Bula do Norelgestromina + Etinilestradiol

Norelgestromina + Etinilestradiol é indicado como contraceptivo feminino.

Norelgestromina + Etinilestradiol não deve ser usado em mulheres que apresentam as seguintes condições:

• Tromboflebite, distúrbios tromboembólicos;
• Histórico de tromboflebite de veia profunda ou distúrbios tromboembólicos;
• Condições trombofílicas conhecidas;
• Doença vascular cerebral ou arterial coronariana (atual ou passada);
• Doença de válvula cardíaca com complicações;
• Níveis persistentes de pressão arterial sistólica ≤ 160 mmHg ou diastólica ≤ 100 mmHg;
• Diabetes com envolvimento vascular;
• Enxaqueca com aura focal;
• Diagnóstico ou suspeita de carcinoma de mama;
• Carcinoma do endométrio ou diagnóstico ou suspeita de outra neoplasia estrogênio-dependente;
• Sangramento genital anormal não diagnosticado;
• Icterícia colestática gestacional ou icterícia com uso anterior de contraceptivo hormonal;
• Insuficiência hepática e doença hepatocelular aguda ou crônica com função hepática anormal;
• Adenoma ou carcinoma hepático;
• Diagnóstico ou suspeita de gravidez;
• Hipersensibilidade a qualquer componente do produto;
• Pacientes que recebem combinações de medicamentos com paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, e/ dasabuvir , medicamentos contendo glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir devido ao potencial de elevação de ALT;
• Pacientes pós-menopausadas/pacientes idosas.

Norelgestromina + Etinilestradiol é um medicamento de uso tópico.

Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser aplicado na pele íntegra, limpa, seca, em área sem pelos das nádegas, abdome, na face superior externa do braço ou parte superior do dorso, em local onde não haverá fricção por roupas justas. Norelgestromina + Etinilestradiol não deve ser colocado nas mamas ou na pele vermelha, irritada ou com cortes. Cada adesivo consecutivo de Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser aplicado em um local diferente da pele a fim de evitar potencial irritação, embora possa permanecer na mesma região anatômica.

O adesivo deve ser pressionado firmemente até que as bordas estejam bem aderidas.

Para evitar qualquer interferência com as propriedades adesivas de Norelgestromina + Etinilestradiol, não se deve aplicar maquiagem, cremes, loções, pós ou outros produtos tópicos na área onde o adesivo foi ou será brevemente colocado. Recomenda-se que a usuária verifique diariamente se o adesivo está aderido de forma adequada.

Os adesivos de Norelgestromina + Etinilestradiol não devem ser cortados, danificados ou alterados, de qualquer forma. Se o adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol for cortado, danificado ou tiver seu tamanho alterado, a eficácia do contraceptivo pode ser comprometida.

Posologia do Norelgestromina + Etinilestradiol

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Cada adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol libera em média 203 mcg de norelgestromina e 33,9 mcg de etinilestradiol num período de 24 horas.

Cada adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol tem uma área de superfície de 20 cm² , e foi desenvolvido para prover a liberação contínua de norelgestromina e de etinilestradiol na corrente sanguínea, durante sete dias de uso.

Para obter eficácia contraceptiva máxima, Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser usado exatamente como recomendado. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

A contracepção com Norelgestromina + Etinilestradiol inicia-se no primeiro dia da menstruação. O dia de aplicação do primeiro adesivo (“Dia 1” / “Dia de Início”) determina os dias subsequentes da troca do adesivo. O “Dia de Troca” será o mesmo dia da semana, toda semana (Dias 8, 15, 22 do ciclo e “Dia 1” do próximo ciclo).

Um único adesivo é aplicado e mantido no local por uma semana (7 dias).

Cada adesivo removido deve ser imediatamente substituído por um adesivo novo no mesmo dia da semana (“Dia de Troca”), no 8º Dia e no 15º Dia do ciclo, a qualquer hora do dia.

Na quarta semana que se inicia no “Dia 22” do ciclo, a paciente não usará o adesivo.

