Bula do Nidhi

Nidhi é indicado para o tratamento da doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica (conhecida como esclerodermia) e para o tratamento de outras doenças pulmonares intersticiais fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo, com exceção da fibrose pulmonar idiopática.

Nidhi também é indicado em combinação com o docetaxel para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado, metastático (que tenha se espalhado para outros órgãos do corpo) ou recorrente, com histologia de adenocarcinoma (tumor maligno que se origina em tecido glandular), após primeira linha de quimioterapia à base de platina.

O nintedanibe atua inibindo a proliferação, migração e transformação de fibroblastos, que são células envolvidas no desenvolvimento da doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica e de outras doenças pulmonares intersticiais fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo e, desta forma, atua tratando e diminuindo a progressão dessas doenças. Também atua inibindo a proliferação e sobrevivência de células endoteliais (células que recobrem o interior dos vasos sanguíneos), assim como de células perivasculares (células que compõem os vasos sanguíneos), que estão envolvidas no desenvolvimento do câncer.

Após administração oral sob condições de alimentação, Nidhi atinge o pico de maior concentração no sangue 2 a 4 horas após tomada da dose.

Você não deve usar Nidhi se tiver alergia conhecida ao nintedanibe, amendoim, soja ou a qualquer excipiente do produto e/ou durante a gravidez.

Pacientes utilizando Nidhi para tratamento de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC):

• Para contraindicações do docetaxel, consulte a bula de docetaxel.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A cápsula de Nidhi deve ser ingerida com água e junto com alimentos. Se ocorrer contato com o conteúdo da cápsula, deve-se lavar as mãos imediatamente e de forma cuidadosa.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Doença Pulmonar Intersticial Associada à Esclerose Sistêmica e outras Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Crônicas com Fenótipo Progressivo

O tratamento com Nidhi deve ser iniciado por médicos com experiência no diagnóstico e tratamento das condições nas quais Nidhi é indicado.

A dose recomendada é de 150 mg duas vezes ao dia, administrada em intervalos de 12 horas. Não se deve exceder a dose diária máxima recomendada de 300 mg.

Ajustes de dose

Além do tratamento sintomático, se for o caso, o manejo dos eventos adversos de Nidhi pode incluir a redução da dose ou a interrupção temporária de Nidhi. O tratamento com Nidhi pode ser reiniciado com a dose completa (150 mg duas vezes ao dia) ou com uma dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia). Nesses casos, seu médico saberá conduzir o manejo de Nidhi.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

O tratamento do câncer de pulmão não pequenas células com Nidhi deve ser iniciado por médicos com experiência no diagnóstico e no uso de terapias anticâncer.

A dose recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia, administrados em intervalos aproximadamente de 12 horas, nos dias 2 a 21 de um ciclo de tratamento padrão de 21 dias com docetaxel.

Nidhi não deve ser tomado no mesmo dia da administração de quimioterapia com docetaxel (= dia 1). Não se deve exceder a dose diária máxima recomendada de 400 mg.

Para posologia, método de administração e modificações de dose de docetaxel, consulte a bula de docetaxel.

Ajustes de dose

Como medida inicial para o manejo das reações adversas, o tratamento com Nidhi deve ser interrompido temporariamente até que a reação adversa específica tenha sido solucionada a níveis que permitam a terapia. O tratamento com Nidhi pode ser reiniciado com a dose reduzida. Caso as reações adversas ainda persistirem, o tratamento com Nidhi deve ser permanentemente descontinuado.

Populações especiais

População pediátrica

Não há dados nos estudos clínicos que autorizem o uso de Nidhi em pacientes pediátricos.

Idosos (≥ 65 anos)

Não foram observadas diferenças gerais na segurança e na eficácia em pacientes idosos em comparação aos pacientes com idade abaixo de 65 anos, não sendo necessário ajuste da dose inicial com base na idade do paciente.

Raça

Nenhum ajuste de dose de Nidhi é necessário, com base em sua raça.

Peso corporal

Nenhum ajuste de dose de Nidhi é necessário, com base em seu peso corporal.

Insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)

Menos de 1% da dose única de nintedanibe é excretada via renal. Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Todavia, não há dados que suportem o uso de Nidhi em pacientes com insuficiência renal grave (< 30 mL/min de CrCL).

Insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado)

O nintedanibe é predominantemente eliminado por excreção biliar/fezes (> 90%). A exposição do nintedanibe aumentou em pacientes com insuficiência hepática (leve e moderada).

Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência hepática leve em tratamento do câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC).

Para pacientes em tratamento da doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica e outras doenças pulmonares intersticiais (DPIs) fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo, a dose recomendada de Nidhi em pacientes com insuficiência hepática leve é de 100 mg duas vezes ao dia, administrada em intervalos de aproximadamente 12 horas. A interrupção ou descontinuação do seu tratamento poderá ser considerada pelo seu médico para o manejo de reações adversas. Uma vez que não existem dados em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, Nidhi não é recomendado para estes pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Você deve tomar a dose recomendada no próximo horário programado (habitual). Não duplique a dose e nunca exceda a dose máxima recomendada diária de 300 mg para o tratamento da doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica e de outras doenças pulmonares intersticiais fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo; ou a dose máxima diária de 400 mg para o tratamento do câncer de pulmão não pequenas células.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Doença Pulmonar Intersticial Associada à Esclerose Sistêmica e Outras Doenças Pulmonares Intersticiais Fibrosantes Crônicas com Fenótipo Progressivo:

Diarreia

Nidhi pode causar diarreia no início do tratamento; seu médico poderá receitar medicamentos para a diarreia, reduzir a dose de Nidhi ou interromper o tratamento com Nidhi temporariamente. Seu médico poderá reiniciar o tratamento com uma dose reduzida ou com uma dose completa. Nos casos de persistência de sintomas graves, o tratamento com Nidhi será descontinuado definitivamente.

