Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida (124)

Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida é indicado para o tratamento da hipertensão arterial essencial (primária). Essa associação em dose fixa não é indicada para o tratamento inicial.

Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida é contraindicado nos seguintes casos:

Em pacientes hipersensíveis aos componentes da fórmula ou a outros medicamentos derivados da sulfonamida; durante a gestação; em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 30 mL/min) ou com anúria.

A coadministração de Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida e alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes.

Quando for diagnosticada a gravidez, Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida deve ser descontinuado o mais breve possível.

Caso Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida seja utilizado durante a gravidez, ou caso a paciente engravide durante o tratamento com o Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida, a paciente deve ser alertada dos potenciais riscos ao feto. Caso ocorra exposição ao Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida em mulheres grávidas a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se realização de ultrassom de função renal e do crânio. Neonatos que tenham sido expostos no útero a antagonistas da angiotensina II devem ser constantemente monitorados quanto à ocorrência de hipotensão, oligúria e hiperpotassemia.

Categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre) - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco na gravidez: D (segundo e terceiros trimestres) - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Em pacientes cuja pressão arterial estiver inadequadamente controlada por Olmesartana medoxomila ou por Hidroclorotiazida em monoterapia, pode-se substituir por Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida conforme a titulação da dose, de forma individualizada.

O efeito anti-hipertensivo de Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida é crescente na seguinte ordem de concentrações dos princípios ativos, Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida, respectivamente:

• 20 mg e 12,5 mg; 40 mg e 12,5 mg; 40 mg e 25 mg.

Dependendo da resposta da pressão arterial, a dose pode ser titulada a intervalos de duas a quatro semanas.

Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida deve ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos e pode ser associado a outros anti-hipertensivos conforme a necessidade. Não se recomenda a administração de mais de um comprimido ao dia.

Substituição

A associação pode ser substituída por seus princípios ativos isolados. A dose diária máxima recomendada de Olmesartana medoxomila é de 40 mg e de Hidroclorotiazida de 50 mg.

Pacientes com insuficiência renal

As doses recomendadas podem ser seguidas, contanto que o clearance de creatinina seja maior que 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose inicial.

Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida deve ser administrado por via oral, devendo o comprimido ser engolido inteiro, com água, uma vez ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não há informação disponível sobre os efeitos ou tratamento em casos de superdose de Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida.

Os dados disponíveis com relação à superdose em seres humanos após a administração de Olmesartana Medoxomila isolada são limitados. A manifestação mais provável de superdose é a hipotensão.

A superdose após a administração de Hidroclorotiazida está associada à depleção de eletrólitos (hipopotassemia e hipocloremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns são náuseas e sonolência. A hipopotassemia pode acentuar o risco de arritmias cardíacas no caso de uso concomitante de digitálicos glicosídicos.

No caso de superdose com Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida, o tratamento de suporte deve ser iniciado.

Não se sabe se a Olmesartana e/ou a Hidroclorotiazida são passíveis de remoção por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Gerais

O uso concomitante de Olmesartana Medoxomila + Hidroclorotiazida com outros medicamentos anti-hipertensivos pode resultar em efeito aditivo ou potencialização.

Olmesartana Medoxomila

Não foram relatadas interações medicamentosas significativas em estudos nos quais a Olmesartana Medoxomila foi coadministrada com digoxina ou varfarina em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade da Olmesartana não foi significativamente alterada pela coadministração de antiácidos (hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio). A Olmesartana Medoxomila não é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, portanto, não são esperadas interações com medicamentos que inibem, induzem ou são metabolizados por essas enzimas.

Lítio

Foi relatado aumento nas concentrações de lítio sérico e toxicidade ocasionada por lítio durante o uso concomitante com bloqueadores dos receptores de angiotensina II, incluindo Olmesartana. Aconselha-se o monitoramento do lítio sérico durante o uso concomitante.

