Bula do Octavi SDOptimum

Profilaxia e tratamento de sangramentos em pacientes com:

• Deficiência congênita ou adquirida de fator VIII da coagulação humana, conhecida como hemofilia A e tratamento de pacientes hemofílicos com inibidores contra o fator VIII.

O Octavi SDOptimum é um complexo concentrado de duas moléculas:

• O fator VIII (FVIII) e o fator de Von Willebrand (FvW) da coagulação sanguínea, com diferentes funções fisiológicas. O fator VIII é responsável pela atividade de coagulação; como cofator do fator IX, ele acelera a conversão do fator X em Fator X ativado. O fator X ativado promove a conversão da protrombina em trombina, que por sua vez converte o fibrinogênio em fibrina e então o coágulo se forma.

O fator VIII presente no Octavi SDOptimum é um componente normal do plasma humano, e atua como a molécula fisiológica. Após a infusão do produto, cerca de 2/3 a 3/4 de fator VIII permanece na circulação.

O Octavi SDOptimum não deve ser administrado em pessoas que sejam alérgicas a um dos componentes de sua fórmula.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe ao seu médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

1. Retirar o produto da refrigeração até que os frascos do pó liofilizado e da água para injetáveis atinjam a temperatura ambiente, mantendo os frascos fechados. Manter essa temperatura durante a reconstituição do liofilizado. Se for utilizado o banho-maria para o aquecimento, deve-se ter cuidado em evitar o contato das tampas com a água. A temperatura do banho não deve exceder 37°C.
2. Remover a tampa do frasco do liofilizado e do diluente de forma a expor as rolhas de borracha. Limpar as rolhas com as compressas de algodão embebidas com álcool para assepsia.
3. Remover a cobertura protetora do lado mais curto da agulha de dupla extremidade, tomando cuidado para não tocar a extremidade da agulha exposta. Perfurar com a agulha o centro da rolha de borracha do frasco do diluente, de modo que a agulha fique bem visível dentro do frasco.
4. Remover a cobertura protetora do lado mais longo da agulha de dupla extremidade, tomando cuidado para não tocar na extremidade exposta. Segurar o frasco do diluente de cabeça para baixo, verticalmente, sobre o frasco do liofilizado, e rapidamente perfurar com a agulha o centro da rolha do frasco do liofilizado. O vácuo existente dentro do frasco que contém o liofilizado permite que o diluente passe para esse recipiente.
5. Remover a agulha de dupla extremidade do frasco do liofilizado e, vagarosamente, girar o frasco até o liofilizado se dissolver completamente. Não agitar. O tempo de reconstituição é inferior a 10 minutos, à temperatura ambiente.

O produto reconstituído deve ser utilizado imediatamente. Toda solução remanescente deve ser descartada.

Não utilizar se o liofilizado não se dissolver completamente, ou se a solução apresentar turvação. A solução poderá apresentar-se opalescente.

O produto reconstituído não pode ser refrigerado!

Cuidados na administração

Após a reconstituição, utilizar a agulha com filtro para perfurar a rolha do frasco do liofilizado, que contém a solução.

Injetar ar no frasco e aspirar a solução com a seringa. Sempre que se aspirar a solução para a seringa, a agulha com filtro deve ser utilizada. Essa agulha só deve ser utilizada uma vez. A velocidade de infusão deve ser de 2 a 3 mL/ minuto.

Como medida de precaução, o pulso do paciente deve ser monitorado antes e durante a administração do produto. Se ocorrer aumento significativo da pulsação, a velocidade de infusão deve ser reduzida ou mesmo interrompida.

Posologia do Octavi SDOptimum

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A dosagem e a duração da terapia de substituição dependem da gravidade da disfunção hemorrágica, da localização e extensão da hemorragia, além da condição clínica do paciente.

Como regra geral, 1 UI de fator VIII equivale à quantidade de fator VIII existente em 1 ml de plasma normal. O cálculo da quantidade de fator VIII requerida é baseado na descoberta empírica de que 1 UI de fator VIII/ Kg de peso corporal aumenta a atividade plasmática do fator VIII em 1,5 a 2 % do normal.

A dosagem inicial requerida é determinada usando a seguinte fórmula

Peso corporal (Kg) x Aumento desejado de fator VIII (%) (IU/dl) x 0,5.

Importante: A quantidade a ser administrada e a frequência de aplicação devem ser sempre orientadas de acordo com a eficácia clínica, individualmente.

