.

Metabolismo

O catabolismo de Enfortumabe Vedotina não foi estudado em humanos; no entanto, é esperado que sofra catabolismo para pequenos peptídeos, aminoácidos, MMAE não conjugado e catabólitos relacionados ao MMAE não conjugado. O Enfortumabe Vedotina libera MMAE via clivagem proteolítica, e o MMAE é metabolizado principalmente pela CYP3A4 in vitro.

Excreção

A excreção de Enfortumabe Vedotina não está totalmente caracterizada. Após uma dose única de outro ADC que contém MMAE, 17% do MMAE total administrado foram recuperados nas fezes e 6% na urina em um período de 1 semana, principalmente como droga inalterada. É esperado um perfil de excreção semelhante para MMAE após a administração de Enfortumabe Vedotina.

Farmacocinética em populações especiais

Com base na análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do Enfortumabe Vedotina com base na idade (24 a 90 anos), sexo ou raça/etnia (caucasianos, asiáticos, negros ou outros).

Insuficiência hepática

Com base na análise de farmacocinética populacional, houve um aumento de 37% da AUC_0-28d na exposição do MMAE não conjugado observado em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 × LSN e AST qualquer, ou bilirrubina total ≤LSN e AST >LSN, n=65) em comparação a pacientes com função hepática normal. O Enfortumabe Vedotina foi estudado apenas em um número limitado de pacientes com insuficiência hepática moderada e não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática severo. O efeito da insuficiência hepática moderada ou grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN e AST qualquer) ou de transplante de fígado na farmacocinética de ADC ou MMAE não conjugado é desconhecido.

Insuficiência renal

A farmacocinética do Enfortumabe Vedotina e MMAE não conjugado foi avaliada após a administração de 1,25 mg/kg de Enfortumabe Vedotina a pacientes com insuficiência renal leve (depuração/clearance de creatinina: CrCL >60-90 mL/min; n= 272), moderada (CrCL 30–60 mL/min; n=315) e severa (CrCL <30 mL/min; n=25). Não foram observadas diferenças significativas na exposição (AUC) de ADC ou MMAE em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave em comparação a pacientes com função renal normal. O efeito da doença renal em estágio terminal com ou sem necessidade de diálise na farmacocinética do ADC ou MMAE não conjugado é desconhecido.

Uso geriátrico

Dos 680 pacientes tratados com Enfortumabe Vedotina em estudos clínicos, 440 (65%) tinham 65 anos ou mais e 168 (25%) tinham 75 ou mais. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre estes pacientes e os pacientes mais jovens.

Dados de segurança não-clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Enfortumabe Vedotina ou com o agente citotóxico sintético (MMAE).

O MMAE foi genotóxico no estudo do micronúcleo da medula óssea de ratos por meio de um mecanismo aneugênico. Este efeito é compatível com o efeito farmacológico do MMAE como agente de ruptura dos microtúbulos. O MMAE não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames) ou no ensaio de mutação direta de linfoma de camundongo L5178Y.

Não foram realizados estudos de fertilidade com Enfortumabe Vedotina ou MMAE. No entanto, os resultados dos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos indicam o potencial de Enfortumabe Vedotina em comprometer a função reprodutiva e a fertilidade masculinas.

Em estudos de toxicologia de dose repetida realizados em ratos por até 13 semanas, as doses ≥2 mg/kg de Enfortumabe Vedotina (em exposições semelhantes às exposições na dose humana recomendada) resultaram em diminuições nos pesos dos testículos e do epidídimo, degeneração do túbulo seminífero, depleção de espermátides/espermatócitos nos testículos e detritos celulares, granuloma de esperma e hipospermia/espermátides anormais no epidídimo. Os achados nos testículos e epidídimo não foram revertidos até o final do período de recuperação.

Padcev^® (enfortumabe vedotina) apresenta prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação e deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Manter o frasco em sua embalagem original. Não congelar. Não agitar.

Após a reconstituição, o medicamento deve ser mantido refrigerado entre 2ºC e 8ºC por 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Pó liofilizado estéril, sem conservantes, branco a esbranquiçado para reconstituição para infusão intravenosa. Uma vez reconstituída, a solução deve ser clara a levemente opalescente, incolor a amarelo claro e sem partículas visíveis.

Não administrar se for observada a presença de partículas ou descoloração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

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MS nº: 1.2214.0119

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