Um novo ciclo contraceptivo inicia-se no dia seguinte ao término da semana sem adesivo; o próximo adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser aplicado mesmo que não tenha ocorrido sangramento ou se ainda houver sangramento.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que 7 dias sem o adesivo entre os ciclos de tratamento. Se este intervalo for maior que 7 dias, pode não haver proteção contra a gravidez e um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias. Como para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação aumenta com cada dia além do período recomendado sem contraceptivo. Se houver relação sexual durante um intervalo sem adesivo que foi prolongado, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Se o Ciclo 1 for iniciado após o “Dia 1” do ciclo menstrual, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante os primeiros 7 dias do primeiro ciclo de tratamento.

Se as bordas do adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol estiverem levantadas ou completamente descoladas e permanecerem assim, haverá liberação insuficiente do medicamento.

Se houver descolamento de Norelgestromina + Etinilestradiol mesmo que parcial:

Por menos de 1 dia (até 24 horas)

O adesivo deve ser reaplicado no mesmo local ou substituído por um novo adesivo imediatamente. Não há necessidade de usar um contraceptivo adicional. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal.

Por mais de um dia (24 horas ou mais) ou se a usuária não souber quando o adesivo descolou ou teve as bordas levantadas

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O ciclo atual de contracepção deve ser interrompido e um novo ciclo deve ser iniciado imediatamente aplicando um novo adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol. Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.

O adesivo não deve ser reaplicado se tiver perdido a aderência, estiver aderido a si mesmo ou a outra superfície, tiver outro material colado nele ou se tiver se soltado ou caído anteriormente. Se o adesivo não puder ser reaplicado, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. Material adesivo complementar ou fitas adesivas não devem ser usados para manter o adesivo no lugar.

Se os “Dias de Troca” do adesivo subsequente forem atrasados

Ao início de qualquer ciclo (Semana 1/Dia 1)

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O primeiro adesivo do novo ciclo deve ser aplicado assim que a usuária se lembrar, havendo agora, um novo “Dia de Troca” e um novo “Dia 1”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo. Se tiver ocorrido relação sexual durante o intervalo prolongado sem adesivo, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Na metade do ciclo (Semana 2/ Dia 8 ou Semana 3/ Dia 15)

Por um ou dois dias (até 48 horas)

Um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal. Não há necessidade de usar um método contraceptivo adicional.

Por mais de dois dias (48 horas ou mais)

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O ciclo contraceptivo deve ser interrompido e um novo ciclo de 4 semanas deve ser iniciado imediatamente, com a aplicação de um novo adesivo. Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.

Ao final do ciclo (Semana 4/Dia 22)

Se o adesivo não for removido no início da Semana 4 (“Dia 22”), a remoção deve ser realizada assim que possível. O próximo ciclo deve ser iniciado no “Dia de Troca” normal, que é o dia seguinte ao “Dia 28”. Não há necessidade de usar método contraceptivo adicional.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que sete dias sem o adesivo entre os ciclos de uso de Norelgestromina + Etinilestradiol.

Se houver mais de 7 dias sem o adesivo, a usuária pode não estar protegida contra a gravidez e outro método contraceptivo adicional, como preservativo ou espermicida com diafragma, deve ser usado durante sete dias. Da mesma forma que para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação aumenta a cada dia sem adesivo além do período recomendado. Se houver relação sexual durante tal período que exceda 7 dias sem o adesivo, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Instruções para descarte dos adesivos

Após a remoção, o adesivo utilizado deve ser dobrado ao meio, aderido a si mesmo, de forma que a face de liberação hormonal não fique exposta, antes de ser descartado com segurança. Os adesivos utilizados não devem ser descartados no vaso sanitário.

Mudança do “Dia de Troca”

Se a usuária quiser alterar o “Dia de Troca”, o ciclo atual deve ser completado, removendo o terceiro adesivo no dia correto. Durante a semana sem adesivo, um novo “Dia de Troca” deve ser selecionado aplicando o primeiro adesivo do próximo ciclo no dia desejado. Em nenhum caso deve haver mais de 7 dias consecutivos sem uso do adesivo.