Em certas circunstâncias, doses superiores às calculadas podem ser necessárias, especialmente na dose inicial.

Em grandes cirurgias, é indispensável o monitoramento da concentração do fator VIII plasmático.

Na profilaxia a longo prazo, em pacientes com hemofilia A grave, doses de 10 a 50 UI de fator VIII/ Kg de peso corporal devem ser administradas em intervalos de 2 a 3 dias. Em alguns casos, especialmente em pacientes jovens, pode ser necessário o aumento das doses e a redução dos intervalos entre as doses.

Em hemofílicos com anticorpos anti-FVIII (inibidores), faz-se necessário terapias específicas. A imunotolerância pode ser desenvolvida durante o tratamento com concentrados de fator VIII humano.

No caso dos seguintes eventos hemorrágicos, a atividade do fator VIII não deve estar abaixo dos níveis de atividade referidos (em % do normal):

Evento Hemorrágico / Tipo de procedimento cirúrgico	Nível de Fator VIII requerido (%)	Frequência das Doses (horas) / Duração da Terapia (dias)
Hemorrágicos
Hemartrose inicial, hemorragia muscular ou hemorragia oral	20 - 40	A cada 12 a 24 horas. Ao menos 1 dia, até o quadro hemorrágico regredir ou obter a cicatrização
Hemartrose extensa, hemorragia muscular ou hematoma	30 - 60	Infusão a cada 12 a 24 horas por 3-4 dias ou mais até cessar a dor e ser restabelecida a capacidade normal dos pacientes
Hemorragias com risco de vida	60 - 100	Infusão a cada 8 a 24 horas até ser eliminado o risco de vida
Cirúrgicos
Menores Incluindo extração dentária	30 - 60	A cada 24 horas, ao menos 1 dia, até se obter a cicatrização
Maiores	80 - 100 (pré e pós-operatório)	Infusão a cada 8 a 24 horas até cicatrização adequada da ferida, seguidos de outros 7 dias para manter a atividade de FVIII de 30 - 60%

Uso em crianças

Estudos clínicos não identificaram quaisquer requisitos especiais para uso em crianças, tanto para tratamento quanto profilaxia sendo a dosagem a mesma para adultos e crianças.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Octavi SDOptimum deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de hemofilia. A quantidade e duração do tratamento com o medicamento depende da gravidade da deficiência do fator VIII, da localização e extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente.

Como qualquer medicamento preparado a partir do sangue humano (contendo proteínas) para administração numa veia (via intravenosa), o Octavi SDOptimum pode causar reações alérgicas. Nestes casos, interrompa imediatamente a injeção e consulte o seu médico.

Quando se fabricam medicamentos derivados do sangue ou do plasma humano são tomadas medidas para prevenir a transmissão de infecções aos pacientes. Estas medidas incluem a seleção cuidadosa de doadores de sangue e de plasma, para assegurar que o risco de transmissão de infecções é excluído e o teste de cada doação e dos pools plasmáticos para indícios de vírus/infecções. Os fabricantes destes medicamentos também incluem no processamento do sangue ou plasma etapas que podem inativar ou remover vírus. Apesar destas medidas, a possibilidade de contágio ou infecção não pode ser totalmente excluída quando se administram medicamentos derivados do sangue ou plasma humano. Isto aplica-se também aos agentes infecciosos de origem desconhecida até ao momento ou outros tipos de infecções.

As medidas implementadas são consideradas eficazes para os vírus envelopados, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite B (HBV), o vírus da hepatite C (HCV) e o vírus não envelopado da hepatite A (HAV). Essas medidas podem ser de valor limitado para os vírus não envelopados como o parvovírus B19.

A infecção por parvovírus B19 pode ser grave nas mulheres grávidas (infecção fetal) e nos doentes imunodeficientes ou com alguns tipos de anemia (por exemplo, doença falciforme ou com taxa de destruição dos glóbulos vermelhos aumentada).

Recomenda-se, a cada administração de Octavi SDOptimum, o registro do nome e número de lote do produto para manter a rastreabilidade dos lotes usados.

O seu médico pode recomendar que considere a vacinação apropriada contra a hepatite A e B se for receber regular/repetidamente medicamentos com fator VIII derivados do plasma humano.

A formação de inibidores do fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de hemofílicos. Estes inibidores são imunoglobulinas IgG contra atividade do fator VIII. Pacientes tratados com fator VIII de coagulação humana devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de anticorpos por observação clínica e testes laboratoriais.