Náuseas (enjoo) e vômitos

Nidhi pode causar náuseas e vômitos; seu médico poderá receitar medicamentos sintomáticos, reduzir a dose ou interromper o tratamento com Nidhi temporariamente. Seu médico poderá reiniciar o tratamento com uma dose reduzida ou com uma dose completa. Nos casos de persistência de sintomas graves, o tratamento com Nidhi será descontinuado definitivamente.

Diarreia e vômitos podem levar à desidratação com ou sem perda de sais minerais, a qual pode evoluir para perda da função dos rins.

Funcionamento do fígado

O tratamento com Nidhi não é recomendado se você tiver doença moderada à grave do fígado. O risco de eventos adversos pode ser maior em pacientes com doença leve do fígado e neste caso o tratamento será realizado com uma dose reduzida de Nidhi. Casos de lesões do fígado induzidas por drogas foram observados no tratamento com nintedanibe. No período pós-comercialização, casos de lesões graves e não graves do fígado induzidas por drogas foram reportados, incluindo lesão grave fatal. A maioria dos eventos do fígado ocorreu durante os primeiros 3 meses de tratamento. Portanto, seu médico deve realizar exames para testar os níveis de enzimas do fígado e a concentração de bilirrubina ao iniciar o tratamento, durante os três primeiros meses de tratamento e periodicamente (por exemplo, a cada visita ao consultório) ou quando clinicamente indicado. Dependendo dos resultados e dos sintomas, poderá reduzir a dose ou interromper o tratamento temporária ou definitivamente. Assim que osresultados dos exames voltarem a níveis normais, seu médico poderá reiniciar o tratamento com uma dose reduzida ou com uma dose completa.

Pacientes com baixo peso corporal (<65 kg), asiáticos e do sexo feminino possuem um risco maior de aumento das enzimas do fígado. O aumento da idade do paciente também pode resultar em um maior risco de aumento das enzimas do fígado. Caso você tenha esses fatores de risco, seu médico deve realizar um acompanhamento próximo.

Sangramentos e tromboembolismo venoso (coágulos nas veias)

O modo de ação de Nidhi pode aumentar o risco de sangramentos e tromboembolismo venoso. Seu médico deve avaliar este risco. Durante o período pós-comercialização, foram observados casos de sangramentos graves e não graves, sendo que alguns destes foram fatais.

Infarto do miocárdio (músculo do coração) e derrame

Pacientes com histórico recente não foram estudados. Seu médico deverá ter cautela se você tiver maior risco de doenças cardiovasculares e poderá interromper o tratamento se você apresentar sinais ou sintomas de infarto do miocárdio.

Perfuração gastrointestinal (abertura da parede do estômago ou intestino)

Não foi observado aumento no risco de perfurações gastrointestinais durante os estudos com esilato de nintedanibe. Casos de perfurações gastrointestinais foram relatados no período pós-comercialização, alguns destes fatais. No caso de perfuração gastrointestinal, seu médico deverá interromper o tratamento. Seu médico também deverá ter cautela se você já passou por cirurgia abdominal, tem histórico recente de perfuração de órgão, histórico de úlcera no estômago, doença diverticular (condição em que pequenas bolsas protuberantes se desenvolvem no intestino) ou está em tratamento concomitante com corticosteroides ou anti-inflamatórios não-esteroidais. O tratamento com Nidhi somente deverá ser iniciado pelo menos 4 semanas após uma cirurgia maior, incluindo-se cirurgias abdominais.

Proteinúria de faixa nefrótica (problema nos rins que leva à perda de proteínas pela urina)

Muitos poucos casos de perda de proteínas pela urina foram relatados após o início da comercialização de esilato de nintedanibe e os sintomas melhoraram após a interrupção do tratamento. Seu médico deve considerar a interrupção do seu tratamento se você tiver sinais ou sintomas sugestivos de síndrome nefrótica.

Cicatrização de feridas

O modo de ação de Nidhi pode afetar o processo de cicatrização de feridas e seu médico deverá avaliar seu caso.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

Diarreia

Durante o tratamento com Nidhi poderá ocorrer diarreia leve à moderada; dessa forma seu médico poderá tratá-la com o uso de medicamentos apropriados (como loperamida) e ingestão adequada de líquidos para a hidratação. Além disso, após avaliação médica, este poderá requerer interrupção, redução da dose ou descontinuação da terapia com Nidhi.

Náusea (enjoo) e vômito

Durante o tratamento com Nidhi poderá ocorrer náusea (enjoo) e vômito de gravidade leve à moderada, dessa forma seu médico poderá tratá-los com o uso de medicamentos apropriados (como medicamentos que reduzem os vômitos) e ingestão adequada de líquidos para a hidratação. Além disso, após avaliação médica, este poderá optar pela interrupção, redução da dose ou descontinuação da terapia com Nidhi.

