Oxcarbazepina

Oxcarbazepina é indicado em adultos e crianças com mais de 1 mês de idade para o tratamento de:

• Crises parciais (as quais envolvem os subtipos simples, complexos e crises parciais evoluindo para crises com generalização secundária) e;
• Crises tônico-clônicas generalizadas.

Oxcarbazepina é indicado como um medicamento antiepiléptico de primeira linha para uso como monoterapia ou terapia adjuvante.

Oxcarbazepina pode substituir outros medicamentos antiepilépticos quando o tratamento usado não for suficiente para o controle da crise.

Hipersensibilidade conhecida à Oxcarbazepina ou eslicarbazepina ou a qualquer um dos excipientes de Oxcarbazepina.

Os comprimidos devem ser tomados com líquido.

A suspensão de Oxcarbazepina deve ser bem agitada antes do uso e a dose a ser tomada deve ser medida logo após a agitação do líquido. A dose prescrita de suspensão oral deve ser retirada do frasco utilizando-se a seringa dosadora. Oxcarbazepina suspensão oral pode ser ingerido diretamente da seringa ou misturado em uma pequena quantidade de água, apenas antes da administração. Após cada uso, o frasco deve ser fechado e o lado externo da seringa deve ser limpo com pano seco e limpo.

Os comprimidos são sulcados e podem ser divididos para facilitar a deglutição pelos pacientes. A apresentação de Oxcarbazepina suspensão oral é adequada para crianças jovens e outros pacientes que não podem engolir comprimidos ou quando a dose requerida não pode ser administrada por comprimidos.

Oxcarbazepina pode ser ingerido com ou sem alimentação.

Posologia do Oxcarbazepina

Oxcarbazepina é indicado para uso em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos. Em monoterapia e em terapia adjuvante, o tratamento com Oxcarbazepina deve ser iniciado com a dose clinicamente efetiva administrada em duas doses divididas. A dose pode ser aumentada dependendo da resposta clínica do paciente. 

Quando outros medicamentos antiepilépticos são substituídos por Oxcarbazepina, a dose dos medicamentos antiepilépticos concomitantes deve ser reduzida gradualmente com o início do tratamento com Oxcarbazepina. Na terapia adjuvante, como o total de medicamento antiepiléptico é aumentado, a dose de medicamentos concomitantes pode ser reduzida e/ou a dose de Oxcarbazepina pode ser aumentada mais lentamente.

Oxcarbazepina suspensão oral e Oxcarbazepina comprimidos revestidos são bioequivalentes e podem ser trocados quando nas mesmas dosagens.

A prescrição de Oxcarbazepina suspensão oral deve ser dada em mililitros (vide a Tabela 2 de conversão que correlaciona a dose de miligramas em mililitros).

Tabela 2: Conversão da dose de miligramas em mililitros

Monitoração terapêutica

O efeito terapêutico da Oxcarbazepina é exercido principalmente através do metabólito ativo 10-mono-hidroxi (MHD) da Oxcarbazepina.

A monitoração dos níveis plasmáticos da Oxcarbazepina ou do MHD não é rotineiramente garantida.

No entanto, a monitoração dos níveis plasmáticos do MHD pode ser considerada durante o tratamento com Oxcarbazepina a fim de descartar o não-compliance, ou em situações onde se espera uma alteração no clearance (depuração) do MHD, incluindo:

• Alterações na função renal;
• Gravidez;
• Uso concomitante de medicamentos indutores de enzimas hepáticas.

Se alguma destas situações se aplicar, a dose de Oxcarbazepina pode ser ajustada (com base nos níveis plasmáticos medidos de 2 a 4 horas após a dose) para manter o pico plasmático do MHD em níveis < 35 mg/L.

População alvo geral

Adultos

Monoterapia e tratamento adjuvante

Dose inicial recomendada

• A dose inicial de Oxcarbazepina deve ser de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia) divididos em duas doses.

Dose de manutenção

• Os efeitos terapêuticos satisfatórios são observados com 600 a 2.400 mg/dia. Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada para no máximo 600 mg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial para atingir a resposta clínica desejada.