Riscos de automedicação

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe ao seu médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não há nenhuma indicação de que o produto prejudique a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Eventos Cardiovasculares

Em pacientes com fatores de risco cardiovascular existentes, a terapia de substituição com fator VIII pode aumentar o risco cardiovascular.

Compliações relacionadas ao uso de Cateteres

Se um dispositivo de acesso venoso central (DAVC) for necessário, o risco de complicações relacionadas ao DAVC, incluindo infecções locais, bacteremia e trombose no local do cateter, deve ser considerado.

Interrupção do tratamento

A quantidade a ser administrada e a frequência da aplicação devem sempre ser orientadas pelo médico que avaliará a efetividade clínica individualmente. Não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Como todos os medicamentos, Octavi SDOptimum pode causar efeitos secundários. No entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Embora raras, foram observadas reações alérgicas ou de hipersensibilidade em doentes tratados com fator VIII.

Sinais precoces de reações alérgicas podem incluir:

• Vômitos, sensação de queimadura ou picada no local de injeção, sensação de aperto no peito, calafrios, aumento da frequência cardíaca (taquicardia), enjoo (náusea), sensação de picadas (formigamento), rubor, cefaleia, urticária, pressão arterial baixa (hipotensão), eritema, agitação, inchaços repentinos na face, língua ou garganta com dificuldade em engolir ou respirar (angioedemas), fadiga (letargia) e respiração ruidosa.

Consulte o seu médico se apresentar qualquer um destes sintomas.

Em casos muito raros, as reações de hipersensibilidade podem progredir para reação alérgica grave com risco de vida, conhecida por reação anafilática (quando um ou mais dos sintomas acima descritos se desenvolve de forma intensa e rápida), podendo incluir choque. Neste caso, contate de imediato o seu médico e chame uma ambulância.

Em casos raros observou-se febre.

Se for portador de hemofilia A, pode desenvolver inibidores (anticorpos neutralizantes) aos concentrados de FVIII. Na presença de inibidores, a eficácia do Octavi SDOptimum pode ficar comprometida e a hemorragia continuar. Nestes casos raros, recomenda-se contactar um centro especializado no tratamento da hemofilia. Durante o tratamento, a pesquisa destes inibidores deverá ser regular através de observação clínica e testes laboratoriais. Os anticorpos podem aumentar o risco de reação alérgica grave (choque anafilático). Deste modo, se tiver uma reação alérgica, a presença de inibidores deve ser avaliada.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Pó liofilizado 250 UI

• Pó liofilizado + diluente x 5 mL + conjunto para reconstituição e administração.

Pó liofilizado 500 UI e 1000 UI

• Pó liofilizado + diluente x 10 mL + conjunto para reconstituição e administração.

Uso adulto e pediátrico.

Uso intravenoso.

Octavi SDOptimum 250 contém:

250 UI de fator VIII de coagulação humana, em forma de pó liofilizado para uso intravenoso, correspondente a um conteúdo proteico < 5,5 mg, a ser reconstituído em 5 mL de água para injetáveis.

Octavi SDOptimum 500 contém:

500 UI de fator VIII de coagulação humana, em forma de pó liofilizado para uso intravenoso, correspondente a um conteúdo proteico < 11 mg, a ser reconstituído em 10 mL de água para injetáveis.

Octavi SDOptimum 1000 contém:

1000 UI de fator VIII de coagulação humana, em forma de pó liofilizado para uso intravenoso, correspondente a um conteúdo proteico < 22 mg, a ser reconstituído em 10 mL de água para injetáveis.

Atividade Específica: ≥ 100 UI/mg de proteína.

Cada frasco-ampola de Octavi SDOptimum contém:

Excipientes	250 UI	500 UI	1000 UI
Citrato de sódio	14,7 mg	29,4 mg	29,4 mg
Cloreto de sódio	33 mg	66 mg	66 mg
Cloreto de cálcio	0,7 mg	1,5 mg	1,5 mg
Glicina	45 mg	90 mg	90 mg

Não são conhecidos os sintomas da superdosagem. Nenhum caso de superdosagem foi relatado até o momento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas interações do fator VIII de coagulação humana com outros medicamentos. Entretanto, Octavi SDOptimum não deve ser combinado com outros medicamentos durante a infusão.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

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Estudo Original Segurança e Eficácia 069901^1,2

A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em um estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 indivíduos com idade igual ou superior a 10 anos. O estudo clínico foi conduzido em indivíduos previamente tratados (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) diagnosticados com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos de idade (20 apresentaram 10 a < 13, 22 apresentaram 13 a < 16 e 69 apresentaram 16 anos ou mais). Foram excluídos os indivíduos com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.

