Bula do Nesina Pio

Nesina Pio é indicado como uma segunda ou terceira linha de tratamento em pacientes adultos com 18 anos ou mais com diabetes mellitus tipo 2:

• Como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico (nível sanguíneo de açúcar) em pacientes inadequadamente controlados com pioglitazona isoladamente, e para os quais a metformina é inapropriada devido a contraindicações ou intolerância;
• Em combinação com metformina (ou seja, a terapia de combinação tripla) como adjuvante à dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos inadequadamente controlados em que a dose máxima tolerada de metformina e pioglitazona não é capaz de controlar a doença.

Este medicamento não é recomendado para pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética (aumento de cetonas no sangue e na urina).

Nesina Pio contém dois princípios ativos com mecanismos de ação complementares e distintos que atuam para melhorar o controle da glicose no sangue em pessoas com diabetes tipo 2:

• A alogliptina, um inibidor altamente seletivo da enzima DPP-4 e a pioglitazona, um membro da classe das tiazolidinedionas.

Não tome Nesina Pio:

• Se tem alergia à alogliptina, à pioglitazona ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se teve alguma reação alérgica grave a qualquer outro medicamento semelhante que tome para controlar o nível de açúcar no sangue. Os sintomas de uma reação alérgica grave podem incluir: erupção na pele, manchas vermelhas salientes na pele (urticária), inchaço do rosto, lábios, língua e garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir.
• Se tem ou teve insuficiência cardíaca no passado.
• Se tem uma doença no fígado.
• Se tem cetoacidose diabética (uma complicação grave da diabetes de difícil controle). Os sintomas incluem sede excessiva, aumento da frequência urinária, perda de apetite, náuseas ou vômitos e rápida perda de peso.
• Se tem ou já teve um câncer na bexiga.
• Se tem sangue na urina e isso ainda não foi verificado pelo seu médico, não tome Nesina Pio e peça ao seu médico para fazer exame de urina o mais rápido possível.

A dose de Nesina Pio será definida pelo médico com base no seu tratamento atual e será ajustada de acordo com sua resposta e tolerância ao medicamento, sem exceder a dose máxima recomendada dos princípios ativos (25 mg de alogliptina e 45 mg de pioglitazona).

Nesina Pio deve ser tomado uma vez ao dia, com ou sem uma refeição e não deve ser partido antes de engolir.

Durante o tratamento, o médico poderá modificar a dose de Nesina Pio para controlar o nível de açúcar no seu sangue.

Não mude a dose exceto sob orientação do médico.

Mantenha sua dieta e seu programa de exercícios e verifique seu nível de açúcar no sangue de acordo com a orientação do médico.

Na presença de condições de estresse como febre, infecção, se você sofrer um acidente ou for submetido a uma cirurgia, pode ser necessário ajustar a dose dos medicamentos que você toma para o controle do diabetes. Converse com seu médico imediatamente se alguma destas condições se aplicar a você.

Pacientes com comprometimento nos rins

Nesina Pio não é recomendado para pacientes com insuficiência moderada ou grave nos rins, ou doença renal terminal.

Como é necessário ajustar a dose com base na função renal, recomenda-se avaliar a função renal antes de iniciar tratamento com Nesina Pio e periodicamente durante o tratamento.

Pacientes com comprometimento no fígado

Nesina Pio não deve ser administrado em pacientes com comprometimento hepático.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A dose esquecida deve ser tomada assim que você se lembrar. No entanto, se você se lembrar na hora de tomar a próxima dose, não tome a dose esquecida e volte ao seu horário habitual de tomada. Não tome duas doses de Nesina Pio ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico antes de tomar Nesina Pio:

• Se tem diabetes tipo 1 (o seu organismo não produz insulina).
• Se já toma um antidiabético conhecido por sulfonilureia (como p. ex., glipizida, tolbutamida, glibenclamida) ou insulina. Pode ser necessária a redução da dose desses medicamentos, para minimizar o risco de hipoglicemia (diminuição do nível de açúcar no sangue) quando usadas em combinação com Nesina Pio.
• Se tem doença cardíaca ou retenção de líquidos. Informe o seu médico se tomar medicamentos anti-inflamatórios, que também podem provocar retenção de líquidos e inchaço. Converse com o seu médico caso apresente aumento de peso e inchaço. Parte do tratamento da diabetes é o controle da dieta, assim é importante para o seu tratamento seguir uma dieta com controle de calorias.
• Se é idoso e toma insulina, porque pode ter um risco maior de problemas cardíacos.
• Se tem problemas de fígado ou rins. Antes de começar a tomar este medicamento, deve-se fazer análises de sangue para verificar as suas funções do fígado e dos rins. Este controle deve ser repetido periodicamente. Caso desenvolva sintomas sugestivos de alteração no fígado, que podem incluir náuseas inexplicáveis, vômitos, dor abdominal, fadiga, falta de apetite e/ou urina escura, as enzimas do fígado devem ser verificadas. A decisão de manter a terapêutica com Nesina Pio deve ser orientada pela avaliação clínica de acordo com os resultados laboratoriais. Caso se observe icterícia (pele amarelada), o medicamento deve ser descontinuado. Em caso de doença nos rins, o seu médico pode reduzir a dose de Nesina Pio. Este medicamento não é recomendado em pacientes com comprometimento grave ou doença nos rins em fase terminal que necessitam de diálise.
• Se tem um tipo especial de doença ocular causada pela diabetes chamada edema macular (inchaço na parte posterior do olho).
• Se tem cistos nos ovários (síndrome do ovário policístico). Pode haver uma maior probabilidade de engravidar, pois você pode ovular novamente durante o tratamento com Nesina Pio. Se isto se aplica a você, utilize métodos contraceptivos adequados para evitar uma gravidez não planejada.
• Se teve reações alérgicas a quaisquer outros medicamentos que toma para controlar a quantidade de açúcar no sangue. Os sintomas podem incluir coceira generalizada e sensação de calor, afetando especialmente a cabeça, a boca, a garganta, as palmas das mãos e plantas dos pés (síndrome de Stevens-Johnson). Se suspeitar de uma reação alérgica, Nesina Pio deve ser descontinuado.
• Se tem ou tiver tido uma doença do pâncreas. Se houver suspeita de pancreatite, Nesina Pio deve ser descontinuado; caso se confirme a pancreatite aguda, o tratamento com Nesina Pio não deve ser retomado. Devem ser tomadas precauções em pacientes com histórico de pancreatite.

Podem surgir ligeiras alterações nas contagens celulares das análises sanguíneas. O seu médico falará com você sobre os resultados.

Observou-se um número mais elevado de fraturas ósseas nos pacientes, particularmente nas mulheres, tratados com pioglitazona. O seu médico terá este fator em atenção quando tratar o seu diabetes.

Dois grandes estudos de longa duração não encontraram aumentos significativos do risco de câncer de bexiga em pacientes diabéticos utilizando pioglitazona. No entanto, outros dados de estudo de curta duração sugerem a possibilidade de um pequeno aumento no risco de câncer de bexiga. Como um pequeno risco nunca pode ser totalmente excluído, a terapia não deve ser iniciada em pacientes com câncer de bexiga ativo e deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de câncer de bexiga. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente o seu médico se apresentarem sangue na urina ou outros sintomas, tais como urgência urinária durante o tratamento. Um estudo de 10 anos com ampla prospecção conduzido nos Estados Unidos não encontrou aumento significativo do risco de câncer de bexiga em pacientes diabéticos expostos a pioglitazona quando comparados com aqueles nunca expostos a pioglitazona. Adicionalmente, não houve aumento do risco de câncer de bexiga com o aumento cumulativo da dose ou do tempo desde o início da exposição à pioglitazona ou a duração a mesma.

Outro grande estudo de 10 anos realizado em quatro países europeus, não encontrou aumento significativo do risco de câncer de bexiga em pacientes diabéticos expostos a pioglitazona quando comparados com aqueles nunca expostos a pioglitazona. Adicionalmente, não foi observado aumento do risco com o aumento cumulativo da dose ou da duração da exposição à pioglitazona. Os fatores de risco de câncer da bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com Nesina Pio (os riscos incluem idade, tabagismo, exposição a alguns medicamentos de terapêutica ocupacional ou quimioterapia, como p. ex., ciclofosfamida ou radioterapia prévia na região pélvica). Antes de iniciar a terapêutica deve ser investigada a ocorrência de sangue na urina. Caso apresente sangue na urina, ou outros sintomas como dificuldade para urinar ou urgência urinária durante o tratamento, consulte imediatamente o seu médico.