Diarreia e vômito podem levar à desidratação com ou sem perda de sais minerais, a qual pode evoluir para perda da função dos rins. No caso de desidratação, é necessária a administração de líquidos, e pode ser necessária a administração de sais minerais. Em casos de eventos adversos gastrointestinais relevantes, seu médico poderá monitorar os níveis sanguíneos de íons e sua hidratação.

Neutropenia e Sepse

Foi observada uma maior frequência de neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos que combatem as bactérias) em pacientes tratados com esilato de nintedanibe em combinação com docetaxel, em comparação à monoterapia com docetaxel. Complicações posteriores, como sepse (infecção generalizada) ou neutropenia febril (febre que ocorre devido à redução de um dos tipos de glóbulos brancos que combatem as bactérias) foram observadas. Portanto, o seu médico deverá solicitar hemogramas (exames de sangue) para monitorá-los durante a terapia, em particular durante o tratamento em combinação com docetaxel. O monitoramento frequente dos exames de sangue deverá ser realizado no início de cada ciclo de tratamento com Nidhi em combinação com docetaxel, durante o tratamento, quando contagens muito baixas forem atingidas, e ainda se indicado por seu médico, após a administração do último ciclo combinado.

Funcionamento do fígado

O tratamento com Nidhi não é recomendado se você tiver doença moderada ou grave do fígado. O risco de eventos adversos pode ser maior em pacientes com doença leve do fígado. Casos de lesões do fígado induzidas por drogas foram observados no tratamento com nintedanibe. No período pós-comercialização, lesão de fígado grave fatal foi reportada. Ao iniciar o tratamento com a combinação de Nidhi e docetaxel, recomenda-se que seu médico solicite a dosagem das enzimas do fígado e da concentração de bilirrubina. Recomenda-se também que estes parâmetros sejam reavaliados periodicamente durante o tratamento, conforme indicado por seu médico, ou seja, no início de cada ciclo de tratamento na fase de combinação com o docetaxel, e mensalmente quando Nidhi continuar como monoterapia após a descontinuação do docetaxel. Dependendo dos resultados e do quadro clínico, seu médico poderá interromper temporariamente, reduzir a dose ou descontinuar seu tratamento de maneira definitiva.

Mulheres e pacientes asiáticos possuem um maior risco de elevação das enzimas do fígado com o tratamento. Pode haver maior risco de elevações das enzimas do fígado em pacientes com idade mais avançada e em pacientes com peso corporal mais baixo. Portanto, o seu médico deverá realizar monitoramento rigoroso se você apresentar esses fatores de risco.

Sangramentos, tromboembolismo venoso (coágulos nas veias) e arterial (coágulos nas artérias)

O modo de ação de Nidhi pode aumentar o risco de sangramentos, mais frequentemente pelo nariz, e tromboembolismo (coágulos) nas artérias e veias. Esse risco foi comparável ao apresentado pelos pacientes do grupo controle (que receberam placebo) nos estudos clínicos. Seu médico deve avaliar este risco. Durante o período pós-comercialização, foram observados casos de sangramentos não graves e graves, alguns destes fatais.

Perfuração gastrointestinal (abertura da parede do estômago ou intestino)

Não foi observado aumento do risco de perfurações gastrointestinais durante os estudos com esilato de nintedanibe. Casos de perfurações gastrointestinais foram relatados no período pós-comercialização, alguns destes fatais. No caso de perfuração gastrointestinal, seu médico deverá interromper o tratamento. Seu médico também deverá ter cautela se você já passou por cirurgia abdominal ou tem histórico recente de perfuração de órgão. O tratamento com Nidhi deverá ser iniciado somente pelo menos 4 semanas após uma cirurgia de grande porte, incluindo- se cirurgias abdominais.

Proteinúria de faixa nefrótica (problema nos rins que leva à perda de proteínas pela urina)

Muitos poucos casos de perda de proteínas pela urina foram relatados após o início da comercialização de esilato de nintedanibe e os sintomas melhoraram após a interrupção do tratamento. Seu médico deve considerar a interrupção do seu tratamento se você tiver sinais ou sintomas sugestivos de síndrome nefrótica.

Cicatrização de feridas

O modo de ação de Nidhi pode afetar o processo de cicatrização de feridas e seu médico deverá avaliar seu caso.

Excipiente lecitina de soja

As cápsulas de Nidhi contêm lecitina de soja. Nidhi não deve ser utilizado se você tiver alergia ao amendoim ou à soja.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Você deverá tomar cuidado quando for conduzir ou utilizar máquinas durante o tratamento com Nidhi.

Fertilidade, Gravidez e Amamentação

O nintedanibe pode causar danos ao feto. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento com Nidhi e utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes para impedir a gravidez no início, durante e até pelo menos 3 meses após o término do tratamento com Nidhi.

Esilato de nintedanibe não afeta de forma relevante os níveis de etinilestradiol e levonorgestrel. A eficácia dos contraceptivos hormonais orais pode ser afetada se a paciente apresentar vômito e/ou diarreia ou outras condições que possam afetar a absorção do medicamento. Mulheres que estão tomando contraceptivos hormonais orais que apresentem estas condições devem ser aconselhadas a usarem uma alternativa contraceptiva altamente eficaz (como preservativos masculinos e femininos, diafragma e capuz).