Mudança de contraceptivo oral para Norelgestromina + Etinilestradiol

O tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser iniciado no primeiro dia de sangramento por privação. Se não ocorrer sangramento dentro de 5 dias após a tomada do último comprimido ativo (contendo hormônio), a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol. Se a terapia for iniciada após o primeiro dia de sangramento por privação, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias.

Se o intervalo após o último comprimido ativo for maior que 7 dias, a paciente pode ter ovulado e deve ser orientada a procurar o médico antes de iniciar o tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol. Se ocorreram relações sexuais durante este período sem uso do adesivo, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Uso após o parto

Para as usuárias que decidem não amamentar, a terapia contraceptiva com Norelgestromina + Etinilestradiol não deve ser iniciada antes de 4 semanas após o parto.

Uso após abortamento

Após abortamento ocorrido antes da 20ª semana de gestação, Norelgestromina + Etinilestradiol pode ser iniciado imediatamente, não sendo necessário adotar outro método contraceptivo adicional. A ovulação pode ocorrer dentro de 10 dias após o abortamento sem o uso de um contraceptivo hormonal.

Após abortamento ocorrido a partir da 20ª semana de gestação, Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser iniciado no 21º Dia após o abortamento ou no primeiro dia da primeira menstruação espontânea, o que ocorrer primeiro. A incidência de ovulação no 21º dia pós-abortamento (na 20ª semana de gestação) é desconhecida.

Sangramento de escape ou “spotting”

O tratamento deve ser mantido se houver sangramento de escape ou “spotting” que ocorrer durante o uso de Norelgestromina + Etinilestradiol. Este tipo de sangramento geralmente desaparece após os primeiros ciclos, mas, se persistir, outra causa além do uso de Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser considerada. A incidência de sangramento de escape ou “spotting” é clínica e estatisticamente comparável àquela observada com o uso de contraceptivos hormonais orais combinados contendo de 20 a 40 mcg de etinilestradiol.

Se não houver sangramento de privação (sangramento que deve ocorrer durante a semana sem adesivo), o tratamento deve ser continuado no próximo “Dia de Troca” programado. Se Norelgestromina + Etinilestradiol foi usado corretamente, a ausência de sangramento de privação não é, necessariamente, uma indicação de gravidez. No entanto, esta possibilidade deve ser excluída se houver ausência de sangramento de privação em 2 ciclos consecutivos.

Orientações gerais

Ao contrário dos contraceptivos orais, a liberação da dose por via transdérmica não será afetada se ocorrer vômito ou diarreia.

Se o uso do adesivo resultar em irritação desconfortável, um novo adesivo pode ser aplicado em outro lugar até o próximo “Dia de Troca”. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

Este medicamento não deve ser cortado.

Sinais e Sintomas

Superdosagem pode causar náusea e diarreia. Pode ocorrer sangramento vaginal.

Tratamento

No caso de suspeita de superdose, todos os adesivos devem ser removidos e deve ser administrado tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Alterações na eficácia do contraceptivo quando coadministrado com outras drogas

Se uma mulher em tratamento com contraceptivo hormonal utiliza uma droga ou produto fitoterápico que induz enzimas, incluindo a CYP3A4, a qual metaboliza contraceptivos hormonais, ela deve ser aconselhada a utilizar contracepção adicional ou um método diferente de contracepção. Drogas ou produtos fitoterápicos que induzem algumas enzimas podem diminuir a concentração plasmática dos contraceptivos hormonais e a eficácia desses contraceptivos ou aumentar o avanço do sangramento.

Seguem abaixo algumas drogas ou produtos fitoterápicos que podem causar a diminuição da eficácia de contraceptivos hormonais:

• Alguns antiepilépticos (por exemplo, carbamazepina, acetato de eslicarbazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoína, rufinamida e topiramato);
• Barbitúricos;
• Bosentana;
• Aprepitanto e fosaprepitanto;
• Griseofulvina;
• Algumas combinações de inibidores de protease do HIV (por exemplo, nelfinavir, ritonavir, ritonavir-inibidor de protease potencializado);
• Medicamentos administrados em combinação com medicamentos para HIV/AIDS;
• Modafinila;
• Alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina);
• Rifampicina e rifabutina;
• Erva de São João.

