Bula do Olaratumabe

Olaratumabe, em combinação com a doxorrubicina, é indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles avançado, não passível de tratamento curativo com radioterapia ou cirurgia e que não foram previamente tratados com antraciclínicos.

Olaratumabe é contraindicado para pacientes que tenham histórico de reação de hipersensibilidade grave ao olaratumabe ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

Instruções para administração

Inspecionar o conteúdo do frasco quanto a materiais particulados e descoloração antes da diluição.

Descarte o frasco caso sejam identificados materiais particulados ou descolorações.

1. Calcular a dose e o volume necessário de Olaratumabe para preparar a solução para infusão.
2. Retirar o volume necessário de Olaratumabe e depois diluir apenas com solução estéril de cloreto de sódio 0,9%, num recipiente de infusão intravenosa para um volume final de 250 mL. Inverter suavemente o recipiente para misturar adequadamente.
3. Descartar o frasco com a porção de Olaratumabe não utilizada.
4. Inspecionar visualmente a solução para infusão para detecção de material particulado e descoloração antes da administração. Se partículas ou descolorações forem identificadas, descartar a solução.
5. Administrar a solução para infusão de Olaratumabe por via intravenosa durante 60 minutos através de uma linha de infusão independente. Lavar o sistema com solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ao final da infusão.

Posologia do Olaratumabe

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Não administrar Olaratumabe por injeção intravenosa em push ou bolus. Não administrar ou misturar Olaratumabe com soluções contendo dextrose. Não administrar Olaratumabe em infusão concomitante de eletrólitos ou outras medicações no mesmo cateter intravenoso.

A dose recomendada de Olaratumabe é de 15 mg/Kg administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de três semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para os primeiros 8 ciclos, Olaratumabe é coadministrado com doxorrubicina, que é administrada no dia 1 de cada ciclo após a infusão de Olaratumabe.

Pré-medicação

Pré-medicar todos os pacientes com um antagonista de H1 (por exemplo, difenidramina) e dexametasona (ou medicamentos equivalentes) por via intravenosa, 30-60 minutos antes das doses de Olaratumabe, nos dias 1 e 8 do ciclo 1.

Para os ciclos subsequentes, pré-medicar todos os pacientes com um antagonista de H1 (por exemplo, difenidramina), por via intravenosa, 30-60 minutos antes de cada dose de Olaratumabe.

Em pacientes que tenham sofrido reações relacionadas à infusão (RRI) de Grau 1 ou 2, interromper a infusão e administrar paracetamol, e repetir o antagonista de H1 e dexametasona (ou medicamentos equivalentes), conforme necessário. Para todas as infusões subsequentes, pré-medicar com o seguinte (ou medicamentos equivalentes): cloridrato de difenidramina (por via intravenosa), paracetamol e dexametasona.

Ajustes de dose

Reações relacionadas à infusão (RRI)

Após a recuperação da RRI de Grau 1 e 2, reduzir a taxa de infusão de Olaratumabe em 50% e manter a taxa reduzida para todas as infusões seguintes [de acordo com os critérios do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)]. Interromper imediatamente e permanentemente Olaratumabe para RRI de Grau 3 ou 4.

Outras toxicidades não hematológicas

Para toxicidade não hematológica grave de Grau 3, considerada relacionada a Olaratumabe, reduzir a dose de Olaratumabe a 12 mg/Kg para todas as infusões subsequentes.

Neutropenia

Se ocorrer febre/infecção neutropênica ou neutropenia de Grau 4 com duração superior a uma semana, interromper temporariamente a administração de Olaratumabe até que a contagem absoluta de neutrófilos seja de 1.000 x 103/µL ou superior e, em seguida, reduza a dose para 12 mg/Kg.

Para toxicidades relacionadas à doxorrubicina, refira-se à bula atual.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Olaratumabe e doxorrubicina.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Olaratumabe e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Não foram realizados estudos com o objetivo primário de avaliar interações medicamentosas entre Olaratumabe e medicamentos comumente usados em pacientes com câncer, incluindo aqueles com sarcoma de partes moles (por exemplo, antieméticos, analgésicos, antidiarreicos, contraceptivos orais, etc).