Estudos em ratos não indicaram efeitos na fertilidade de machos. Não há evidências de que a fertilidade feminina em ratos seja prejudicada com níveis de exposição comparáveis com a máxima dose humana recomendada, porém estudos mostraram redução da fertilidade das fêmeas de ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a máxima dose humana recomendada (MDHR).

Nidhi não deve ser utilizado durante a gravidez e mulheres com possibilidade de engravidar devem fazer o teste de gravidez antes e durante o tratamento com Nidhi.

Pacientes do sexo feminino devem avisar seu médico ou farmacêutico se engravidarem durante o tratamento com Nidhi pois, neste caso, o tratamento deverá ser descontinuado.

Como precaução, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Nidhi. Para informações sobre fertilidade, gravidez e lactação de docetaxel, consulte as informações na bula de docetaxel.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Doença Pulmonar Intersticial Associada à Esclerose Sistêmica e outras Doenças Pulmonares Intersticiais fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo

Os eventos adversos mais frequentemente relatados nos estudos clínicos associados ao uso de nintedanibe no tratamento da doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica e de outras doenças pulmonares intersticiais fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo incluem diarreia, náuseas (enjoo) e vômitos, dor abdominal (dor na barriga), diminuição do apetite, perda de peso e aumento das enzimas do fígado.

Reações Adversas na Doença Pulmonar Intersticial Associada à Esclerose Sistêmica

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náuseas (enjoo), dor abdominal (dor na barriga), vômitos e aumento de enzimas hepáticas (enzimas do fígado).
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do apetite, perda de peso, sangramento (sangramentos graves e não graves, sendo alguns destes fatais, foram observados no período pós-comercialização), hipertensão (pressão alta), aumento de enzimas do fígado: alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama glutamiltransferase (GGT), fosfatase alcalina (FA) sanguínea, cefaleia (dor de cabeça).
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), lesões hepáticas (no fígado) induzidas por drogas, rash (vermelhidão da pele) e prurido (coceira).
• Reações com frequência desconhecida: pancreatite (inflamação do pâncreas), hiperbilirrubinemia (aumento de produção de bilirrubina, um dos pigmentos da bile que é secretada pelo fígado e acumulada na vesícula biliar), alopecia (queda de cabelo), proteinúria (perda de proteína pela urina).

Reações adversas em outras Doenças Pulmonares Intersticiais fibrosantes crônicas com fenótipo progressivo

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do apetite, diarreia, náuseas (enjoo), dor abdominal (dor na barriga), vômitos, aumento de enzimas do fígado, aumento de alanina aminotransferase (ALT, enzima do fígado).
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda de peso, sangramento (sangramentos graves e não graves, sendo alguns destes fatais, foram observados no período pós-comercialização), hipertensão (pressão alta), aumento de enzimas do fígado: aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (FA) e gama glutamiltransferase (GGT); lesões hepáticas (no fígado) induzidas por drogas, rash (vermelhidão da pele), cefaleia (dor de cabeça).
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), pancreatite (inflamação do pâncreas), hiperbilirrubinemia (aumento de produção de bilirrubina, um dos pigmentos da bile que é secretada pelo fígado e acumulada na vesícula biliar), prurido (coceira), alopecia (queda de cabelo), proteinúria (perda de proteína pela urina).

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

Os eventos adversos mais frequentemente relatados associados com o uso de nintedanibe no tratamento do câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) incluem diarreia, vômitos e aumento das enzimas do fígado.

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia (redução de um dos tipos de glóbulos brancos que combatem as bactérias) acompanhado ou não de febre, desequilíbrio de íons e fluidos corporais, diminuição de apetite, sangramentos, diarreia, vômito, dor abdominal (dor na barriga), náuseas (enjoo), elevação de enzimas do fígado: alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (FA) sanguínea, mucosite (inflamação de mucosas) incluindo estomatite (inflamação na mucosa da boca), rash (vermelhidão da pele), neuropatia periférica (alteração de nervo periférico), alopecia (queda de cabelo).
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sepse (infecção generalizada), abscesso (acúmulo localizado de pus em um tecido), neutropenia febril (febre que ocorre quando há redução de um dos tipos de glóbulos brancos que combatem as bactérias), desidratação, hipertensão (pressão alta), tromboembolismo venoso (coágulos nas veias), elevação de gama glutamiltransferase (uma enzima do fígado), hiperbilirrubinemia (aumento de produção de bilirrubina, um dos pigmentos da bile que é secretada pelo fígado e acumulada na vesícula biliar), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), perda de peso, prurido (coceira), cefaleia (dor de cabeça), proteinúria (perda de proteína pela urina).
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): perfuração gastrointestinal (abertura da parede do estômago ou intestino), pancreatite (inflamação do pâncreas) e lesões hepáticas (no fígado) induzidas por drogas.

Consulte também a bula de docetaxel, para reações adversas a este medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Durante o tratamento com nintedanibe e docetaxel, a frequência de eventos adversos graves foi maior quando os pacientes apresentavam peso corporal inferior a 50 kg. Portanto, um acompanhamento médico próximo deverá ser realizado se você pesar menos de 50 kg.