Interações Farmacodinâmicas

Durante ensaios clínicos com doentes tratadas para infeções do vírus da hepatite C (VHC) com medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações das transaminases (ALT) superiores a 5 vezes o limite superior do normal (LSN) significativamente mais frequentemente em mulheres utilizando medicamentos contendo etinilestradiol, tais como contraceptivos hormonais combinados (CHCs). Adicionalmente, também em doentes tratados com glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, foram observadas ALT elevadas em mulheres utilizando medicamentos contendo etinilestradiol, tais como os CHCs. Assim, as usuárias de Norelgestromina + Etinilestradiol devem ser orientadas para uso de um método contraceptivo alternativo (por exemplo, contracepção apenas com progestagênios ou métodos não hormonais) antes de começarem a terapêutica com estes regimes farmacológicos combinados. Norelgestromina + Etinilestradiol pode ser retomado 2 semanas após completar o tratamento com estes regimes.

Conduta

A indução de enzimas pode ser observada após alguns dias de tratamento. A indução enzimática máxima é geralmente vista em cerca de 10 dias mas pode depois ser sustentada por pelo menos 4 semanas após a interrupção do tratamento com o medicamento.

Curto Prazo

Uma mulher em tratamento de curto prazo com medicamentos que induzem as enzimas de metabolização hepática de medicamentos ou substâncias ativas individuais que induzem essas enzimas devem usar temporariamente um método de barreira em adição ao Norelgestromina + Etinilestradiol, ou seja, durante o tempo de administração concomitante de medicamentos e por 28 após a descontinuação.

Longo Prazo

Para mulheres em tratamento de longo prazo com substâncias ativas indutoras enzimáticas, outro método de contracepção confiável, não hormonal é recomendado.

Aumento nos níveis plasmáticos de hormônios com drogas coadministradas

Alguns fármacos e suco de pomelo podem aumentar os níveis plasmáticos de etinilestradiol se coadministrados. Exemplos:

• Paracetamol;
• Ácido ascórbico;
• Inibidores da enzima CYP3A4 (incluindo itraconazol, cetoconazol, voriconazol, fluconazol e suco de pomelo);
• Etoricoxibe;
• Alguns inibidores de protease (por exemplo, atazanavir, indinavir);
• Inibidores da HMG-CoA redutase (incluindo atorvastatina e rosuvastatina);
• Alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, etravirina).

Alterações nos níveis plasmáticos de medicamentos coadministradas

Dados provenientes da combinação de contraceptivos hormonais orais indicam que eles também podem afetar a farmacocinética de outros medicamentos se usados concomitantemente.

Exemplos de medicamentos cujos níveis plasmáticos podem ser aumentados (devido à inibição da CYP) incluem:

• Ciclosporina;
• Omeprazol;
• Prednisolona;
• Selegilina;
• Teofilina;
• Tizanidina;
• Voriconazol.

Exemplos de medicamentos cujos níveis plasmáticos podem ser diminuídos (devido à indução da glicuronidação) incluem:

• Paracetamol;
• Ácido clofíbrico;
• Lamotrigina;
• Morfina;
• Ácido salicílico;
• Temazepam.

A lamotrigina

Contraceptivos hormonais combinados têm demonstrado diminuir significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando coadministrados, provavelmente por induzir a glicuronidação da lamotrigina. Isto pode reduzir o controle do ataque epiléptico; assim, o ajuste da dose de lamotrigina pode ser necessário.

Os médicos são aconselhados a consultar a embalagem de medicamentos que geralmente são utilizados concomitantemente com contraceptivos hormonais para obtenção de informações adicionais sobre interações ou alterações enzimáticas e avaliar uma possível necessidade de ajuste de dose.

