Bula do Nexviazyme

Nexviazyme é indicado para terapia de reposição enzimática de uso prolongado, para o tratamento de pacientes com diagnóstico confirmado da doença de Pompe (deficiência da alfa-glicosidase ácida).

As pessoas com a doença de Pompe têm níveis baixos de uma enzima denominada alfa-glicosidase ácida. Esta enzima ajuda o organismo a controlar os níveis de glicogênio (um tipo de carboidrato). O glicogênio fornece energia ao corpo, mas na doença de Pompe os níveis de glicogênio podem atingir valores muito altos.

Nexviazyme contém uma enzima recombinante chamada alfa-avalglicosidase – esta pode substituir a enzima natural que está deficiente na doença de Pompe.

Não use Nexviazyme se você teve qualquer reação alérgica (hipersensibilidade) com risco de vida à alfa-avalglicosidase ou a qualquer outro componente do medicamento e se essas reações ocorreram novamente após pausa e readministração do medicamento.

Nexviazyme é administrado através de soro em uma veia (por infusão intravenosa).

Nexviazyme será administrado a você sob a supervisão de um profissional de saúde que tem experiência no tratamento da doença de Pompe.

Os frascos são de uso único. Qualquer produto não utilizado deve ser descartado.

Reconstituição, diluição e administração

Seu médico deverá usar técnica asséptica durante a preparação.

• Seu médico determinará o número de frascos a serem reconstituídos com base no peso individual do paciente e na dose recomendada de 20 mg/kg ou 40 mg/kg.
  • Peso do paciente (kg) x dose (mg/kg) = dose do paciente (em mg). Dose do paciente (em mg) dividida por 100 mg/frasco = número de frascos para reconstituir. Se o número de frascos incluir uma fração, arredondar até o próximo número inteiro.
  • Exemplo: Peso do paciente (16 kg) x dose (20 mg/kg) = dose do paciente (320 mg). 320 mg divididos por 100 mg/frasco = 3,2 frascos; portanto, 4 frascos devem ser reconstituídos.
  • Exemplo: Peso do paciente (16 kg) x dose (40 mg/kg) = dose do paciente (640 mg).
  • 640 mg divididos por 100 mg/frasco = 6,4 frascos; portanto, 7 frascos devem ser reconstituídos.
• Seu médico removerá o número necessário de frascos necessários para a infusão do refrigerador e reservará por, aproximadamente, 30 minutos, para permitir que eles atinjam a temperatura ambiente.
• Seu médico irá reconstituir cada frasco injetando lentamente 10,0 mL de água para injeção estéril em cada frasco. Cada frasco renderá 100 mg/10 mL (10 mg/mL). Evite um impacto violento da água para injeção sobre o pó e evite a formação de espuma na solução. Isso é realizado pela adição lenta da água para injeção pelo interior do frasco e não diretamente no pó liofilizado. Incline e misture cada frasco suavemente. Não inverta, gire ou agite o frasco. Evite qualquer introdução de ar na bolsa de infusão durante a diluição do produto.
• Seu médico deverá realizar uma inspeção visual imediata do frasco reconstituído para material particulado e descoloração. Se após inspeção imediata forem observadas partículas ou se a solução estiver descolorida, não utilize. Deixar que a solução se dissolva.
• A solução reconstituída deve ser diluída em dextrose 5% em água para uma concentração final de 0,5 mg/mL a 4 mg/mL. Consulte a Tabela 1 para o volume de infusão total recomendado com base no peso do paciente.
• Seu médico deverá retirar lentamente o volume de solução reconstituída de cada frasco (calculado de acordo com o peso do paciente).
• Seu médico deverá adicionar a solução reconstituída lentamente e diretamente na solução de dextrose 5%. Evite espumas ou agitação da bolsa de infusão. Evite a introdução de ar na bolsa de infusão.
• Inverta suavemente ou massageie a bolsa de infusão para misturar. Não agite.
• Recomenda-se o uso de um filtro de 0,2 μm de baixa ligação a proteína em linha para administrar o Nexviazyme. Depois que a infusão estiver completa, lave a linha intravenosa com bolsa de dextrose 5% em água.
• Não infundir o Nexviazyme na mesma linha intravenosa com outros produtos.

Tabela 1 - Volumes de infusão intravenosa previstos para administração de Nexviazyme de acordo com o peso do paciente na Dose de 20 e 40 mg/kg (de peso corporal real):

Modo de administração

A infusão deve ser administrada incrementalmente conforme determinado pela resposta e conforto. A taxa de infusão inicial recomendada é de 1 mg/kg/hora. Se não houver sinais de reações associadas à infusão (RIs), aumente gradualmente a taxa de infusão a cada 30 minutos.