Bloqueio duplo do sistema renina angiotensina (SRA)

O bloqueio duplo do sistema renina angiotensina com o uso de bloqueadores dos receptores de angiotensina II, inibidores da ECA e alisquireno está associado a maior risco de hipotensão, hiperpotassemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparado à monoterapia. Aconselha-se o monitoramento da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes sendo tratados com Olmesartana ou outros medicamentos que afetam o sistema renina angiotensina.

Alisquireno

Alisquireno não deve ser coadministrado com Olmesartana Medoxomila em pacientes diabéticos. O uso concomitante foi associado a um aumento no risco de hipotensão, hiperpotassemia, e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando comparado à monoterapia.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)

Bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) podem agir sinergicamente com AINES e reduzir a filtração glomerular. O uso concomitante desses medicamentos pode levar a um maior risco de piora da função renal. Adicionalmente, o efeito anti-hipertensivo dos BRAs, incluindo a Olmesartana, pode ser atenuado pelos AINES, inclusive inibidores seletivos da COX-2.

Colesevelam

Uso concomitante com o sequestrador dos ácidos biliares, colesevelam reduz a exposição sistêmica e concentração de pico plasmático da Olmesartana.

A administração de Olmesartana por no mínimo 4 horas antes do colesevelam reduz a interação medicamentosa.

Hidroclorotiazida

Quando administrados simultaneamente, os fármacos abaixo podem interagir com os diuréticos tiazídicos.

Álcool, barbituratos ou narcóticos

Pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orais e insulina)

Pode ser necessário o ajuste de dose do medicamento antidiabético.

Resinas (colestiramina e colestipol)

A absorção da Hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de troca aniônica.

Corticosteroides, ACTH

Aumento do risco de hipopotassemia.

Aminas vasopressoras (por exemplo, norepinefrina)

Possível resposta diminuída a aminas vasopressoras.

Relaxantes de musculatura esquelética, não despolarizantes (por exemplo, tubocurarina)

Possível resposta aumentada ao relaxante muscular.

Lítio

De maneira geral, não deve ser administrado com diuréticos, pois estes reduzem a depuração renal do lítio e provocam um alto risco de toxicidade por lítio. Caso seja necessário o tratamento concomitante, o monitoramento cauteloso dos níveis de lítio séricos é recomendado.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Em alguns pacientes, a administração de um agente anti-inflamatório não esteroide pode reduzir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos.

Alterações em exames laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, mudanças clinicamente importantes nos parâmetros laboratoriais raramente foram associadas à administração da combinação.

Foram observados pequena diminuição nos valores de hematócrito e hemoglobina e, raramente, pequenos aumentos das enzimas hepáticas e/ou bilirrubina sérica; ácido úrico, ureia e creatinina sérica.

Resultados de Eficácia

Num estudo matricial a eficácia de Olmesartana Medoxomila associada à Hidroclorotiazida (OM/HCT) foi avaliada em 502 pacientes com hipertensão (PA diastólica casual média entre 100 e 115 mm Hg). Foram utilizadas as doses de OM/HCT respectivamente de 20 mg ou 40 mg e/ou 12,5 mg ou 25 mg e placebo. As reduções observadas na PA diastólica casuais foram de -8,2 mm Hg no placebo, - 16,4 mm Hg na dose de 20/12,5 mg, -17,3 mm Hg na dose de 40/12,5 mg e de -21,9 mm Hg na dose máxima de 40/25 mg.

As reduções na PA sistólica nas mesmas doses citadas anteriormente foram respectivamente:

• -3,3 mm Hg, -20,1 mm Hg, -20,6 mm Hg e -26,8 mm Hg.