Dose de máxima recomendada

• No hospital, sob controle médico, são atingidos aumentos de até 2.400 mg/dia durante 48 horas.
• Doses diárias acima de 2.400 mg/dia não foram sistematicamente estudadas em estudos clínicos.
• Há experiência limitada com doses até 4.200 mg/dia.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Dose inicial recomendada

• Na monoterapia e na terapia adjuvante, Oxcarbazepina deve ser iniciado com a dose de 8-10 mg/kg/dia, divididos em duas doses.

Dose de manutenção

• A dose alvo de manutenção de Oxcarbazepina na terapia adjuvante é de 30-46 mg/kg/dia e deve ser alcançada em mais de duas semanas.
• Em um estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 3 a 17 anos), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 46 mg/kg/dia, a dose diária média foi 31 mg/kg/dia com a faixa de 6 a 51 mg/kg/dia. No estudo de terapia adjuvante em pacientes pediátricos (entre 1 mês e 4 anos de idade), no qual a intenção foi atingir a dose alvo diária de 60 mg/kg/dia, 56% dos pacientes atingiram a dose final de pelo menos 55 mg/kg/dia.

Dose de máxima recomendada

• Se clinicamente indicado, a dose pode ser elevada para no máximo 10 mg/kg/dia aproximadamente em intervalos semanais da dose inicial, para uma dose diária máxima de 60 mg/kg/dia, para atingir a resposta clínica desejada.

Efeito do ajuste de peso no clearance (depuração) do MHD na dosagem pediátrica

• Sob monoterapia e terapia adjuvante, quando normalizada pelo peso corpóreo, o clearance (depuração) aparente (L/h/kg) do MHD (metabólito ativo da Oxcarbazepina) diminui com a idade de tal maneira que crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade podem requerer o dobro da dose de Oxcarbazepina por peso corpóreo em relação aos adultos; e crianças entre 4 a 12 anos de idade podem requerer uma dose 50% maior de Oxcarbazepina por peso corpóreo em relação aos adultos.

Efeito de medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos concomitantes sobre a dosagem pediátrica

• Para crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade, a influência da indução enzimática dos medicamentos antiepilépticos sobre o seu clearance (depuração) aparente normalizado pelo peso apresentou-se maior em relação a crianças mais velhas. Para crianças entre 1 mês a menos de 4 anos de idade, pode ser recomendado uma dose de Oxcarbazepina por peso corpóreo aproximadamente 60% maior na terapia adjuvante sobre medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos em relação à monoterapia e terapia adjuvante com medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos. Para crianças mais velhas sob tratamento com medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos, pode ser requerida uma dose por peso corpóreo apenas levemente maior do que suas contrapartes na monoterapia.

Oxcarbazepina não foi avaliado em estudos clínicos controlados em crianças com menos de 1 mês de idade.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais)

• Não são necessárias recomendações especiais da dose em pacientes idosos, porque as doses terapêuticas são ajustadas individualmente. Ajustes de dose são recomendados em pacientes idosos com insuficiência renal (clearance - depuração - da creatinina < 30 mL/min).
• É necessária uma monitoração criteriosa dos níveis de sódio em pacientes com risco de hiponatremia.

Insuficiência hepática

• Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Oxcarbazepina não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, recomenda-se cautela na dosagem destes pacientes.

Insuficiência renal

• Em pacientes com função renal comprometida (clearance - depuração - de creatinina < 30 mL/min) a terapia com Oxcarbazepina deve ser iniciada com a metade da dose usual de início, ou seja, 300 mg/dia e aumentada lentamente para atingir a resposta clínica necessária.

Oxcarbazepina comprimidos não deve ser mastigado.

Têm sido relatados casos isolados de superdose. A dose máxima ingerida foi aproximadamente 48.000 mg.