Os indivíduos autoadministraram o Fator VIII de Coagulação para profilaxia de rotina (≥ 25 UI/kg de peso corporal, 3-4 vezes por semana) e para o tratamento conforme a demanda de episódios hemorrágicos. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo indivíduo (para o tratamento residencial) ou pelo investigador do centro do estudo (para o tratamento sob supervisão médica), utilizando uma escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, com base na qualidade do hemostase atingida com o Fator VIII de Coagulação para o tratamento de cada novo episódio hemorrágico.

Ao todo, 510 episódios hemorrágicos foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios hemorrágicos por indivíduo. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons em sua resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação, 61 (12%) foram classificados como regulares, 1 (0,2%) foi classificada como sem resposta e, para 9 (2%), a resposta ao tratamento foi desconhecida. Um total de 411 (81%) episódios hemorrágicos foi tratado com uma única infusão, 62 (12%) exigiu 2 infusões, 15 (3%) exigiu 3 infusões e 22 (4%) exigiu 4 ou mais infusões de Fator VIII de Coagulação para uma resolução satisfatória. Um total de 162 (32%) episódios hemorrágicos ocorreu de forma espontânea, 228 (45%) resultou de trauma antecedente e, para 120 (24%) episódios hemorrágicos, a etiologia foi desconhecida.

Tabela 1: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069901

Endpoint	Resultados em 510 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma antecedente, 120 (24%) etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	439 (86%)
	Resposta regular	61 (12%)
	Sem resposta	1 (0,2%)
	Resposta desconhecida	9 (2%)
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	411 (81%)
	Duas (2) infusões	62 (12%)
	Três (3) infusões	15 (3%)
	Quatro (4) ou mais infusões	22 (4%)

A taxa de novos episódios hemorrágicos durante o regime profiláctico de 75 dias de exposição foi calculada em função da etiologia dos episódios hemorrágicos, para 107 indivíduos avaliáveis (n = 274 episódios hemorrágicos). Essas taxas são apresentadas na Tabela 2. A taxa global de novos episódios hemorrágicos no estudo da profilaxia foi de 0,52 ± 0,71.

Tabela 2: Taxa de Novos Episódios Hemorrágicos durante a Profilaxia

Etiologia do Episódio Hemorrágico	Média (± DP) de Novos Episódios Hemorrágicos Indivíduo/ Mês
Espontâneo	0,34 ± 0,49
Pós-traumático	0,39 ± 0,46
Desconhecido	0,33 ± 0,34

Estudo de Continuação 060102^3,4

Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais (abertos) sobre 82 indivíduos que continuaram com o tratamento após a participação no estudo original de segurança e eficácia. Os episódios hemorrágicos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado do tratamento foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum, com base na qualidade da hemostase alcançada. A análise final da eficácia foi conduzida para 81 indivíduos que autoadministraram o Fator VIII de Coagulação em um regime profilático de rotina, por um período mínimo de 75 dias de exposição.

Ao todo, houve 837 episódios hemorrágicos em 70 dos 81 indivíduos. Os outros 11 indivíduos não apresentaram nenhum episódio hemorrágico. A resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação foi classificada como excelente ou boa para 80,4% de todos os episódios hemorrágicos. A maioria (88%) dos episódios hemorrágicos exigiu apenas 1 ou 2 infusões para obter a hemostase. Entre os 837 episódios hemorrágicos, 2 (0,3%) não exigiram tratamento (0 infusões), 521 (62,2%) exigiram 1 infusão, 216 (25,8%) exigiram 2 infusões, 23 (2,7%) exigiram 3 infusões e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais infusões. Por etiologia, 45,3% destes eventos hemorrágicos foram secundários ao trauma e 27,7% ocorreram espontaneamente; os outros 27% apresentaram etiologia indeterminada.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 060102

Endpoint	Resultados em 837 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) de etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	673 (80,4%)
	Resposta regular	140 (16,7%)
	Sem resposta	1 (0,1%)
	Resposta desconhecida	23 (2,7%)a
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	521 (62,2%)
	Duas (2) infusões	216 (25,8%)
	Três (3) infusões	23 (2,7%)
	Quatro (4) ou mais infusões	75 (9%)
	Sem tratamento	2 (0,3%)

^a Dos 23 episódios hemorrágicos na categoria "Desconhecido", 20 de 23 não apresentaram registro de tratamento ou não foi possível discernir a necessidade de tratamento, 2 de 23 em 2 indivíduos não exigiram tratamento, e 1 de 23 foi tratado, em parte, com um produto à base do fator VIII não pertencente ao estudo (agrupado como "desconhecido").