Tabela 2 - Cronograma recomendado de taxa de infusão:

Nota: No processo de 4 etapas para pacientes com dose recomendada de 20 mg/kg com peso corporal de 1,25 a 5 kg, a taxa máxima de infusão é de 4,8 mg/kg/hora.

Nota: No processo de 5 etapas para pacientes com dose recomendada de 40 mg/kg com peso corporal de 1,25 a 5 kg, a taxa máxima de infusão é de 9,6 mg/kg/hora.

Sinais vitais devem ser obtidos a cada passo, antes de aumentar a taxa de infusão. Os pacientes podem ser pré-tratados com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides para prevenir ou reduzir as reações alérgicas.

No caso de anafilaxia (reação alérgica de forte intensidade) ou reação de hipersensibilidade grave ou reações associadas à infusão graves (RIs), seu médico deverá interromper imediatamente a administração de Nexviazyme e iniciar o tratamento médico adequado. No caso de reações leves a moderadas de hipersensibilidade ou RIs, a taxa de infusão pode ser diminuída ou temporariamente interrompida e/ou tratamento médico adequado iniciado.

Os sintomas podem persistir apesar da parada temporária da infusão; portanto, o médico responsável pelo tratamento deve esperar, pelo menos, 30 minutos para que os sintomas das reações se resolvam antes de decidir parar a infusão pelo restante do dia. Se os sintomas diminuírem, retome a taxa de infusão por 30 minutos pela metade da taxa, ou menos, da taxa em que as reações ocorreram, seguido por um aumento na taxa de infusão em 50% por 15 a 30 minutos. Se os sintomas não se repetirem, aumente a taxa de infusão para a taxa em que as reações ocorreram e considere continuar a aumentar a taxa de forma gradual até que a taxa máxima seja alcançada.

Infusão Domiciliar

Seu médico responsável pelo tratamento pode considerar a infusão domiciliar de Nexviazyme se você está tolerando bem suas infusões. A decisão de passar o paciente para infusão em casa deve ser tomada após avaliação e recomendação pelo médico responsável pelo tratamento. Se você apresentar um evento adverso durante uma infusão de Nexviazyme, seu membro da equipe de infusão domiciliar pode parar a infusão e iniciar o tratamento médico adequado.

Posologia do Nexviazyme

A dose que você recebe tem como base seu peso corporal e será dada a você uma vez em semanas alternadas (uma vez a cada 2 semanas).

Pacientes com doença de Pompe de início tardio (LOPD)

A dose recomendada de Nexviazyme é 20 mg/kg de peso corporal.

Pacientes com doença de Pompe de início infantil (IOPD)

A dose recomendada de Nexviazyme é 40 mg/kg de peso corporal.

Caso tenha perdido uma infusão, contate o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações alérgicas (hipersensibilidade) ou associadas à infusão

Se você for tratado com Nexviazyme, você pode apresentar reações alérgicas ou reação associada à infusão (RI) enquanto você está recebendo o medicamento ou durante as horas seguintes à infusão. Reações alérgicas podem incluir sinais e sintomas como edema na língua, baixa pressão arterial, dificuldade para respirar, desconforto no peito, sons respiratórios anormais, vermelhidão, tosse, aperto na garganta, disfagia, inchaço labial, língua inchada, dificuldade na articulação e pronúncia das palavras, edema generalizado, eritema, urticária, tontura, náusea, sensação de calor, eritema palmar e prurido, baixo nível de oxigênio no sangue e erupção cutânea. As RIs podem incluir sintomas como desconforto respiratório, desconforto no peito, falta de ar, diminuição da saturação de oxigênio, irritação na garganta, indigestão, inchaço labial, língua inchada, eritema, eritema palmar, aumento ou diminuição da pressão arterial, calafrios, tosse, diarreia, vermelhidão da pele, fadiga, dor de cabeça, doença semelhante à gripe, náusea, vermelhidão dos olhos, dor (nas extremidades, dor abdominal superior, dor orofaríngea e dor no flanco), sonolência, lentidão, fadiga, pirexia, coceira na pele, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, prurido, hiperidrose, placa da pele, hiperemia ocular, edema palpebral, edema facial, aumento ou diminuição da frequência cardíaca, taquicardia, tontura, tremor, sensação de queimação, rubor, sensação de calor ou frio, coloração azulada da pele, palidez, urticária, edema generalizado, edema na língua, dificuldade na deglutição ou vômitos.