Sinais e sintomas

• Eletrólito e condições de equilíbrio de fluidos: hiponatremia;
• Distúrbios oculares: diplopia, miose, visão borrada;
• Distúrbios gastrintestinais: náusea, vômito, hipercinesia;
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga;
• Laboratoriais: depressão respiratória, prolongamento do intervalo QTc;
• Distúrbios do sistema nervoso: sonolência, tontura, ataxia, nistagmo, tremor, distúrbios de coordenação (coordenação anormal), convulsões, dor de cabeça, coma, perda de consciência, discinesia;
• Distúrbios psiquiátricos: agressão, agitação, estado de confusão;
• Distúrbios vasculares: hipotensão;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia.

Conduta

Não há antídoto específico. Deve ser administrado tratamento sintomático e de suporte, caso seja apropriado. Deve ser considerada a remoção do medicamento por lavagem gástrica e/ou inativação pela administração de carvão ativado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibição enzimática

A Oxcarbazepina foi avaliada em microssomos do fígado humano para determinar sua capacidade de inibição da maioria das enzimas citocromo P450 responsável pelo metabolismo de outros fármacos. Os resultados demonstraram que a Oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo (o mono-hidroxi derivado, MHD) inibe a CYP2C19.

Portanto, surgiram interações quando altas doses de Oxcarbazepina foram coadministradas com medicamentos que são metabolizados pela CYP2C19 (por ex.: fenobarbital, fenitoína). Em alguns pacientes tratados com Oxcarbazepina e medicamentos metabolizados via CYP2C19 uma redução da dose dos medicamentos coadministrados pode ser necessária. Em microssomos do fígado humano, a Oxcarbazepina e o MHD têm pequena ou nenhuma capacidade de inibir as funções das seguintes enzimas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 e CYP4A11.

Indução enzimática

A Oxcarbazepina e o MHD induzem in vitro e in vivo, os citocromos CYP3A4 e CYP3A5 responsáveis pelo metabolismo de antagonistas de di-hidropiridina cálcica, contraceptivos orais e medicamentos antiepilépticos (por ex.: carbamazepina) resultando em uma concentração plasmática reduzida destes fármacos (vide abaixo). Um decréscimo nas concentrações plasmáticas pode ser observado para outros medicamentos, principalmente os metabolizados pela CYP3A4 e CYP3A5, como os imunossupressores (por ex.: ciclosporina).

In vitro, a Oxcarbazepina e o MHD são fracos indutores da UDP-glucuronil transferase. Portanto, in vivo, eles são improváveis de obter efeito sobre medicamentos que são eliminados principalmente por conjugação através das UDP-glucuronil transferase (por ex.: ácido valproico, lamotrigina). Mesmo em vista do fraco potencial de indução da Oxcarbazepina e MHD, uma dose elevada de medicamentos concomitantemente usados que são metabolizados via CYP3A4 ou via conjugação (UDPGT), pode ser necessária. No caso de descontinuação do tratamento com Oxcarbazepina, uma redução da dose do medicamento concomitante pode ser necessária.

Estudos de indução conduzidos com hepatócitos humanos confirmaram que a Oxcarbazepina e o MHD são fracos indutores de isoenzimas das subfamílias CYP2B e 3A4. O potencial de indução da Oxcarbazepina/MHD em outras isoenzimas CYP não é conhecido.

Medicamentos antiepilépticos e indutores de enzimas

O potencial de interações entre Oxcarbazepina e outros medicamentos antiepilépticos foi avaliado em estudos clínicos.

O efeito destas interações nas AUCs e C_min médias está resumido na Tabela 1:

Tabela 1. Resumo das interações de medicamentos antiepilépticos com Oxcarbazepina

In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram para até 40% quando Oxcarbazepina foi administrado em doses acima de 1.200 mg/dia. Portanto, a administração de doses de Oxcarbazepina maiores do que 1.200 mg/dia durante terapia adjuvante pode requerer uma diminuição na dose de fenitoína. Entretanto, o aumento no nível de fenobarbital é pequeno (15%) quando administrado com Oxcarbazepina.

Indutores fortes de enzimas citocromo P450 e/ou UGT (por ex.: rifampicina, carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) têm mostrado diminuir o nível plasmático/ sérico de MHD (29-49%).