Coadministração contraindicada

Norelgestromina + Etinilestradiol não deve ser co-administrado com combinações de medicamentos que contêm paritaprevir/ritonavir,ombitasvir, e/ou dasabuvir devido ao potencial de elevação de ALT.

Exames de laboratório

Certos testes de função endócrina, hepática e exames de sangue podem ser afetados pelos contraceptivos hormonais:

• Aumento da protrombina e dos fatores VII, VIII, IX e X; redução da antitrombina III; redução da proteína S; aumento da agregabilidade plaquetária induzida pela norepinefrina (noradrenalina);
• Aumento da globulina carreadora da tireoide (TBG) levando ao aumento do hormônio tiroideano total circulante, quando medido por iodina ligada à proteína (PBI), T4 por coluna ou radioimunoensaio. A captação por resina do T3 livre é diminuída, refletindo a TBG elevada, a concentração de T4 livre não é alterada;
• Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no plasma;
• Globulinas carreadoras de hormônios esteroides sexuais (SHBG) estão aumentadas e resultam em níveis elevados de esteroides sexuais endógenos totais circulantes. No entanto, os níveis da fração livre ou biologicamente ativa dos esteroides sexuais diminuem ou permanecem inalterados;
• Lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol total (Total-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e triglicerídeos podem aumentar ligeiramente com Norelgestromina + Etinilestradiol, enquanto a razão LDL-C/HDL-C pode permanecer inalterada;
• A tolerância à glicose pode estar diminuída;
• Os níveis de folato sérico podem ser diminuídos pelo tratamento com contraceptivos hormonais. Isto pode ser clinicamente significante se a mulher engravidar logo após a interrupção do contraceptivo hormonal. Assim, recomenda-se a suplementação de ácido fólico para todas as mulheres antes da concepção.

Resultados de Eficácia

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Três estudos com contraceptivos envolvendo 4.578 mulheres para 31.026 ciclos foram conduzidos pelo mundo. Nestes estudos, 3.319 mulheres receberam Norelgestromina + Etinilestradiol e 1.248 mulheres receberam um dentre dois contraceptivos orais, um contendo levonorgestrel / etinilestradiol (EE) ou um contendo desogestrel / EE. Os resultados desses estudos mostraram que a eficácia de Norelgestromina + Etinilestradiol foi similar àquela dos contraceptivos orais.

Análises investigacionais foram executadas para determinar quando nos estudos de Fase III (n=3.319) as características da população como idade, raça e peso estavam associadas a gravidez. As análises indicaram não haver associação de idade e raça com gravidez. Com relação ao peso, 5 das 15 gravidezes relatadas com Norelgestromina + Etinilestradiol estavam entre mulheres com um peso corporal na condição de base ≥ 90 kg, o que constituiu < 3% da população dos estudos. Abaixo de 90 kg não houve associação entre peso corporal e gravidez. Apesar de apenas 10-20% da variabilidade nos dados farmacocinéticos poder ser explicada pelo peso, a maior proporção de gravidez em mulheres com 90 kg ou mais foi estatisticamente significante e sugere que Norelgestromina + Etinilestradiol pode ser menos efetivo nestas mulheres.

Um estudo multicêntrico para seleção de dose para Norelgestromina + Etinilestradiol mostrou que Norelgestromina + Etinilestradiol inibiu a ovulação na mesma extensão do contraceptivo oral comparador. O perfil de sangramento de Norelgestromina + Etinilestradiol neste estudo foi similar ao do contraceptivo oral em todos os ciclos. Além disso, a adesão ao tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol foi significativamente maior do que a observada em tratamento com contraceptivos orais.

Dentre as mais de 3.000 mulheres que usaram Norelgestromina + Etinilestradiol por até 13 ciclos, a diferença média entre o peso corporal da condição de base e o peso ao final do tratamento foi de um aumento de 0,3 kg. Em um estudo de 9 ciclos, controlado por placebo, não houve diferença entre Norelgestromina + Etinilestradiol e o placebo com relação à diferença média no peso corporal entre a condição de base e o final do tratamento.