Cápsulas moles de 100 mg e 150 mg

Embalagem com 60 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula mole de Nidhi 100 mg contém:

Esilato de nintedanibe (correspondente a 100 mg de nintedanibe)	120,4 mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula mole

Excipientes: triglicerídeos de cadeia média, lecitina, laurato de polioxilglicerídeos, gelatina, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, goma laca, óxido de ferro preto, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Cada cápsula mole de Nidhi 150 mg contém:

Esilato de nintedanibe (correspondente a 150 mg de nintedanibe)	180,6 mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula mole

Excipientes: triglicerídeos de cadeia média, lecitina, laurato de polioxilglicerídeos, gelatina, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, goma laca, óxido de ferro preto, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Não há um antídoto específico ou tratamento para a superdose de Nidhi. Em caso de superdose, pode ocorrer aumento de enzimas do fígado e sintomas gastrointestinais; o tratamento deve ser interrompido e medidas de suporte geral devem ser iniciadas conforme apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deverá informar ao seu médico caso use algum dos seguintes medicamentos, que podem aumentar ou reduzir o efeito do seu tratamento:

• Cetoconazol, eritromicina, rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva- de-são-joão.

Considera-se baixa a probabilidade de interação de nintedanibe com as enzimas CYP.

O uso de esilato de nintedanibe em combinação com bosentana não mostrou interação relevante entre os medicamentos.

O uso em combinação com docetaxel no tratamento do câncer de pulmão não pequenas células não mostrou interação relevante entre os medicamentos.

O uso concomitante de esilato de nintedanibe com etinilestradiol e levonorgestrel não mostrou alteração relevante no efeito destes contraceptivos hormonais orais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Recomenda-se que Esilato de Nintedanibe seja tomado com alimentos.

Resultados de eficácia

A eficácia clínica de nintedanibe foi estudada em pacientes com FPI em dois estudos de fase 3, randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo com desenho idêntico (INPULSIS-1 e INPULSIS-2). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:2 para tratamento com Esilato de Nintedanibe 150 mg ou placebo duas vezes ao dia durante 52 semanas.

O desfecho primário foi a taxa anual de declínio na Capacidade Vital Forçada (CVF). Os desfechos secundários principais de avaliação foram a alteração na pontuação total no Questionário Respiratório de Saint George (QRSG) a partir do período basal até 52 semanas e o tempo para a primeira exacerbação aguda de FPI.

Taxa anual de declínio da CVF

A taxa anual de declínio da CVF (em mL) foi significativamente reduzida em pacientes que receberam nintedanibe em comparação com pacientes que receberam placebo. O efeito do tratamento foi consistente em ambos os estudos. Veja na Tabela 1 os resultados individuais e agrupados dos estudos.

Tabela 1: Taxa anual de declínio da CVF (mL) nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados - conjunto tratado:

¹Estimada com base em um modelo de regressão de coeficiente aleatório.

A robustez do efeito de nintedanibe na redução da taxa anual de declínio da CVF foi confirmada em todas as análises de sensibilidade pré-especificadas. Além disso, foram observados efeitos semelhantes em outros parâmetros de avaliação da função pulmonar, por exemplo, alteração na CVF a partir do período basal até a semana 52 e análise de pacientes que obtiveram resposta na CVF, provendo respaldo adicional para os efeitos de nintedanibe no retardo da progressão da doença. A Figura 1 mostra a evolução da alteração na CVF a partir do período basal ao longo do tempo em ambos os grupos de tratamento, com base na análise agrupada dos estudos INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

Figura 1: Alteração média na CVF observada (erro padrão da média) a partir do período basal (mL) ao longo do tempo, nos estudos INPULSIS-1 e INPULSIS-2 agrupados:

Análise de pacientes que obtiveram resposta na CVF

Em ambos os estudos INPULSIS, a proporção de pacientes que obtiveram resposta na CVF, definidos como pacientes com um declínio absoluto na porcentagem da CVF prevista não superior a 5% (um limiar indicativo do aumento no risco de mortalidade em FPI), foi significativamente maior no grupo de nintedanibe em comparação ao grupo placebo. Resultados semelhantes foram observados em análises usando um limiar mais conservador de 10%. Veja a Tabela 2 para os resultados individuais e agrupados dos estudos.

Tabela 2: Proporção de pacientes que obtiveram resposta na CVF em 52 semanas nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados - conjunto tratado:

¹ Pacientes que obtiveram resposta são aqueles que não apresentaram declínio absoluto superior a 5% ou maior do que 10% da CVF prevista em 52 semanas.
² Com base em uma análise de regressão logística.

Tempo para progressão (≥ 10% de declínio absoluto da CVF prevista ou morte)

Em ambos os estudos INPULSIS, o risco de progressão foi estatisticamente e significativamente reduzido nos pacientes tratados com nintedanibe em comparação com o placebo. Na análise agrupada, a RR foi de 0,60, indicando uma redução de 40% no risco de progressão para os pacientes tratados com nintedanibe em comparação com placebo, veja a Tabela 3.

Tabela 3: Frequência de pacientes com ≥ 10% de declínio absoluto da CVF prevista ou morte ao longo de 52 semanas e tempo de progressão nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado:

¹ Com base em dados coletados até 372 dias (52 semanas + 7 dias de margem).
² Com base no teste de Log-rank.
³ Com base em um modelo de regressão de Cox.