Não foi observada autoindução com Oxcarbazepina.

Contraceptivos hormonais

Oxcarbazepina demonstrou ter uma influência nos dois componentes de um contraceptivo oral, etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG). As médias dos valores de AUC de EE e LNG diminuíram para 48-52% e 32-52%, respectivamente. Não foram conduzidos estudos com outros contraceptivos orais ou implantes. Portanto, o uso concomitante de Oxcarbazepina com contraceptivos hormonais pode tornar esses contraceptivos ineficazes.

Antagonistas de cálcio

Após uma coadministração repetida de Oxcarbazepina os valores da AUC de felodipino foram reduzidos em 28%.

Entretanto, os níveis plasmáticos permaneceram na extensão da terapia recomendada.

Por outro lado, verapamil produziu um decréscimo de 20% nos níveis plasmáticos de MHD. Esse decréscimo nos níveis plasmáticos de MHD não é considerado clinicamente relevante.

Outras interações medicamentosas

A cimetidina, a eritromicina e o dextropropoxifeno não tiveram efeito sobre a farmacocinética de MHD, enquanto viloxazina produziu mudanças mínimas no nível plasmático de MHD (cerca de 10% mais alto após coadministrações repetidas). Resultados com varfarina não mostraram evidência de interações com dose única nem com doses repetidas de Oxcarbazepina.

Resultados do Eficácia

Um total de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 como monoterapia foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. ^1-10 Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. ^5-8

Dois estudos dose-controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de medicamentos antiepilépticos que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato, confirmaram eficácia quando esses medicamentos antiepilépticos foram substituídos por Oxcarbazepina. ^3,4 Dois estudos foram conduzidos em crianças (de 3 a 17 anos), um em terapia adjuvante versus placebo ¹⁰, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. ⁷

A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2.400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram média ou porcentagem de mudança na frequência de crises a partir do basal em estudos adjuvantes e tempo para se obter critérios de exclusão pré-definidos ou a porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de exclusão em estudos de monoterapia.

Um estudo de terapia adjuvante, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 4 anos) com crises parciais inadequadamente controladas em um para dois medicamentos antiepilépticos concomitantes, foi conduzido comparando com duas doses de Oxcarbazepina. A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação da mudança absoluta no estudo da frequência de crise específica por 24 horas comparado com a frequência de crise no basal. Esta comparação foi estatisticamente significante em prol do Oxcarbazepina 60 mg/kg/dia. ^11-13

Um estudo de monoterapia, proporcionalmente cego, em crianças (de 1 mês a 16 anos) com crises inadequadamente controladas ou com novas crises parciais, foi conduzido comparando duas doses de Oxcarbazepina. A medida primária de efetividade foi entre um grupo de comparação do tempo para atingir o critério de exclusão o qual não foi estatisticamente significante. A maioria dos pacientes nos dois grupos de tratamento não experimentou crises confirmadas com vídeo EEG durante o estudo e completou os cinco dias de estudo. ^11,13,14

Demonstrou-se que Oxcarbazepina tem eficácia semelhante a outros medicamentos antiepilépticos de primeira linha (por ex.: ácido valproico, fenitoína e carbamazepina) ^5-8, com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com Oxcarbazepina. ⁷ Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com Oxcarbazepina, não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos. ¹⁵

