Bula do Nortrigin

- É indicado no tratamento de epilepsia.

- Durante Gravidez e Lactação.
- Hipersensibilidade à fórmula.

Uso Oral

Adultos e Crianças acima de 12 anos.

- Nas duas primeiras semanas: 50 mg , 1 vez por dia.

- Nas duas semanas seguintes: 100 mg por dia, dividido em 2 tomadas.

- Da 5º semana em diante: de 200 a 400 mg por dia divididos em 2 tomadas.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Antes de tomar Nortrigin® comprimido seu médico precisa saber:  Se você tiver qualquer problema nos rins ou fígado  Se você já desenvolveu uma erupção cutânea depois de tomar lamotrigina ou outro medicamento para tratamento do transtorno bipolar ou da epilepsia  Se você já desenvolveu meningite depois de utilizar lamotrigina (veja a descrição dos sintomas na seção 8 desta bula)  Se você estiver utilizando outro medicamento que contém lamotrigina Informe o seu médico se alguma das situações acima se aplicar a você Seu médico pode considerar diminuir a dose Erupções cutâneas Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras oito semanas após o início do tratamento com a lamotrigina A maioria das erupções cutâneas (exantema) é leve No entanto, foram relatados casos em que houve necessidade de descontinuação de Nortrigin® Todos os pacientes que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados pelo médico, e o uso da lamotrigina, descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não-relacionado ao medicamento É recomendado que Nortrigin® não seja reiniciado caso a terapia tenha sido suspensa por ter provocado exantema no tratamento anterior com Nortrigin® a menos que o benefício se sobreponha ao risco Risco de suicídio Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade (pensamentos suicidas) Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas Se você utiliza ou cuida de algum paciente que utiliza Nortrigin® procure o médico caso apareçam sinais de ideação ou comportamento suicidas Contraceptivos hormonais Informe ao seu médico se você faz uso de algum contraceptivo (anticoncepcional) hormonal Os médicos devem fazer um acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com Nortrigin® ,uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina serão necessários na maioria dos casos Em caso de alteração no ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos, informe seu médico Substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT 2) Nortrigin® é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 e a co-administração com medicamentos excretados por esta via pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos destas drogas (ex: dofetilida) Diidrofolato Redutase Nortrigin® é um fraco inibidor de diidrofolato-redutase Portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados Insuficiência Renal Em estudos com dose única, em pacientes com insuficiência renal terminal, as concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas Pacientes tratados com outras formulações contendo lamotrigina Nortrigin® não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica Epilepsia Não interrompa o uso de Nortrigin®, pois isto pode provocar crises epiléticas Converse com seu médico para que ele lhe forneça as orientações adequadas Testes laboratoriais Nortrigin® pode interferir no resultado de alguns testes laboratoriais usados para detectar drogas na urina, podendo gerar resultados falso positivo Se você for realizar algum teste laboratorial, avise ao seu médico, hospital ou laboratório que está utilizando Nortrigin® Nortrigin® e outros medicamentos Informe ao seu médico se você estiver utilizando, ou se utilizou recentemente outros medicamentos, inclusive os medicamentos obtidos sem prescrição médica Alguns medicamentos podem afetar o modo de ação de Nortrigin® ou aumentar a probabilidade de efeitos colaterais Nortrigin® também pode afetar o modo de ação de alguns medicamentos Estes incluem:  fenitoína, primidona ou fenobarbital, utilizados no tratamento da epilepsia;  risperidona utilizada para tratamento de transtornos mentais;  valproato e carbamazepina utilizados para tratar tanto epilepsia quanto os transtornos mentais;  rifampicina (antibiótico);  medicamentos utilizados para tratar HIV (combinação de lopinavir e ritonavir ou atazanavir e ritonavir) Gravidez e lactação Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou logo após seu término Informe seu médico se está amamentando Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Existem dados disponíveis sugerindo que Nortrigin® pode influenciar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Portanto, se você estiver utilizando Nortrigin® , consulte seu médico antes de iniciar estas atividades Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): - erupções cutâneas (exantema) - dor de cabeça, sonolência - ataxia (falta de coordenação dos movimentos musculares) - vertigem (impressão de que tudo gira) - diplopia (visão dupla) - visão turva - náusea, vômito Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): - agressividade, irritabilidade, cansaço - sonolência, enjoo, insônia, tontura, tremor - vômito, diarreia - nistagmo (movimento involuntário dos olhos) Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): - falta de coordenação dos movimentos, visão dupla, visão turva Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): - Síndrome de Stevens-Johnson - tremor nos olhos - conjutivite - meningite asséptica, uma inflamação nas membranas que cobrem o cérebro e a medula espinhal Os principais sintomas são: febre, enjoo, vômito, dor de cabeça, rigidez na nuca e extrema sensibilidade à luz Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): - necrólise epidérmica tóxica - reações semelhantes ao lúpus - reações de hipersensibilidade (alergia) - agitação - inconstância - distúrbios do movimento - piora da doença de Parkinson, movimentos involuntários - tiques, alucinações, confusão - disfunção hepática - aumento na frequência das convulsões - anormalidades hematológicas (do sangue) Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas Nesse caso, informe seu médico 9