A maioria das RIs foi leve a moderada. Caso tenha uma reação deste tipo, você deve informar imediatamente o seu médico. Você pode precisar tomar medicamentos antes do tratamento para impedir uma reação alérgica (por exemplo, anti-histamínicos e/ou corticosteroides) ou para reduzir a febre (antipiréticos).

Se você sentir sintomas de inchaço dos membros inferiores ou inchaço generalizado, informe o seu médico. Seu médico deve considerar a interrupção da administração de Nexviazyme e iniciar um tratamento médico adequado. Seu médico deve considerar os riscos e benefícios da readministração de alfa-avalglicosidase

Imunogenicidade (formação de anticorpos)

Os anticorpos antidrogas (AAD) emergentes do tratamento foram relatados em pacientes virgens de tratamento (95%) e pacientes que realizaram o tratamento (62%).

Os testes de AAD podem ser considerados se os pacientes não responderem à terapia. Testes imunológicos orientados a eventos adversos, incluindo AAD de IgG e IgE, podem ser considerados para pacientes que têm risco de reação alérgica ou reação anafilática anterior ao alfa-alglicosidase.

Risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda

Deve-se ter cuidado ao administrar Nexviazyme em pacientes suscetíveis à sobrecarga de volume de fluido ou pacientes com doença respiratória subjacente aguda ou função cardíaca e/ou respiratória comprometida para a qual a restrição de fluidos é indicada. Medidas de suporte médico e monitoramento apropriadas devem estar prontamente disponíveis durante a infusão de Nexviazyme, e alguns pacientes podem requerer tempos de observação prolongados que devem ter como base as necessidades individuais do paciente.

Arritmia cardíaca e morte súbita durante anestesia geral para colocação do cateter venoso central

Deve-se ter cuidado ao administrar anestesia geral para a colocação de um cateter venoso central (instrumento introduzido no corpo para distribuição do medicamento) ou para outros procedimentos cirúrgicos em pacientes com a doença de Pompe de início precoce/ infantil (IOPD) com hipertrofia cardíaca.

Arritmia cardíaca (desvio do ritmo normal das contrações cardíacas), incluindo fibrilação ventricular (contração involuntária dos ventrículos cardíacos), taquicardia ventricular e bradicardia (aumento e queda do ritmo cardíaco), resultando em parada cardíaca ou morte, ou necessitando de ressuscitação cardíaca ou desfibrilação, têm sido associadas ao uso de anestesia geral em pacientes com IOPD com hipertrofia cardíaca.

Fertilidade

Os efeitos do Nexviazyme na fertilidade foram avaliados em camundongos do sexo masculino e feminino. Não foram observados quaisquer efeitos sobre a fertilidade.

Gravidez e/ou amamentação

Antes de usar Nexviazyme, fale com o seu médico se você estiver grávida ou amamentando, se você acha que está grávida ou se você estiver planejando ter um bebê. Não existe experiência de utilização de Nexviazyme em mulheres grávidas. Não tome Nexviazyme durante a gravidez, a menos que seu médico o recomende especificamente. Você e seu médico devem decidir se devem usar Nexviazyme se você estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia da alfa-avalglicosidase foram avaliadas em 22 pacientes com a doença de Pompe de início precoce/infantil (IOPD) (1 a 12 anos) e 2 pacientes pediátricos com doença de Pompe de início tardio (LOPD) (9 e 16 anos) em 2 estudos clínicos diferentes.

O uso de Nexviazyme foi estudado em pacientes com mais de 12 meses de idade. Não há estudos disponíveis em pacientes com menos de 12 meses de idade.

Pacientes idosos

Estudos clínicos com Nexviazyme incluíram 14 pacientes com idade entre 65 e 74 anos e 3 pacientes com 75 anos e mais velhos. Não há ajuste de dose recomendada para pacientes com mais de 65 anos.

Insuficiência hepática

A segurança e eficácia do Nexviazyme não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Nexviazyme não foi estudado em pacientes com comprometimento renal moderado ou grave.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Tenha cuidado quando dirigir ou utilizar quaisquer ferramentas ou máquinas pouco tempo após a infusão de Nexviazyme, pois você pode ter tonturas, baixa pressão sanguínea e cansaço.