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Estudo do Tratamento Perioperatório 069902^3,5

A segurança e eficácia do Fator VIII de Coagulação para o tratamento perioperatório foram investigadas em 59 indivíduos com hemofilia A grave ou moderadamente grave (fator VIII ≤ 2%), com idades entre 7 a 65 anos (3 apresentaram 7 a < 13, 6 apresentaram 13 a < 16 e 50 apresentaram ≥ 16). Um indivíduo optou por não se submeter à cirurgia planejada. Assim, 58 indivíduos foram submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos, dentre os quais 6 indivíduos realizaram mais de 1 procedimento cada. Um sujeito foi retirado durante o período pós-operatório; portanto, 57 indivíduos concluíram o estudo. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 indivíduos foram classificados como importante, 35 em 28 indivíduos foram classificados como menores e 8 em 8 indivíduos foram odontológicos.

Antes da cirurgia, os indivíduos receberam uma dose de ataque pré-operatória, destinada a aumentar o nível plasmático do fator VIII para 60% a 100% do normal, para os procedimentos odontológicos, ou 80% a 120% do normal, para todos os demais procedimentos cirúrgicos. Durante a cirurgia, os indivíduos receberam terapia de reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18 procedimentos). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para os indivíduos com idade de > 12 anos e 5 UI/kg/h para indivíduos de 5 a 12 anos de idade. Após a alta hospitalar, os indivíduos continuaram a receber o Fator VIII de Coagulação para o controle da hemostase, conforme prescrito pelo investigador, por até 6 semanas para os procedimentos ortopédicos importantes e até 2 semanas para todos os demais procedimentos.

A eficácia intraoperatória foi classificada como excelente ou boa (a perda sanguínea intraoperatória excelente foi inferior à esperada para o tipo de procedimento realizado; a perda sanguínea intraoperatória boa foi conforme a esperada para o tipo de procedimento realizado) para 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; a classificação não foi realizada para 3 procedimentos, sendo desconhecida para 1 procedimento. A eficácia pós-operatória foi classificada como excelente ou boa para 62 (95,4%) dos 65 procedimentos; a avaliação era desconhecida para 2 procedimentos e não foi feita para 1 procedimento. Dos 24 procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos, as avaliações da eficácia no momento da remoção do dreno foram classificadas como excelentes ou boas para 20 (83,3%) procedimentos e regulares (a perda sanguínea intraoperatória regular foi superior à esperada para o tipo de procedimento executado) para 2 (8,3%) procedimentos; a classificação foi desconhecida para 1 procedimento e não foi realizada para 1 procedimento. Ambos os procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos com classificações regulares foram cirurgias ortopédicas importantes.

Tabela 4: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069902

Endpoint	Resultados em 58 indivíduos submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos durante o tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 indivíduos concluíram o estudo) (22 procedimentos importantes, 35 menores, 8 odontológicos)
	24 avaliações realizadas no momento da remoção do dreno
Qualidade da hemostase intra pós-operatória	Avaliação intraoperatória
	Excelente ou boa	61 de 65 (93,9%)
	Avaliação pós-operatória
	Excelente ou boa	62 de 65 (95,4%)
Controle da hemorragia no local do dreno cirúrgico no momento da remoção	Excelente ou bom	20 de 24 (83,3%)
	Regular	2 (8,3%)
	Desconhecido	1
	Nenhum	1

Estudo da Profilaxia de Rotina 060201^3,6

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização do uso de Fator VIII de Coagulação em dois regimes profiláticos de tratamento, em comparação ao tratamento conforme a demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos de idade com hemofilia A grave a moderadamente grave (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados no grupo de acordo com o protocolo. Os indivíduos foram tratados, inicialmente, por 6 meses de terapia conforme a demanda e, em seguida, randomizados para 12 meses de um regime profilático padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou regime profilático direcionado pela PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos os indivíduos apresentaram histórico de, pelo menos, 8 episódios de hemorragia articular por ano ao entrar no estudo clínico. Cada sujeito do grupo de acordo com o protocolo aderiu a > 90% do número prescrito de infusões profiláticas; nenhum sujeito no estudo clínico ultrapassou o limite superior de 110% do número prescrito de infusões profiláticas.