Alteração na pontuação total do QRSG na semana 52 a partir do período basal

A pontuação total do Questionário Respiratório St. George (QRSG), que avaliou a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), foi analisada em 52 semanas. No INPULSIS-2, os pacientes que receberam placebo tiveram um aumento maior na pontuação total de QVRS a partir do basal em comparação com pacientes que receberam 150mg de nintedanibe duas vezes ao dia. A deterioração da QVRS foi menor no grupo nintedanibe; a diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (-2,69, IC de 95%: -4,95, -0,43, p = 0,0197).

No INPULSIS-1, o aumento na pontuação total do QRSG na semana 52 a partir do período basal foi comparável entre nintedanibe e placebo (diferença entre os grupos de tratamento: -0,05, IC de 95%: -2,50, 2,40, p = 0,9657). Na análise agrupada dos estudos INPULSIS, a alteração média estimada desde o período basal até a semana 52 na pontuação total do QRSG foi menor no grupo nintedanibe (3,53) do que no grupo placebo (4,96), com uma diferença entre os grupos de tratamento de -1,43 (IC de 95%: -3,09, 0,23, p = 0,0923). No geral, o efeito de nintedanibe na qualidade de vida relacionada à saúde, medida pela pontuação total do QRSG, foi modesto, indicando uma menor deterioração em comparação com placebo.

Tempo para a primeira exacerbação aguda de FPI

No estudo INPULSIS-2, o risco de ocorrência da primeira exacerbação aguda de FPI ao longo de 52 semanas foi significativamente reduzido nos pacientes que receberam nintedanibe em comparação com o placebo; no estudo INPULSIS-1, não houve diferença entre os grupos de tratamento. Na análise agrupada dos estudos INPULSIS, um risco numericamente inferior da ocorrência da primeira exacerbação aguda foi observado em pacientes que receberam nintedanibe em comparação aos pacientes que receberam placebo. A Tabela 3 mostra os resultados individuais e agrupados dos estudos.

Tabela 4: Tempo para a primeira exacerbação aguda ao longo de 52 semanas com base em eventos notificados pelo investigador nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado:

¹ Com base em dados coletados até 372 dias (52 semanas + 7 dias de margem).
² Com base no teste de Log-rank.
³ Com base em um modelo de regressão de Cox.

Todos os eventos adversos de exacerbação aguda de FPI relatados pelos pesquisadores foram avaliados por um comitê cego de avaliação. Uma análise de sensibilidade pré-especificada do tempo até a primeira “suspeita” de exacerbação aguda de FPI foi realizada nos dados agrupados. A frequência de pacientes com pelo menos uma exacerbação avaliada ocorrida dentro de 52 semanas foi menor no grupo nintedanibe (1,9% dos pacientes) do que no grupo placebo (5,7% dos pacientes). A análise do tempo até a ocorrência do evento de exacerbação (avaliada utilizando dados agrupados dos estudos ) produziu uma razão de risco (HR) de 0,32 ( IC de 95% 0,16, 0,65, p = 0,0010). Isto indica que o risco de ter uma primeira exacerbação aguda de FPI foi significativamente menor no grupo nintedanibe do que no grupo placebo em qualquer ponto analítico, com significância estatística.

Análise de sobrevida

Na análise agrupada pré-especificada de dados de sobrevida dos estudos INPULSIS, a mortalidade total ao longo de 52 semanas foi menor no grupo nintedanibe (5,5%) em comparação com o grupo placebo (7,8%). A análise do tempo até a morte resultou em uma HR de 0,70 (IC de 95% 0,43, 1,12, p = 0,1399). Os resultados de todos os desfechos de sobrevida (como a mortalidade durante o tratamento e mortalidade por causas respiratórias) mostraram uma diferença numérica consistente a favor de nintedanibe.

Tabela 5: Todas as causas de mortalidade ao longo de 52 semanas nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado:

¹ Com base em dados coletados até 372 dias (52 semanas + 7 dias de margem).
² Com base no teste de Log-rank.
³ Com base em um modelo de regressão de Cox.

Evidências de suporte dos resultados do estudo de fase 2 (1199.30) com Esilato de Nintedanibe 150 mg duas vezes ao dia

Evidências adicionais da eficácia são fornecidas pelo estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de determinação de dose, incluindo um grupo de dose de 150 mg de nintedanibe duas vezes ao dia. O desfecho primário, taxa de declínio da CVF ao longo de 52 semanas, foi menor no braço nintedanibe (-0,060 L/ano, N = 84) do que no braço placebo (-0,190 L/ano, N = 83). A diferença estimada entre os grupos de tratamento foi de 0,131 L/ano (IC de 95% 0,027, 0,235). A diferença entre os grupos de tratamento atingiu significância estatística nominal (p = 0,0136).

A alteração média estimada na pontuação total do QRSG a partir do período basal até 52 semanas foi de 5,46 para o placebo, indicando piora da qualidade de vida relacionada à saúde, e de -0,66 para nintedanibe, indicando estabilidade na qualidade de vida relacionada à saúde. A diferença média estimada para nintedanibe em comparação ao placebo foi de -6,12 (IC de 95%: -10,57, -1,67; p = 0,0071).

O número de pacientes com exacerbações agudas de FPI ao longo de 52 semanas foi menor no grupo nintedanibe (2,3%, N = 86) comparado ao placebo (13,8%, N = 87). A taxa de risco estimada de nintedanibe versus placebo foi de 0,16 (IC de 95% 0,04, 0,71, p = 0,0054).