Os estudos farmacocinéticos com Norelgestromina + Etinilestradiol demonstraram cinética de eliminação consistente para norelgestromina e EE, com meia-vida de aproximadamente 28 horas e 17 horas, respectivamente. Um estudo clínico avaliou o retorno da atividade do eixo hipotalâmica-ptuitária-ovariana e evidenciou que os valores médios de FSH, LH e estradiol, apesar de suprimidos durante a terapia, retornaram a valores próximos aos da condição de base em 6 semanas pós-terapia. Portanto, é previsto que após a descontinuação do tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol, o retorno da fertilidade seja rápido, aproximando-se daquele observado com contraceptivos orais.

Referências Bibliográficas:

Audet MC, Moreau M, Koltun WD, Waldbaum AS, Shangold G, Fisher AC, Creasy G for the ORTHO EVRATM/EVRATM/004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2347-54.
Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW for the ORTHO EVRATM/ EVRATM 002 Study Group. Efficacy and safety of a transdermal contraception system. Obstet Gynecol 2001; 98:799-805.
Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E, Shangold GA, Fisher AC, Creasy GW. A summary of contraceptive efficacy and cycle control with the ORTHO EVRATM/ EVRATM transdermal system. Fertil Steril 2002; 77(suppl 2): S13-S18.
Urdl W, Apter D, Alperstein A, Koll P, Schonian S, Bringer J, Fisher AC, Priek M. Contraceptive efficacy, compliance and beyond: Factors related to satisfaction with once-weekly transdermal compared with oral contraception. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 2005; 121: 202-10.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Norelgestromina + Etinilestradiol atua através da supressão da gonadotrofina pela ação estrogênica e progestagênica do etinilestradiol e da norelgestromina, respectivamente. O mecanismo de ação primário é a inibição da ovulação, mas alterações no muco cervical, na motilidade das tubas uterinas e no endométrio também podem contribuir para a eficácia do produto.

Estudos de ligação dos receptores e da globulina carreadora de hormônios esteroides sexuais (SHBG), assim como estudos em animais e em seres humanos, mostraram que tanto o norgestimato como a norelgestromina, o principal metabólito sérico do norgestimato após administração oral, exibem grande atividade progestacional com androgenicidade intrínseca mínima, o que ilustra a ação seletiva de Norelgestromina + Etinilestradiol. A norelgestromina administrada por via transdérmica em combinação com o etinilestradiol não contrapõe os aumentos induzidos pelo estrógeno na SHBG, resultando em níveis mais baixos de testosterona livre no plasma comparados à condição de base.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a aplicação de Norelgestromina + Etinilestradiol, tanto a norelgestromina como o etinilestradiol aparecem rapidamente no plasma, alcançam um platô em aproximadamente 48 horas e são mantidos no estado de equilíbrio ao longo do período de uso. As concentrações no estado de equilíbrio (Css) da norelgestromina e do etinilestradiol durante uma semana de uso do adesivo são aproximadamente 0,8 ng/mL e 50 pg/mL, respectivamente e são, geralmente, consistentes em todos os estudos e locais de aplicação.

A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo no abdome, nádegas, parte superior externa do braço e parte superior do dorso (excluindo a mama) foi avaliada em estudo cruzado. Os resultados deste estudo indicaram que a Css e a AUC para as nádegas, parte superior do braço e do dorso foram equivalentes para cada analito. Requisitos rigorosos de bioequivalência para AUC não foram atingidos neste estudo para o abdome. No entanto, em estudo farmacocinético de grupo paralelo e múltiplas aplicações, a C_ss e a AUC para as nádegas e o abdome não foram estatisticamente diferentes. Em estudo de determinação da dose, o adesivo causou efetiva supressão da ovulação quando aplicado no abdome. Portanto, os quatro locais são equivalentes do ponto de vista terapêutico.