A equação utilizada para determinar a dose do produto, ajustada pelo peso, utilizado no grupo da profilaxia direcionada pela PK, calculada a partir dos valores de recuperação incremental e meia-vida do participante individualmente, para atingir um nível mínimo ≥ 1 UI/dL no intervalo entre as administrações de 72 horas, é definida a seguir:

• Di = (2)^72/t_i / r_i (i é o indivíduo).
  • D = dose alvo de FVIII (UI/kg) que garante que um nível mínimo ≥1 IU/dL seja atingido após 72 horas;
  • r = Recuperação incremental do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada pela análise PK do indivíduo;
  • t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada pela análise PK do indivíduo.

A mediana da taxa de sangramento anual durante o período de terapia conforme a demanda foi de 44 sangramentos por indivíduo por ano, em comparação a 1 sangramento por indivíduo por ano durante qualquer regime profilático, o que foi uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001). Vinte e dois de 53 (42%) indivíduos não apresentaram nenhum episódio de sangramento durante a profilaxia por um ano. Embora não tenha havido nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência de sangramento observada entre os dois regimes profiláticos estudados, o estudo clínico não apresentou poder para demonstrar equivalência na taxa de sangramento entre os dois grupos de profilaxia.

Tabela 5: Taxa de Sangramento Anual de Profilaxia em Comparação ao Tratamento Conforme a Demanda

Parâmetros Clínicos	Conforme a Demanda (n=53)	Profilaxia Padrão (n=30)	Profilaxia Direcionada pela PK (n=23)	Profilaxia Padrão ou Direcionada pela PK (n=53)
Taxa de Sangramento Anual (ABR) mediana (IQR) 1	44,0 (20,8)	1,0 (2,1)	1,0 (4,1)	1,0 (4,1)
ABR Articular Mediana (IQR) 1	38,7 (24,8)	0,5 (2,0)	1,0 (4,1)	1,0 (2,1)
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1	4,0 (11,9)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1	32,0 (26,8)	0,0 (1,9)	0,0 (2,0)	0,0 (1,9)
ABR Traumática Mediana (IQR) 1	11,5 (17,2)	0,0 (1,0)	1,0 (1,0)	0,0 (1,0)

¹ Variação interquartis (IQR) é definida como a diferença entre o 75º percentil (3º quartil) e o 25o percentil (primeiro quartil).

As taxas de sangramento anualizadas por categoria de idade tanto durante os regimes de profilaxia sob demanda e padrão ou conduzidos por PK são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Taxa de Sangramento Anualizada por Faixa Etária e Qualquer Profilaxia versus Conforme a Demanda (de Acordo com o Protocolo)

Faixa Etária	Sob Demanda
	Sob	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos
Crianças (≥7 a <12 anos de idade)	3	5,2	33%	44,0	Todos os indivíduos apresentaram sangramento durante a terapia conforme a demanda
Adolescentes (≥12 a <16 anos de idade)	4	5,0	25%	58,0
Adultos (≥16 anos de idade ou mais)	46	1,0	43%	44,7
Todos os Indivíduos	53	1,0	42%	44,0

Indução da Tolerância Imunológica

Os dados sobre a indução da tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em um total de 85 indivíduos. 11 PUPs pediátricos (estudo de PUP 060103), 30 indivíduos pediátricos a partir da revisão do quadro retrospectivo (estudo 060703) e 44 indivíduos pediátricos e adultos dos quais 36 concluíram a terapia de ITI (Estudo de Segurança Pós-autorização - PASS-INT-004) foram documentados com o tratamento de ITI. Nos pacientes em que a tolerância imunológica foi alcançada, os sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e os pacientes continuaram com o tratamento profilático com Fator VIII de Coagulação como terapia da manutenção. ^7,8,9,10

Referências bibliográficas:

1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Fator VIII de Coagulação possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo de fibrina é formado. A hemofilia A é um distúrbio da coagulação sanguínea hereditário, ligado ao sexo, causado pela diminuição dos níveis de atividade do fator VIII e resulta em sangramento profuso em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do fator VIII são aumentados pela terapia de reposição, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e correção da tendência hemorrágica. O nível necessário para que uma hemostase adequada seja atingida varia, dependendo da localização anatômica e gravidade do insulto traumático, se presente.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Fator VIII de Coagulação contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 1.0000 UI/mg de proteína.