Efeito no intervalo QT

As medições de QT/QTc foram registradas e analisadas a partir de um estudo dedicado realizado em pacientes com carcinoma de células renais comparando a monoterapia de nintedanibe versus a monoterapia de sunitinibe.3 Neste estudo de doses orais únicas de 200 mg de nintedanibe, bem como de doses orais múltiplas de 200 mg duas vezes ao dia de nintedanibe administradas durante 15 dias, não prolongaram o intervalo QTcF.

Estudos pediátricos

Não foram conduzidos estudos clínicos em crianças e adolescentes.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O nintedanibe é uma molécula pequena que age como inibidor triplo de tirosina quinase, incluindo os receptores: receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) α e β, receptor de fator de crescimento fibroblástico (FGFR) 1-3 e receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) 1-3. Nintedanibe liga-se competitivamente ao sítio de ligação de ATP desses receptores e bloqueia a sinalização intracelular, que é crucial para a proliferação, migração e transformação de fibroblastos, que são mecanismos essenciais para a fisiopatologia da FPI. Além disso, nintedanibe inibe as quinases Flt-3, Lck, Lyn e Src.

Efeitos farmacodinâmicos

A ativação das cascatas de sinalização de FGFR e PDGFR está criticamente envolvida na proliferação e migração de fibroblastos/miofibroblastos pulmonares, células características na fisiopatologia de fibrose pulmonar idiopática. O impacto potencial da inibição de VEGFR na fisiopatologia da FPI ainda não está completamente elucidado. A nível molecular, acredita-se que o nintedanibe iniba as cascatas de sinalização de FGFR e PDGFR, mediando a proliferação e migração de fibroblastos pulmonares através da interação com o sítio de ligação do trifosfato de adenosina (ATP) do domínio quinase do receptor intracelular, interferindo, assim, na ativação cruzada da via de autofosforilação dos homodímeros receptores. In vitro, os receptores alvo são inibidos pelo nintedanibe em baixas concentrações nanomolares.

Em fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com FPI, nintedanibe inibiu a proliferação celular estimulada por PDGF, FGF e VEGF com valores de EC50 de 11 nmol/L, 5,5 nmol/L e menos de 1 nmol/L, respectivamente. Em concentrações entre 100 e 1000 nmol/L, nintedanibe também inibiu a migração de fibroblastos estimulada por PDGF, FGF e VEGF e a transformação de fibroblastos a miofibroblastos induzida por TGF-β2. Além disso, acredita-se que a atividade anti-inflamatória de nintedanibe limite a estimulação fibrótica pela redução de mediadores pró-fibróticos como IL-1β a IL-6. A contribuição da atividade antiangiogênica de nintedanibe para o seu mecanismo de ação em doenças pulmonares fibróticas ainda não foi esclarecida. Em estudo in vivo, nintedanibe demonstrou possuir potente atividade antifibrótica e anti-inflamatória.

Farmacocinética

A farmacocinética de nintedanibe pode ser considerada linear em relação ao tempo (isto é, os dados de dose única podem ser extrapolados para os dados de doses múltiplas). O acúmulo em múltiplas administrações foi de 1,04 vezes para C_máx e 1,38 vezes para AUCτ. As concentrações mínimas de nintedanibe permaneceram estáveis por mais de um ano.

Absorção

Nintedanibe atingiu concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente 2 - 4 horas após a administração oral de cápsulas gelatinosas moles (intervalo de 0,5-8 h). A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg foi de 4,69% (IC de 90%: 3,615-6,078) em voluntários saudáveis. A absorção e a biodisponibilidade são diminuídas por efeitos de transportadores e metabolismo substancial de primeira passagem. Foi demonstrada proporcionalidade da dose por aumento da exposição ao nintedanibe (intervalo de dose 50-450 mg uma vez ao dia e 150-300 mg duas vezes ao dia).

As concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram atingidas dentro de uma semana após a administração, no mais tardar. Após a ingestão de alimentos, a exposição ao nintedanibe aumentou em aproximadamente 20% em comparação à administração realizada em jejum (IC: 95,3-152,5%) e houve retardo na absorção (t_máx mediano em jejum: 2,00 h; alimentado: 3,98 h).

Distribuição

Nintedanibe segue uma cinética com disposição ao menos bifásica. Após infusão intravenosa, foi observado um grande volume de distribuição durante a fase terminal (Vz: 1050 L, 45,0% gCV). A ligação proteica avaliada in vitro de nintedanibe em plasma humano foi elevada, com uma fração ligada de 97,8%. A albumina sérica é considerada a principal proteína de ligação. Nintedanibe é preferencialmente distribuído no plasma com uma razão plasma/sangue de 0,869.

Metabolismo

A reação metabólica predominante para nintedanibe é a clivagem hidrolítica por esterases, resultando na porção de ácido livre BIBF 1202. BIBF 1202 é posteriormente glicuronizado por enzimas UGT, a citar, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10, ao glicuronídeo BIBF 1202. Apenas uma extensão menor da biotransformação de nintedanibe ocorre por vias de CYP, com CYP 3A4 sendo a enzima predominantemente envolvida. O principal metabólito dependente de CYP não pôde ser detectado no plasma no estudo de ADME humano. In vitro, o metabolismo dependente de CYP foi responsável por cerca de 5%, em comparação a cerca de 25% de clivagem de éster.