Como anticorpos monoclonais não são metabolizados por enzimas do citocromo P450 (CYP) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamentos, não é esperado que a inibição ou a indução dessas enzimas por medicamentos co-administrados afetem a farmacocinética de Olaratumabe. Da mesma forma, não é esperado que Olaratumabe afete a farmacocinética de medicamentos coadministrados.

A administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo a doxorrubicina, pode resultar em infecções graves ou fatais.

A administração de vacinas vivas deve ser evitada em pacientes que recebem Olaratumabe em associação com doxorrubicina.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Olaratumabe foi demonstrada no Estudo Clínico JGDG, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo. Os pacientes elegíveis deveriam apresentar sarcoma de partes moles não suscetível ao tratamento curativo com radioterapia ou cirurgia, um tipo histológico de sarcoma para o qual um regime contendo antraciclina fosse apropriado, mas não havia sido administrado, PS ECOG de 0-2 e amostra tumoral disponível para a avaliação da expressão de PDGFR-α por um ensaio de uso investigativo.

Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber Olaratumabe em combinação com doxorrubicina ou doxorrubicina como agente único. A expressão de PDGFR-α (positiva versus negativa), o número de linhas de tratamento anteriores (0 versus 1 ou mais), o tipo histológico de tumor (leiomiossarcoma versus sarcoma sinovial versus todos os outros) e o PS ECOG (0 ou 1 versus 2) foram utilizados para alocar os pacientes na randomização. Olaratumabe foi administrado a 15 mg/Kg como infusão intravenosa nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Todos os pacientes receberam doxorrubicina 75 mg/m2 como infusão intravenosa no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias por, no máximo, oito ciclos, e puderam receber dexrazoxano antes de doxorrubicina nos ciclos 5 a 8. Aos pacientes randomizados para receber doxorrubicina como agente único foi oferecido Olaratumabe no momento da progressão da doença. As medidas de resultado de eficácia foram a sobrevida global (OS), a sobrevida livre de progressão (PFS) e a taxa de resposta objetiva (ORR), avaliadas pelo investigador e pela revisão independente de acordo com RECIST versão 1.1.

No total, 133 pacientes foram randomizados, 66 pacientes para o grupo de Olaratumabe em combinação com doxorrubicina e 67 pacientes para o grupo de doxorrubicina. As características demográficas e da doença na visita basal foram: idade mediana de 58 anos (faixa de 22 a 86), 44% homens; 86% brancos, 8% negros, 3% asiáticos, 2% outros; 56% com PS ECOG 0 e 39% com PS ECOG 1; 65% sem quimioterapia prévia (exceto por terapia adjuvante e neoadjuvante); 38% com leiomiossarcoma, 1,5% com sarcoma sinovial e 61% outras histologias [17% lipossarcoma (8% desdiferenciado, 4% mixóide, 3% bem diferenciado, 1,5% pleomórfico, 1% lipossarcoma não especificado de outro modo (NOS)), 11% sarcoma pleomórfico não diferenciado, 5% angiossarcoma, 5% sarcoma não diferenciado NOS, 3% condrossarcoma mixóide extraesquelético, 2% tumor maligno da bainha do nervo periférico, 2% mixofibrossarcoma, 2% tumor fibroso solitário maligno, 2% sarcoma do estroma endometrial, 1,5% condrossarcoma, 1,5% sarcoma epitelióide, 1,5% fibrossarcoma, 1,5% sarcoma fibromixóide de baixo grau e 5% outras histologias, com um paciente cada].

Todos os pacientes apresentavam doença metastática e foram incluídos em centros norte-americanos. Entre os pacientes randomizados para doxorrubicina, 30 desses pacientes (45%) receberam Olaratumabe como agente único no momento da progressão da doença.