Fator VIII de Coagulação é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Fator VIII de Coagulação é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

Propriedades Farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%).

Ao todo, 260 indivíduos forneceram os parâmetros PK que foram incluídos no conjunto total da análise PK. Deste conjunto de análise, 208 indivíduos forneceram os parâmetros PK incluídos no conjunto de análise da PK de acordo com o protocolo. As categorias destas análises para os bebês (1 mês a < 2 anos de idade), crianças (2 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e adultos (16 anos de idade ou mais) foram utilizadas para resumir os parâmetros PK, onde a idade foi definida como a idade no momento da infusão de PK.

Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Fator VIII de Coagulação por faixa etária

Parâmetro PK (média ± Desvio padrão [DP])	Crianças pequenas (1 mês até < 2 anos) n = 7	Crianças (2 até < 12 anos) n = 56	Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35	Adultosa (16 anos e superior) n = 162
AUC total (UI * h/dL)	1240 ± 330	1263,40 ± 470,90	1300 ± 469	1554,88 ± 507,92
Recuperação incremental ajustada na Cmax (UI/dL por UI/kg)b	2,07 ± 0,54	1,91 ± 0,50	2,05 ± 0,49	2,23 ± 0,61
Meia-vida (h)	8,67 ± 1,43	10,22 ± 2,72	12,00 ± 2,92	12,96 ± 4,02
Concentração máxima de plasma após infusão - Cmax (UI/dL)	104 ± 27	97,16 ± 27,13	103 ± 25	112,35 ± 30,27
Tempo médio de permanência (h)	10,42 ± 2,54	12,87 ± 3,70	14,89 ± 4,61	16,37 ± 5,80
Volume de distribuição no estado estacionário [Vss] (dL/kg)	0,43 ± 0,10	0,55 ± 0,15	0,60 ± 0,14	0,55 ± 0,17
Clearance (mL/kg*h)	4,26 ± 1,00	4,53 ± 1,51	4,21 ± 1,16	3,56 ± 1,21

^a Avalição de PK de 162 indivíduos. 
^b Calculada como (Cmax - fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que C máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na Cmax, t½, Cmax e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação em pacientes não tratados anteriormente.

Absorção

Consulte a tabela 7 acima para um resumo da recuperação, AUC e VSS ajustadas nas populações de crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos.

Distribuição

Quando infundido em um paciente hemofílico, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand endógeno na circulação do paciente. O complexo do fator VIII/fator de von Willebrand é distribuído primariamente no espaço intravascular.

Metabolismo

Não se aplica.

Eliminação

O clearance do fator VIII é mediado por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LPR) e proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs), por mecanismos que não foram totalmente elucidados.

Estudos não clínicos

Toxicologia Reprodutora

Não foram realizados estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas heterólogas em animais, após a administração repetida e devido ao risco de reações de incompatibilidade baseadas numa reação de antígeno-anticorpo, os estudos da toxicidade reprodutora e do desenvolvimento não seriam representativos da situação em humanos.

Conservar o produto na embalagem original para proteger da luz. Armazenar sob refrigeração, em temperaturas entre +2°C e +8°C, protegido da luz. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente, uma única vez. A solução remanescente e o material utilizado devem ser eliminados de acordo com os requisitos locais.

Aspecto do Octavi SDOptimum

• Pó: sólido friável branco ou amarelado.
• Solução reconstituída: transparente ou levemente opalescente, incolor ou levemente brilhante.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S.
250 UI	1.3971.0006.001-0
500 UI	1.3971.0006.002-9
1000 UI	1.3971.0006.003-7

Farmacêutico responsável:
Pablo Fecher dos Santos
CRF RJ 11.160

Importado por:
Octapharma Brasil Ltda.
Av. José Wilker (ator), 605 - Bloco 1A/1118
Jacarepaguá - Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 02.552.927/0001-60

Fabricado por:
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70-72 rue du Maréchal Foch
BP 33
67381 Lingolsheim - França

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Uso restrito a hospitais.

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