Referências Bibliográficas

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2. Safety and efficacy of 1200 mg/day of oxcarbazepine monotherapy versus placebo in patients with recent-onset partial seizures. Protocol 025. Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, USA. 21 May 98, Part IV, Volume 20, Page No.001. [5]
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5. GP 47680: Double-blind, between-patient comparison of efficacy and tolerability of flexible doses of Oxcarbazepina and valproate as primary treatment (monotherapy) for newly diagnosed epilepsy in adults. Trial plan OT/F 01. Ciba-Geigy Ltd. Basel, Switzerland. 4 Feb 97, Part IV, Volume 24, Page No.303. [8]
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7. GP 47680: Double-blind, between-patient comparison of efficacy and tolerability of flexible doses of Oxcarbazepina and phenytoin as primary treatment (monotherapy) for newly diagnosed epilepsy in children and adolescents. Trial plan OT/F 04. Ciba-Geigy Ltd. Basel, Switzerland. 12 Sep 96, Part IV, Volume 27, Page No.077. [10]
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9. Multicenter, double-blind, randomised, placebo-controlled, 4-arm parallel group trial in patients with partial seizures with and without secondary generalisation on 1 to 3 concomitant antiepileptic drugs to investigate efficacy and tolerability of Oxcarbazepina (dosages 600 / 1200 / 2400 mg/day and placebo). Protocol OT/PE 1. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 17 Jul 98, Part IV, Volume 11, Page No.081. [13]
10. A multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel, add-on trial of oxcarbazepine in children with inadequately-controlled partial seizures. Protocol 011. Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, USA. 2 Jul 98. Report amendment, 12 Nov 98, Part IV, Volume 18, Page No.001. [14]
11. Clinical Overview in paediatric patients (age 1 month to <17 years) with partial seizures. Oxcarbazepina (oxcarbazepine) – TRI476E Paediatric development (epilepsy). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Nov 04, Module 2, Volume 1, Section 2.5. [143]
12. TRI476E 2340: A multicenter, rater-blind, randomized, age-stratified, parallel-group study comparing two doses of oxcarbazepine as adjunctive therapy in pediatric patients with inadequately-controlled partial seizures. Study No: TRI476E 2340. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Oct 04 [145]
13. Summary of Clinical Efficacy in paediatric patients (age 1 month to <17 years) with partial seizures. Oxcarbazepina (oxcarbazepine) – TRI476E paediatric development (epilepsy). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Nov 04. [148]
14. TRI476E 2339: A multicenter, rater-blind, randomized, age-stratified, parallel-group study comparing two doses of oxcarbazepine as monotherapy in pediatric patients with inadequately-controlled partial seizures. Study No: TRI476E 2339. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 Sep 04. [149]
15. Efficacy and clinical utility of Oxcarbazepine in patients with generalised tonic-clonic seizures: A meta-analysis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 26 Aug 98, Part IV, Volume 30, Page No.337. [12]

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: antiepilépticos, código ATC: N03A F02.

Mecanismo de ação

A atividade farmacológica de Oxcarbazepina (Oxcarbazepina) é primariamente manifestada através do metabólito MHD (mono-hidroxi derivado) da Oxcarbazepina.

Acredita-se que o mecanismo de ação da Oxcarbazepina e do MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição da descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos. Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e modulação de canais de cálcio voltagem-dependentes ativados podem também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes. Não foram encontradas interações significantes com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores.

Propriedades farmacodinâmicas

A Oxcarbazepina e seu metabólito ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a frequência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesus com implantes de alumínio. Nenhuma tolerância foi observada (por ex.: atenuação de atividade anticonvulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com Oxcarbazepina ou MHD.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de Oxcarbazepina comprimidos, a Oxcarbazepina é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo (10-mono-hidroxi derivado, MHD).

Após a administração de uma dose única de 600 mg de Oxcarbazepina comprimidos em voluntários sadios do sexo masculino em jejum, o valor médio da C_máx de MHD foi de 34 micromol/L com a média correspondendo a tmáx de 4,5 horas.

Após a administração de uma dose única de 600 mg de Oxcarbazepina suspensão oral em voluntários sadios em jejum do sexo masculino, o valor médio da Cmáx de MHD foi de 24,9 micromol/L, com a média correspondendo a tmáx de 6 horas.

As formulações comprimidos e suspensão de Oxcarbazepina são bioequivalentes desde que a média geométrica (intervalo de confiança de 90%) da dose única, da Cmax no estado de equilíbrio, e da AUC de MHD, estejam na faixa de 0,85 a 1,06.

Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma foi devido à Oxcarbazepina inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuído aos metabólitos secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados.

A alimentação não tem efeito na proporção e extensão da absorção da Oxcarbazepina, portanto, Oxcarbazepina pode ser administrado com ou sem alimentação.

Distribuição

O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros.