Eliminação

A depuração plasmática total após infusão intravenosa foi elevada (CL: 1390 mL/min, 28,8% gCV).

A excreção urinária da substância ativa inalterada dentro de 48 horas foi de cerca de 0,05% da dose (31,5% gCV) após administração oral e cerca de 1,4% da dose (24,2% gCV) após a administração intravenosa; a depuração renal foi de 20 mL/min (32,6% gCV). A principal via de eliminação da radioatividade relacionada ao medicamento após a administração oral de [¹⁴C]-nintedanibe ocorreu pela via de excreção fecal/biliar (93,4% da dose, 2,61% gCV). A contribuição da excreção renal para a depuração total foi baixa (0,649% da dose, 26,3% gCV). A recuperação global foi considerada completa (acima de 90%) dentro de 4 dias após a administração. A meia-vida terminal de nintedanibe ocorreu entre 10 e 15 h (%gCV, aproximadamente, 50%).

Relação entre exposição e resposta

As análises de exposição-resposta indicaram uma relação Emáx similar entre a exposição no intervalo observado na fase II e III e a taxa anual de declínio da CVF com uma EC50 de cerca de 3-
5 ng/mL (erro padrão relativo: 54-67%). Com respeito à segurança, parece haver uma fraca relação entre a exposição plasmática de nintedanibe e elevações de ALT e/ou AST. A dose real administrada poderia ser o melhor indicador para o risco de desenvolver diarréia de qualquer intensidade, mesmo que a exposição plasmática, como fator determinante de risco, não pudesse ser descartada

Fatores intrínsecos e extrínsecos; populações especiais

As propriedades farmacocinéticas de nintedanibe foram semelhantes em voluntários saudáveis, pacientes com FPI e pacientes com câncer. Com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional (PopPK) em pacientes com FPI e carcinoma de pulmão de células não pequenas (CPCNP) (N = 1191) e investigações descritivas, a exposição ao nintedanibe não foi influenciada pelo sexo (corrigido pelo peso corporal), insuficiência renal leve e moderada (estimada pela depuração da creatinina), consumo de álcool ou genótipo de glicoproteína-P (P-gp).

A análise PopPK indicou efeitos moderados na exposição ao nintedanibe com relação a idade, peso corporal e raça, que são descritos a seguir. Com base na variabilidade interindividual elevada de exposição observada, efeitos moderados são considerados não clinicamente relevantes.

Idade

A exposição ao nintedanibe aumentou linearmente com a idade. AUCτss diminuiu em 16% para um paciente de 45 anos de idade (5o percentil) e aumentou em 13% para um paciente de 76 anos de idade (95^o percentil) em relação a um paciente com a idade mediana de 62 anos. A faixa etária coberta pela análise foi de 29 a 85 anos; aproximadamente 5% da população tinha mais de 75 anos. Estudos em populações pediátricas não foram realizados.

Insuficiência hepática

Os dados farmacocinéticos de nintedanibe foram coletados em pacientes com anormalidades nos parâmetros hepáticos definidas por elevações nos níveis de AST, ALT e bilirrubina. Uma tendência à exposição elevada foi observada em pacientes com valores elevados de AST e ALT (até 10 x LSN) e os níveis de bilirrubina elevados (até 1,5 x LSN) no período basal em comparação a pacientes com níveis normais de AST, ALT e bilirrubina. Em pacientes com ALT ou AST> 10x LSN e bilirrubina> 1,5x LSN, os dados foram muito limitados para se tirar conclusões.

Peso corporal

Foi observada uma correlação inversa entre peso corporal e exposição ao nintedanibe. AUCτ, ss aumentou em 25% para um paciente de 50 kg (5o percentil) e diminuiu em 19% para um paciente de 100 kg (95^o percentil) em relação a um paciente com o peso mediano de 71,5 kg.

Raça

A exposição média geométrica para nintedanibe foi 33% maior em chineses, taiwaneses e pacientes indígenas, enquanto que foi 22% menor em coreanos, em comparação com brancos (corrigido pelo peso corporal). Os dados de indivíduos negros foram muito limitados, mas mantiveram-se na mesma faixa dos brancos.

Insuficiência hepática

Em um estudo dedicado de fase I de dose única e comparado com indivíduos saudáveis, a exposição ao nintedanibe com base na C_máx e ASC foi 2,2 vezes maior em voluntários com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A; IC de 90% 1,3-3,7 para C_máx e 1,2-3,8 para a ASC, respectivamente). Em voluntários com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a exposição foi 7,6 vezes maior com base na C_máx (IC de 90% 4,4-13,2) e 8,7 vezes maior (IC de 90% 5,7-13,1) com base na ASC, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• As cápsulas moles de Nidhi 100 mg são de cor pêssego e as de 150 mg são de cor marrom. Ambas são oblongas (ovais), contendo uma suspensão oleosa de cor amarela. São marcadas com o símbolo S105 e S106, respectivamente, em preto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

MS 1.4682.0106

Farm. Resp.:
Ludmilla Vieira Machado de Castro
CRF-GO 3649

Fabricado por:
Sun Pharmaceutical Ind. Ltd.
Halol Baroda Highway, Halol - 389 350
Dist. Panchmahal, Gujarat State - Índia.

Importado e registrado por:
Sun Farmacêutica do Brasil Ltda.
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Venda sob prescrição médica.