A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo foi estudada sob as condições encontradas em um clube (sauna, ducha sob pressão e outro exercício aeróbico) e em banho de imersão. Os resultados indicaram que para a norelgestromina não houve efeitos significantes do tratamento sobre a C_ss e a AUC quando comparados ao uso normal. Para o etinilestradiol, aumentos pequenos foram observados devido à pressão da ducha e outro exercício aeróbico. Não houve efeito significante da água fria sobre estes parâmetros.

Os resultados de um estudo com uso prolongado de um único adesivo contraceptivo por 7 dias e 10 dias indicaram que as C_ss alvo da norelgestromina e do etinilestradiol foram mantidas durante um período de 3 dias de uso estendido (10 dias). Estes achados sugerem que a eficácia clínica deve ser mantida mesmo se a troca programada for ultrapassada em dois dias.

Distribuição

A norelgestromina e o norgestrel (um metabólito sérico da norelgestromina) apresentam alta ligação (>97%) às proteínas plasmáticas. A norelgestromina liga-se à albumina e não à SHBG(globulina ligadora de hormônios sexuais), ao passo que o norgestrel liga-se primariamente à SHBG, o que limita sua atividade biológica. O etinilestradiol liga-se extensivamente à albumina sérica.

Biotransformação

Uma vez que Norelgestromina + Etinilestradiol é de aplicação transdérmica, o metabolismo de primeira passagem (via trato gastrintestinal e/ou fígado) da norelgestromina e do etinilestradiol, que seria esperado após a administração oral, é evitado. O metabolismo hepático da norelgestromina ocorre e os metabólitos incluem norgestrel, que está amplamente ligado à SHBG, e vários metabólitos hidroxilados e conjugados. O etinilestradiol também é metabolizado para vários produtos hidroxilados e seus conjugados glicuronídeo e sulfato.

Eliminação

Após a remoção do adesivo, as cinéticas de eliminação da norelgestromina e do etinilestradiol foram consistentes para todos os estudos com valores de meia-vida de aproximadamente 28 horas e 17 horas, respectivamente. Os metabólitos da norelgestromina e do etinilestradiol são eliminados pelas vias renal e fecal.

Linearidade/Não linearidade

Em estudos de dose múltipla, a C_ss e a AUC para a norelgestromina e o etinilestradiol aumentaram ligeiramente ao longo do tempo quando comparado à Semana 1 do Ciclo 1. Em um estudo de três ciclos, estes parâmetros farmacocinéticos atingiram as condições do estado de equilíbrio durante todas as 3 semanas do Ciclo 3. Estas observações são indicativas de cinética linear da norelgestromina e do etinilestradiol com o uso do adesivo.

Contraceptivo Transdérmico “versus” Contraceptivo Oral

Os perfis farmacocinéticos do contraceptivo transdérmico e oral são diferentes entre si e deve-se ter cautela ao se fazer uma comparação direta destes parâmetros.

Em um estudo comparando Norelgestromina + Etinilestradiol a um contraceptivo oral contendo norgestimato 250 mcg e etinilestradiol 35 mcg, os valores de Cmáx foram duas vezes maiores para a norelgestromina e o etinilestradiol em indivíduos que receberam o contraceptivo oral quando comparados a Norelgestromina + Etinilestradiol, enquanto a exposição total (AUC e Css) foi comparável em indivíduos tratados com Norelgestromina + Etinilestradiol. A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a liberação hormonal de Norelgestromina + Etinilestradiol foi maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral.