COMPOSIÇÃO Cada comprimido de Nortrigin® 50 mg contém: lamotrigina 50 mg Excipientes: lactose, celulose microcristalina (Avicel PH 01), amidoglicolato de sódio, amido, óxido férrico amarelo e estearato de magnésio Cada comprimido de Nortrigin® 100 mg contém: lamotrigina 100 mg Excipientes: lactose, celulose microcristalina (Avicel PH 01), amidoglicolato de sódio, amido, óxido férrico amarelo e estearato de magnésio II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Sinais e sintomas: foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose terapêutica máxima, incluindo casos fatais A superdose resultou em sintomas que incluem nistagmo, falta de coordenação dos movimentos (ataxia), alteração no nível de consciência, epilepsia do tipo grande mal e coma Alargamento do QRS (atraso da condução intraventricular) também tem sido observada em pacientes em overdose Tratamento: no caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber tratamento sintomático e de suporte apropriados, conforme clinicamente indicado ou recomendado pelo Centro de Controle de Intoxicação, onde estiver disponível Em caso de uso de uma grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações

A uridina 5’-difosfo (UDP)-glicuronil transferase (UGTs) foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da Lamotrigina. Fármacos que induzem ou inibem a glicuronidação podem, portanto, afetar o clearance aparente da Lamotrigina. Indutores fortes ou moderados da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), também conhecidos por induzir a UGTs, podem aumentar o metabolismo da Lamotrigina.

Os fármacos que demonstraram ter um impaco clinicamente significativo no metabolismo da Lamotrigina são descritos na Tabela 1. A orientação posológica específica para esses fármacos é fornecida na seção "Como usar o Lamotrigina".

Não há evidências de que a Lamotrigina causa indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas citocromo P450. A Lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.

Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da Lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar)

*Para orientações de dosagem ver "Como usar o Lamotrigina - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais".
**Outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs 

O valproato, que inibe a glicuronidação da Lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da Lamotrigina em cerca de duas vezes.

Alguns DAEs (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas do citocromo P450 induzem também induzem as UGTs e, portanto, aumentam o metabolismo da Lamotrigina.Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de Lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e Lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de Lamotrigina e 1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da Lamotrigina, e a Lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e Lamotrigina (100 mg, duas vezes ao dia por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da Lamotrigina.

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam Lamotrigina isolada ou juntamente com gabapentina, o clearance da Lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e Lamotrigina foram pesquisadas, avaliando-se as concentrações séricas de ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a Lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da Lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de Lamotrigina não foi afetado pela administração concomitante com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não há interações farmacocinéticas entre Lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de Lamotrigina. Entretanto, a administração de Lamotrigina resultou em aumento de 15% nas concentrações de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamide (200 a 400 mg/dia) com Lamotrigina (150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da Lamotrigina.

Em estudo placebo-controlado com pacientes no início de crises convulsivas parciais, a concentração plasmática da Lamotrigina não foi afetada pelo uso concomitante de lacosomida (200, 400 ou 600 mg/dia).