Nesse mesmo estudo o tratamento dos grupos com OM em monoterapia confirmou os dados de estudos anteriores, ou seja, reduções de PAD (pressão arterial diastólica) de -13,8 mm Hg e PAS (pressão arterial sistólica) -15,5 mm Hg (OM 20 mg/dia) e PAD de -14,6 mm Hg e PAS -16,0 mm Hg (OM 40 mg/dia). Em outro estudo de desenho aberto, não comparativo, de escalonamento de dose (total de 24 semanas) testou-se a eficácia da Olmesartana Medoxomila em monoterapia (20 mg e 40 mg), associada à Hidroclorotiazida (12,5 mg e 25 mg) e com adição de besilato de anlodipino à associação OM/HCT (5 mg e 10 mg). A cada quatro semanas os pacientes que não alcançaram a meta de PA ≤ 130/85 mm Hg passaram para a fase seguinte. Ao final das oito semanas de monoterapia, observou-se uma redução de -10,7 e -17,7 mm Hg na PAD e PAS, respectivamente. Na fase de terapia combinada, a redução na PAD foi de -16,1 mm Hg e na PAS de -29,3 mm Hg. Após a adição de anlodipino, observou-se uma maior redução na PAD de -18,2 mm Hg e na PAS de -33,7 mm Hg.

Nesse mesmo estudo, avaliou-se o alcance das metas de PA em dois grupos distintos de pacientes pela classificação da JNC VI-E.U.A:

• Estágio I=PAS entre 140-159 mm Hg ou PAD 90-99 mm Hg e estágio II = PAS ≥160 mm Hg ou PAD ≥ 100 mm Hg.

No estágio I, 89% e no estágio 2, 54% dos pacientes alcançaram a meta rigorosa (PA ≤ 130/85 mm Hg) após 16 semanas de tratamento, ou seja, partindo da monoterapia com OM 20 mg até a associação OM/HCT 40/25 mg. A mesma análise para a meta de PA≤ 140/90 mm Hg mostrou, respectivamente, o alcance por 94% e 75% dos pacientes. Em estudos de longo prazo por até dois anos, o efeito redutor da pressão arterial da associação foi mantido. O efeito anti-hipertensivo foi independenteh da idade ou sexo e a resposta global à combinação foi semelhante para pacientes negros e não negros. Não foram observadas mudanças significativas na frequência cardíaca com o tratamento em combinação no estudo controlado por placebo.

O aparecimento do efeito anti-hipertensivo ocorreu em uma semana e foi máximo após quatro semanas. Após administração oral de Hidroclorotiazida, o aumento de diurese ocorreu nas primeiras duas horas e foi máximo em aproximadamente quatro horas. A duração da ação diurética foi de seis a 12 horas.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Olmesartana Medoxomila

É um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, é convertido por hidrólise em Olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um bloqueador seletivo do receptor de angiotensina II do subtipo AT1.

A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A Olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Sua ação é independente da via de síntese da angiotensina II.

O bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador sobre a secreção de renina, entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da Olmesartana sobre a pressão arterial.

Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da resposta à bradicinina pelo fato de a Olmesartana Medoxomila não inibir a ECA.

Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia cardiovascular.

A Olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1 quando comparada ao receptor AT2.

Doses orais de 2,5 a 40 mg de Olmesartana Medoxomila inibem o efeito pressórico da infusão de angiotensina I. A duração do efeito inibitório está relacionada com a dose. Com doses de Olmesartana Medoxomila maiores que 40 mg se obtêm mais de 90% de inibição em 24 horas.

As concentrações plasmáticas de angiotensina I, angiotensina II e a atividade de renina plasmática aumentaram após a administração única e repetida de Olmesartana Medoxomila a indivíduos sadios e pacientes hipertensos. A administração repetida de até 80 mg de Olmesartana Medoxomila teve influência mínima sobre os níveis de aldosterona e nenhum efeito sobre o potássio sérico.

Hidroclorotiazida

É um diurético tiazídico, que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. Indiretamente, a ação diurética da Hidroclorotiazida reduz o volume do plasma, com consequente aumento na atividade da renina plasmática, na secreção de aldosterona, na perda urinária de potássio e bicarbonato e redução do potássio sérico. A ativação do sistema renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a coadministração de um antagonista do receptor de angiotensina II tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos. O mecanismo da ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos não é totalmente conhecido.