Este medicamento pode causar doping devido à presença de manitol.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Frequência não conhecida: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Os efeitos colaterais foram observados principalmente enquanto o medicamento estava sendo administrado aos pacientes ou pouco tempo depois (“reações associadas à infusão”). A maioria das reações foi leve a moderada. Se você apresentar qualquer reação semelhante a esta, diga ao seu médico imediatamente. Você pode precisar tomar medicamentos antes do tratamento para impedir uma reação alérgica (p. ex. anti-histamínicos e/ou corticosteroides) ou para reduzir a febre (antipiréticos)

• Reações alérgicas podem incluir sintomas como dificuldade para respirar, desconforto no peito, vermelhidão generalizada, tosse, tontura, náusea, vermelhidão nas palmas das mãos ou pés, inchaço do lábio inferior e língua, diminuição dos sons respiratórios, palmas e pés com coceiras, baixo nível de oxigênio no sangue e erupção cutânea.
• Reações associadas a infusão podem incluir sintomas como dificuldade respiratória, desconforto torácico, falta de ar, tosse, diminuição da saturação de oxigénio, eritema, eritema palmar, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, comichão, urticária, placa da pele, irritação da garganta, indigestão, náuseas, vômitos, diarreia, inchaço dos lábios, língua inchada, hiperemia ocular, edema palpebral, edema facial, pressão arterial aumentada ou diminuída, taquicardia, dor de cabeça, tontura, tremor, sensação de queimação, dor (incluindo dor nas extremidades, dor abdominal superior, dor orofaríngea e dor no flanco), sonolência, lentidão, fadiga, pirexia, doença semelhante à gripe, calafrios, rubor, sensação de calor ou frio, hiperidrose, coloração azulada da pele e palidez.

Reações adversas muito comum (deve afetar mais de 1 pessoa a cada 10 pessoas)

• Dor de cabeça.
• Náusea.
• Comichão na pele.
• Erupção cutânea.
• Eritema.

Reações adversas comum (deve afetar 1 pessoa a cada 10 pessoas)

• Tontura.
• Sonolência.
• Tremor.
• Sensação de calor.
• Olhos vermelhos.
• Comichão nos olhos.
• Inchaço da pálpebra.
• Aumento da frequência cardíaca.
• Rubor.
• Aumento na pressão sanguínea.
• Pele e lábios azulados.
• Rubor quente.
• Diminuição da pressão sanguínea.
• Palidez.
• Tosse.
• Dificuldade em respirar.
• Desconforto respiratório.
• Irritação na garganta.
• Dor orofaríngea.
• Diarreia.
• Vômito.
• Inchaço dos lábios.
• Língua inchada.
• Dor abdominal.
• Dor abdominal superior.
• Indigestão.
• Urticárias.
• Vermelhidão da pele.
• Erupção cutânea vermelha.
• Suor excessivo.
• Vermelhidão das mãos.
• Erupção cutânea com comichão.
• Placa de pele.
• Espasmos musculares.
• Dores musculares.
• Dor nos flancos.
• Dor nos braços ou nas pernas.
• Fadiga.
• Calafrios.
• Febre.
• Desconforto no peito.
• Dor.
• Doença semelhante à gripe.
• Dor no local da infusão.
• Baixo oxigênio sanguíneo.
• Inchaço da face.
• Sensação de frio ou calor.
• Lentidão.
• Aumento da temperatura corporal.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg

Frasco-ampola contendo 100 mg de alfa-avalglicosidase, com uma dose extraível de 100 mg após reconstituição.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 ano de idade.

Cada frasco-ampola de Nexviazyme 100 mg contém:

10 mg/mL de alfa-avalglicosidase após a reconstituição (dose extraível de 100 mg).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, glicina, manitol e polissorbato 80.

Infusões rápidas de Nexviazyme podem resultar na ocorrência de reações adversas. Se você experimentou uma reação similar a essa, fale com seu médico ou enfermeiro imediatamente. Em um estudo clínico, os pacientes pediátricos receberam doses de até 40 mg/kg de peso corporal em semanas alternadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se você estiver tomando ou tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Interações alimentares

Nenhum estudo de interação alimentar foi realizado com Nexviazyme.

Interferências com testes laboratoriais e diagnóstico

Nenhuma interferência especificada.

Incompatibilidades farmacêuticas

Na ausência de estudos de compatibilidade, Nexviazyme não deve ser misturado com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar Nexviazyme sob refrigeração, em temperatura entre 2 ºC e 8 ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução reconstituída e diluída deve ser administrada imediatamente. Contudo, as soluções reconstituídas/diluídas demonstraram ser química e fisicamente estáveis por até 24 horas quando armazenado entre 2 e 8 ºC. Não congelar. Não agitar.

Características do medicamento

Nexviazyme é um pó liofilizado estéril de coloração branca a amarela pálida. Após reconstituição, é uma solução clara, de incolor a amarelo pálido, que pode conter partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0482

Farm. Resp.
Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ - 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Genzyme Ireland Limited.
Waterford, Irlanda

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.