Um outro estudo comparou o adesivo transdérmico produzido e comercializado nos EUA (Ortho Norelgestromina + Etinilestradiol - norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil), cujo perfil farmacocinético é comparável a Norelgestromina + Etinilestradiol, a um contraceptivo oral contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol. A exposição geral à norelgestromina e ao etinilestradiol (AUC e Css) foi maior nos indivíduos tratados com Ortho Norelgestromina + Etinilestradiol para o Ciclo 1 e para o Ciclo 2 que aquela obtida para o contraceptivo oral, enquanto que os valores de Cmáx foram maiores em indivíduos que receberam o contraceptivo oral. No estado de equilíbrio, a AUC0-168 e a Css para etinilestradiol foi aproximadamente 55% e 60% maior, respectivamente, para o Ortho Norelgestromina + Etinilestradiol e o Cmáx foi aproximadamente 35% maior para o contraceptivo oral. A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a administração de Ortho Norelgestromina + Etinilestradiol foi maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral. Na tabela a seguir, a mudança percentual nas concentrações (%CV) dos marcadores de atividade estrogênica sistêmica [globulina carreadora de corticosteroide (CBG), globulinas carreadoras de hormônios esteroides sexuais (SHBG) e capacidade carreadora - globulina carreadora de corticosteroide (CBG-BC)] entre o dia 1 e o dia 22 do Ciclo 1 são apresentadas. De forma geral, a mudança percentual das concentrações de CBG e CBG-BC foram similares nas usuárias de Norelgestromina + Etinilestradiol e do contraceptivo oral; as mudanças percentuais nas concentrações de SHBG foram maiores para usuárias de Norelgestromina + Etinilestradiol quando comparadas a mulheres utilizando contraceptivo oral. Dentro de cada grupo, os valores absolutos de CBG, SHBG e CBG-BC foram similares para o dia 22 do Ciclo 1 e dia 22 do Ciclo 2.

Alteração Percentual Média (%CV) para as Concentrações de CBG, SHBG E CBG-BC Seguida da Administração Única Diária de um Contraceptivo Oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol) para um Ciclo e Aplicação de Norelgestromina + Etinilestradiol para 1 Ciclo em Mulheres Voluntárias Saudáveis.

Parâmetro	Contraceptivo Oral (% alteração do Dia 1 para Dia 22)	Norelgestromina + Etinilestradiol (% alteração do Dia 1 para Dia 22)
CBG	157 (33,4)	153 (40,2)
SHBG	200 (43,2)	334 (39,3)
CBG-BC	139 (34,8)	128 (36,3)

Apesar das diferenças nos perfis farmacocinéticos de Norelgestromina + Etinilestradiol e de um contraceptivo oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol), a atividade estrogênica, avaliada pela síntese de globulinas hepáticas, foi similar quando se mede a CBG e a CBG-BC e maior para Norelgestromina + Etinilestradiol quando se avalia SHBG.

A relevância clínica da diferença no perfil farmacocinético e resposta farmacodinâmica entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.

Efeitos da idade, peso corpóreo ou superfície corporal

Os efeitos da idade, peso corpóreo, superfície corporal e raça sobre a farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol foram avaliados em 230 mulheres saudáveis participantes de 9 estudos farmacocinéticos de aplicações únicas do adesivo por 7 dias. Para a norelgestromina e o etinilestradiol, o aumento da idade, peso corpóreo e superfície corporal estavam associados a ligeiras reduções nos valores de C_ss e AUC. Entretanto, apenas uma pequena fração (10-20%) da variabilidade global na farmacocinética da NGMN (norelgestromina) e do EE (etinilestradiol) após a aplicação do adesivo pode estar associada com qualquer um ou com todos os parâmetros demográficos acima. Não houve efeitos significantes da raça com relação a caucasianos, hispânicos e negros.

Dados Pré-Clínicos

Dados pré-clinicos revelaram não haver risco significativo para humanos, com base nos estudos de segurança, farmacologia, toxicidade por dose repetida, genotoxicidade, potencial de carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva. Estudos conduzidos para examinar efeitos dérmicos de Norelgestromina + Etinilestradiol indicam que este sistema não tem potencial para provocar sensibilização e quando aplicado à pele de coelho, resulta apenas em uma irritação leve.

Pacientes com disfunção renal e insuficiência hepática

Pacientes com disfunção renal

Norelgestromina + Etinilestradiol não foi estudado em mulheres com disfunção renal. Nenhum ajuste de dose é necessário, mas como a literatura sugere que a fração livre de etinilestradiol é mais alta, Norelgestromina + Etinilestradiol deve ser usado sob supervisão nesta população.

Pacientes com insuficiência hepática

Norelgestromina + Etinilestradiol é contraindicado nesta população de pacientes.

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