Em uma análise conjunta de dados de três estudos clínicos placebo-controlado que investigavam o perampanel em terapia combinada em pacientes com início de crises convulsivas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, a maior dose de perampanel avaliada (12 mg/dia) aumentou o clearance da Lamotrigina em menos de 10%. Um efeito desta magnitude não é considerado clinicamente relevante.

Apesar de terem sido relatadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a Lamotrigina afeta as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a Lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.

Interações envolvendo outros agentes psicoativos

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de Lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose única de Lamotrigina em 12 indivíduos, e houve somente leve aumento na área sob a curva (AUC) do metabólito glicuronídeo de Lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) da Lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito dessa magnitude não seja clinicamente relevante. A Lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a farmacocinética da olanzapina.

Doses múltiplas orais de Lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2 mg com Lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1 (um) de 20 quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando Lamotrigina foi administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de Lamotrigina (> / = 100 mg / dia), as doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg / dia para uma dose alvo de 30 mg / dia ao longo de 7 dias período e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de 10% na C_máx e AUC da Lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha alguma consequência clínica.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da Lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo, foi minimamente afetado pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriu que a Lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da Lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na farmacocinética da Lamotrigina

Em estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da Lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (AUC) e na C_máx, respectivamente. As concentrações séricas da Lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia.

Efeito da Lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais

Em estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de Lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol do contraceptivo oral combinado. Um discreto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (AUC) e na C_máx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do discreto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido. O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de Lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações

Em estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida da Lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento recomendado para a Lamotrigina em uso conjunto com indutores de glicuronidação.

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziram aproximadamente pela metade as concentrações plasmáticas de Lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para Lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e Modo de Usar). Em estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100mg) reduziram a área sob a curva (AUC) e a Cmáx de Lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (veja Posologia e Modo de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).

Os dados da avaliação in vitro do efeito da Lamotrigina no OCT 2 demonstram que Lamotrigina, mas não o metabólito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a Lamotrigina é um inibidor de OCT 2, com valor IC₅₀ de 53,8 µM.

Resultados de Eficácia

Epilepsia

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da Lamotrigina em pacientes diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber Lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com Lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia significativas entre Lamotrigina e carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre Lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com 43% dos pacientes no grupo Lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento [3].

Referências Bibliográficas

[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.
[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.
[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

Exclusivo Comprimido Dispersível

Transtorno bipolar

O efeito da Lamotrigina na prevenção de recaídas e recorrências de episódios de alteração do humor no Transtorno Afetivo Bipolar tipo I (TAB I) foi avaliado em dois estudos clínicos, multicêntricos, duplo-cegos, placebo e lítio controlados, randomizados, com duração de 18 meses, em pacientes com diagnóstico de TAB e episódio recente de depressão (SCAB2003) e de hipomania ou mania (SCAB2006). As doses utilizadas foram doses fixas de Lamotrigina 50, 200 ou 400 mg/dia (SCAB2003), dose flexível de Lamotrigina 100-400 mg/dia (SCAB2006) e, em ambos, dose de lítio para fornecer concentração sérica de 0,8-1,1 mEq/litro ou placebo.

O desfecho de eficácia primário desses estudos foi o tempo desde a randomização até a intervenção (adição de farmacoterapia ou eletroconvulsoterapia) para tratar um episódio de alteração do humor (depressivo, maníaco, hipomaníaco ou misto). Lamotrigina foi estatisticamente superior ao placebo em prolongar o tempo até o episódio depressivo (p= .047, p= .015). Porém, em relação aos episódios de mania/hipomania e mistos, não houve diferença estatisticamente significativa (SCAB2003 e SCAB2006). Nesses estudos, Lamotrigina não esteve associado com desestabilização, indução de episódios de mania ou hipomania. Lamotrigina demonstrou eficácia na prevenção de recaídas e recorrências de episódios de depressão no Transtorno Afetivo Bipolar tipo I em pacientes com episódio recente de depressão (SCAB2003) e de hipomania ou mania (SCAB2006).