Aproximadamente 40% do MHD liga-se a proteínas séricas, predominantemente à albumina. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante. A Oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.

Biotransformação/metabolismo

A Oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citosólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico do Oxcarbazepina. O MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidados para o metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11-diidroxi, DHD).

Eliminação

A Oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos, os quais são principalmente excretados pelos rins. Mais de 95% da dose aparece na urina, com menos de 1% como Oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da Oxcarbazepina é 13% da dose.

A Oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meia-vida plasmática entre 1,3 e 2,3 horas.

Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 h.

Linearidade/não linearidade

Quando Oxcarbazepina é administrado duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias. No steady-state (estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2.400 mg/dia.

Populações especiais

Insuficiência hepática

A farmacocinética e o metabolismo da Oxcarbazepina e MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática após dose oral de 900 mg. Insuficiência hepática leve a moderada não afetou a farmacocinética da Oxcarbazepina e do MHD. O Oxcarbazepina não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Há uma correlação linear entre o clearance (depuração) de creatinina e o clearance (depuração) renal do MHD. Quando o Oxcarbazepina é administrado como uma dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal (clearance de creatinina < 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por até 19h com o dobro do aumento na AUC.

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

O clearance (depuração) do MHD ajustado ao peso diminui quando a idade e o peso aumentam aproximando ao dos adultos. O clearance (depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 1 mês a 4 anos de idade é 93% maior do que em adultos. Portanto, é esperado que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca da metade da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso. O clearance (depuração) médio ajustado ao peso em crianças de 4 a 12 anos de idade é 43% maior do que em adultos. Portanto, espera-se que a exposição ao MHD nestas crianças seja cerca de dois terços da que ocorre em adultos quando tratados com uma dose similar ajustada ao peso.

Quando o peso aumenta, para pacientes acima de 13 anos de idade, espera-se que o clearance (depuração) de MHD ajustado ao peso seja o mesmo que o de adultos.

Gravidez

Por causa de mudanças fisiológicas na gravidez, os níveis plasmáticos de MHD, podem diminuir gradualmente durante a gravidez.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de Oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18 a 32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações) de creatinina em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de creatinina. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.

Sexo

Não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo, em crianças, adultos ou idosos.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não demonstraram risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade após doses repetidas, segurança farmacológica e genotoxicidade com Oxcarbazepina e seu metabólito farmacologicamente ativo, mono-hidroxi derivado (MHD).

Imunotoxicidade

Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que o MHD (e a Oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia.

Mutagenicidade

A Oxcarbazepina aumentou as frequências de mutação em um teste de Ames in vitro, na ausência de ativação metabólica de uma das cinco cepas bacterianas. A Oxcarbazepina e o MHD produziram aumentos em aberrações cromossômicas e/ou poliploidia no ovário de hamster Chinês em um estudo in vitro na ausência de ativação metabólica.

O MHD foi negativo no teste de Ames, e nenhuma atividade mutagênica ou clastogênica foi encontrada tanto com a Oxcarbazepina ou o MHD em células de hamster Chinês V79 in vitro. A Oxcarbazepina e o MHD foram ambos negativos para efeitos clastogênicos ou aneugênicos (formação de micronúcleos) em um estudo in vivo de medula óssea de ratos.

Carcinogenicidade

Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares e nas células granulosas do trato genital feminino (ratos) em animais tratados. A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas; um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com Oxcarbazepina. Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, esses tumores são considerados sem relevância clínica. Um aumento relacionado à dose na incidência de tumores de células granulosas do trato genital feminino (cérvix e vagina) foi notado em um estudo com MHD de carcinogenicidade em ratos. Esses efeitos ocorreram a níveis de exposição comparáveis com exposição clínica prevista. O mecanismo de desenvolvimento destes tumores não foi completamente elucidado, mas poderia estar relacionado ao aumento específico dos níveis de estradiol nos ratos.

A importância clínica desses tumores não está clara.

Toxicidade reprodutiva

Para toxicidade reprodutiva, ver "Quais cuidados devo ter ao usar o Oxcarbazepina? - Gravidez e lactação".

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