O Estudo Clínico JGDG demonstrou melhora significativa na sobrevida global.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1 - Resultados de Eficácia no Estudo Clínico JGDG:

	Olaratumabe + doxorrubicina n=66	Doxorrubicina n=67
Sobrevida Global
Número de mortes (%)	39 (59%)	52 (78%)
Mediana, meses (IC de 95%)	26,5 (20,9; 31,7)	14,7 (9,2; 17,1)
Proporção de Risco (IC de 95%) a	0,52 (0,34; 0,79)
Valor p	p < 0,05
Sobrevida livre de Progressão b
Número de eventos (%)	37 (56%)	34 (51%)
Mediana, meses (IC de 95%)	8,2 (5,5; 9,8)	4,4 (3,1; 7,4)
Proporção de Risco (IC de 95%) a	0,74 (0,46; 1,19)
Taxa de Resposta Objetiva (CR + PR) b
(IC de 95%)	18,2% (9,8; 29,6)	7,5% (2,5; 16,6)
CR, n (%)	3 (4,5%)	1 (1,5%)
PR, n (%)	9 (13,6%)	4 (6%)

IC: intervalo de confiança.
CR: resposta complet.
PR: resposta parcial.
^a Modelo de Cox não estratificado.
^b Com base na revisão independente.

Figura 1 - Curvas de Kaplan-Meier da Sobrevida Global:

Características Farmacológicas

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Descrição

Olaratumabe possui um peso molecular aproximado de 154 kDa. Olaratumabe é produzido em células NS0 de mamíferos geneticamente projetadas.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O receptor de PDGF-α é expresso em células tumorais e do estroma, e a sua via de sinalização é importante na proliferação de células de câncer, metástase e o microambiente do tumor. Olaratumabe é um antagonista de PDGFR-α. Olaratumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humana G recombinante subclasse 1 (IgG1) que se liga especificamente a PDGFR-α, bloqueando a ligação PDGF AA, -BB e -CC e a ativação do receptor. Como resultado, Olaratumabe in vitro inibe a sinalização da via de PDGFR-α em células tumorais e do estroma.

Além disso, Olaratumabe in vivo mostrou interromper a via PDGFR-α nas células de tumor e inibir o crescimento do tumor.

As relações de exposição/resposta de Olaratumabe e o ciclo de tempo da resposta farmacodinâmica são desconhecidos.

Imunogenicidade

Uma baixa incidência de ambos os anticorpos anti-droga, emergentes do tratamento, e anticorpos neutralizantes, foram detectados em amostras de ensaios clínicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Olaratumabe é somente para administração intravenosa.

Distribuição

O volume de distribuição (% CV) de Olaratumabe baseado no modelo médio da farmacocinética da população (PopPK), no estado estacionário (Vss) foi de 7,7 L (16%).

Eliminação

O clearance de Olaratumabe, baseado no modelo médio PopPK (% CV), foi de 0,56 L/dia (33%). Isto corresponde a uma meia-vida terminal média de aproximadamente 11 dias.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, sexo e raça não tiveram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética de Olaratumabe com base na análise PopPK. O clearance e o volume de distribuição tiveram uma correlação positiva com o peso corporal.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de Olaratumabe. Com base numa análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas no clearance de Olaratumabe em pacientes com insuficiência renal leve [clearance de creatinina calculada (CLcr) 60-89 mL/min, n=43], ou moderada (CLcr 30-59 mL/min, n=15), em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr ≥ 90 mL/min, n=85). Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL/min).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Olaratumabe. Com base numa análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas no clearance de Olaratumabe em pacientes com insuficiência hepática leve [bilirrubina total dentro do limite superior do normal (ULN) e AST > ULN ou bilirrubina total > 1,0-1,5 vezes ULN e qualquer nível AST, n=16] ou moderada (bilirrubina total > 1,5-3,0 vezes ULN, n=1), em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ ULN, n=126).

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina total > 3,0 vezes ULN e qualquer nível de AST).

Sarcoma, Sarcoma de Tecidos Moles