A combinação de Olmesartana Medoxomila e Hidroclorotiazida resulta em efeito anti-hipertensivo aditivo que aumenta em função da dose. A interrupção da terapia com Olmesartana Medoxomila isolada ou associada com Hidroclorotiazida não resultou em efeito rebote.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo e excreção

Olmesartana Medoxomila

Olmesartana Medoxomila é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para Olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. A Olmesartana parece ser eliminada de maneira bifásica, com uma meia-vida de eliminação de 6-15 horas. A farmacocinética da Olmesartana é linear após doses orais únicas e doses orais múltiplas maiores que as doses terapêuticas. Os níveis no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária.

Após a administração, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmáx) após administração oral é atingida após aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a sua biodisponibilidade.

Após a rápida e completa conversão da Olmesartana Medoxomila em Olmesartana durante a absorção não há aparentemente nenhum metabolismo adicional da Olmesartana. O clearance plasmático total é de 1,3 L/h, com um clearance renal de 0,5-0,7 L/h.

Aproximadamente de 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes, pela bile.

O volume de distribuição da Olmesartana é de 16 a 29 litros. A Olmesartana possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nas hemácias. A ligação proteica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de Olmesartana muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas.

Estudos em ratos mostraram que a Olmesartana atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade mínima, e alcança o feto através da barreira placentária. É detectada no leite materno em níveis baixos.

Hidroclorotiazida

A concentração máxima de Hidroclorotiazida é atingida após 1,5-2 horas de sua administração oral em associação à Olmesartana Medoxomila. A ligação de Hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68%, e seu volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 L/kg. Quando os níveis plasmáticos de Hidroclorotiazida foram acompanhados por, no mínimo, 24 horas, a meia-vida variou entre 5,6 e 14,8 horas. Não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. No mínimo, 60% da dose oral é eliminada em estado inalterado dentro de 48 horas. O clearance renal está entre 250-300 mL/min e a meia-vida de eliminação é de 10-15 horas.

Cruza a barreira placentária, mas não a hematoencefálica, e é excretada no leite materno.

A administração concomitante de Olmesartana Medoxomila e Hidroclorotiazida não resultou em alterações clinicamente significantes na farmacocinética das duas substâncias em indivíduos saudáveis.

Populações especiais

Pediatria

A farmacocinética da Olmesartana não foi investigada em menores de 18 anos.

Geriatria

A farmacocinética da Olmesartana foi estudada em idosos com 65 anos ou mais. Em geral, as concentrações plasmáticas máximas foram similares entre os adultos jovens e os idosos, sendo que nestes foi observado um pequeno acúmulo com a administração de doses repetidas (a ASC foi 33% maior em pacientes idosos, correspondendo a aproximadamente 30% de redução no clearance renal).

Sexo

Foram observadas diferenças mínimas na farmacocinética da Olmesartana nas mulheres em comparação aos homens. A ASC e a Cmáx foram de 10 a 15% maiores em mulheres do que em homens.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações séricas de Olmesartana mostraram-se elevadas quando comparadas a indivíduos com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 20 mL/min), a ASC foi aproximadamente triplicada após doses repetidas. A farmacocinética da Olmesartana em pacientes sob hemodiálise ainda não foi estudada.

Insuficiência hepática

Um aumento de aproximadamente 48% na ASC0- foi observado em pacientes com insuficiência hepática moderada em comparação com controles saudáveis e, em comparação com os controles equivalentes, foi observado um aumento na ASC de cerca de 60%.

Pacientes utilizando sequestradores de ácidos biliares

A administração concomitante de 40 mg de Olmesartana Medoxomila e 3,750mg de colesevelam em indivíduos saudáveis resultou em 28% de redução do Cmáx e 39% de redução da ASC da Olmesartana. Efeitos mais brandos, 4% e 15% de redução em Cmáx e ASC respetivamente, foi observado quando a Olmesartana é administrada 4 horas antes do colesevelam.

• Bula do Profissional do Medicamento Benicar^® HCT.