Referências Bibliográficas

1. A Multicenter, Double-blind, Placebo–controlled, Randomized, Fixed-dose Evaluation of the Safety and Efficacy of Lamotrigine in the Longterm Prevention of Relapse and Recurrence of Depression and/or Mania in Subjects with Bipolar I Disorder. Study nº SCAB2003(105-605). Report n° RM2001/00214/00.
2. A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Flexible-Dose Evaluation of the Safety and Efficacy of Lamotrigine in the Long-Term Prevention of Relapse and Recurrence of Mania and/or Depression in Subjects with Bipolar I Disorder. Study SCAB2006 (105-606). Report n° RM1999/00423/00.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação

Os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a Lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de ataques epiléticos.

Farmacodinâmica

Em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se doses de 240 mg de Lamotrigina, administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com placebo, ao passo que 1000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a coordenação motora visual fina e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a coordenação motora visual fina e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a Lamotrigina (em doses de 150 mg e 300 mg) não diferiram daqueles com placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem significativo metabolismo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação, porém, a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, individualmente, esta concentração varia muito pouco.

Distribuição

A Lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu deslocamento das mesmas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 L/kg.

Metabolismo

UDP-glucoronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da Lamotrigina. A Lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem evidências de que a Lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepilépticas. Dados sugerem que são pouco prováveis as interações entre a Lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação

O clearance (depuração) médio de adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39 ± 14 mL/min. O clearance da Lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente do material conjugado à glicuronídeo na urina. Menos de 10% da Lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretadas nas fezes. O clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas. Em estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32%, quando comparado com os controles normais, porém os valores estão dentro da faixa da população em geral.

A meia-vida da Lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a Lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando coadministrada com valproato. 

Populações de pacientes especiais

Crianças

O clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da Lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, como carbamazepina e fenitoína.

A meia-vida da Lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato.

Idosos

Resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia, envolvidos nos mesmos estudos clínicos, indicaram que o clearance da Lamotrigina não se altera em extensão clinicamente relevante. Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min para pacientes com 20 anos até 31 mL/min para pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos. Em adição, a farmacocinética da Lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos saudáveis, após uma dose única de 150mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de uma dose única de 30 a 450 mg.

Pacientes com insuficiência renal

Em 12 voluntários com insuficiência renal crônica, e em outros seis indivíduos em hemodiálise, foram administrados 100 mg de Lamotrigina em dose única. O CL/F médio foi de 0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise) e 1,57 mL/min/kg (durante hemodiálise), comparado a 0,58 mL/min/kg em voluntários saudáveis. As meias–vidas plasmáticas médias foram de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de hemodiálises) e 13,0 h (durante a hemodiálise), comparado a 26,2 h em voluntários saudáveis. Na média, aproximadamente 20 % (faixa = 5,6 a 35,1) do total de Lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante uma sessão de hemodiálise de 4 horas de duração. Para esta população de pacientes, as doses iniciais de Lamotrigina devem ser baseadas no regime anticonvulsivante dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal funcional significativa falha da função renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da Lamotrigina foi 0,31; 0,24 ou 0,10 mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C (Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos controle. As doses inicial, de escalonamento e de manutenção devem ser geralmente reduzidas à metade em pacientes com prejuízo hepático moderado (Child-Pugh grau B), e a 75% em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Cuidados de conservação Mantenha o produto na embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade excessiva Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

III – Dizeres legais VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA Registro no M S n º: 1 2361 0063 Farmacêutica Responsável: Lenita A Alves Gnochi CRF-SP: 14 054 Fabricado por: Cipla Limited A-33, MIDC, Patalganga 410 220 Maharashtra - Índia Importado e Distribuído por: Meizler UCB Biopharma S/A Endereço: Alameda Araguaia, 3833 - Tamboré CEP : 06455-000 - Barueri - SP C N P J : 64 711 500/0001-14 Nº lote, data de fabricação e validade: vide cartucho Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados NA 10457‐ SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 24/07/2013 NA Adequação da Bula do Nortrigin conforme Bula Padrão do Medicamento Lamictal – Adequação à RDC 47/09