Alguns pacientes que tomam medicamentos que pertencem à mesma classe da Nesina tiveram penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper). Se houver suspeita de penfigóide bolhoso, o uso da Nesina deve ser descontinuado.

Uso em crianças e adolescentes

Nesina Pio não é recomendado para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, dada a inexistência de dados nestes pacientes.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Pode sentir perturbações visuais durante o tratamento com este medicamento. Caso ocorra, não conduza nem utilize máquinas ou ferramentas. Tomar Nesina Pio em associação com outros medicamentos antidiabéticos pode causar níveis baixos de açúcar no sangue (hipoglicemia), que podem afetar a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Nesina Pio contém lactose

Se foi informado pelo seu médico que tem uma intolerância a certos açúcares, converse com ele antes de tomar Nesina Pio.

Uso durante a gravidez e o aleitamento

Categoria C de Risco para a Gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se Nesina Pio pode causar danos ao feto ou passar para o leite humano. Assim, se você estiver grávida, planejando engravidar ou amamentando, converse com seu médico sobre a melhor forma de controlar o nível de açúcar no seu sangue nestas condições. Nesina Pio não deve ser administrado se você estiver amamentando, ou a amamentação deve ser descontinuada se a administração de Nesina Pio for considerada essencial.

Segurança cardiovascular

Alogliptina

Numa análise combinada dos dados de 13 estudos, as incidências globais de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC- derrame) não fatal foram comparáveis nos pacientes que receberam 25 mg de alogliptina, e nos que não receberam (esses receberam placebo).

Além disso, foi feito um estudo com resultados da segurança cardiovascular, com 5.380 pacientes com elevado risco cardiovascular, para examinar o efeito da alogliptina sobre eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), incluindo o tempo até à primeira ocorrência de qualquer evento no composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC-derrame) não fatal em pacientes que sofreram um evento coronário agudo recente (15 a 90 dias antes). No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 61 anos, a duração média da diabetes era de 9,2 anos e a média de HbA1c (hemoglobina glicosilada) era de 8,0%.

O estudo demonstrou que a alogliptina não aumentou o risco de desenvolver MACE em relação a quem não recebeu alogliptina. No grupo da alogliptina, 11,3% dos doentes sofreram um MACE e 11,8% dos doentes no grupo que não recebeu.

Pioglitazona

Em estudos clínicos controlados, a incidência de notificações de insuficiência cardíaca com o tratamento com pioglitazona foi igual ao dos grupos de tratamento com placebo, metformina e sulfonilureia (p. ex., glipizida, tolbutamida, glibenclamida), mas aumentou quando utilizada na terapêutica de associação com insulina. Raramente foi notificada insuficiência cardíaca na comercialização de pioglitazona, mas mais frequentemente quando a pioglitazona foi utilizada em associação com insulina ou em pacientes com um histórico de insuficiência cardíaca. No estudo clínico de resultado cardiovascular PROactive, 5.238 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave preexistente, foram distribuídos aleatoriamente para receber pioglitazona ou placebo, além da terapêutica antidiabética e cardiovascular existente, durante um período até 3,5 anos.

Os resultados sugerem que não existem preocupações cardiovasculares a longo prazo relativamente à utilização da pioglitazona. No entanto, aumentaram as incidências de edema (inchaço), aumento de peso e insuficiência cardíaca.

Não se observou qualquer aumento na mortalidade devido a insuficiência cardíaca.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Descontinue Nesina Pio e contate imediatamente o médico se sentir algum dos seguintes efeitos adversos graves:

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Dor repentina e intensa nos ossos ou imobilidade (particularmente nas mulheres).

Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Sintomas de câncer da bexiga incluindo sangue na urina, dor ao urinar ou uma necessidade repentina de urinar.

Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

• Uma reação alérgica. Os sintomas podem incluir: uma erupção cutânea, urticária, dificuldade em engolir ou respirar, inchaço dos lábios, do rosto, da garganta e da língua, e sensação de desmaio.
  Os sintomas de uma reação alérgica grave podem incluir: coceira generalizada (prurido) e sensação de calor, afetando especialmente a cabeça (couro cabeludo), a boca, a garganta, as palmas das mãos ou planta dos pés (síndrome de Stevens-Johnson).
• Dor intensa e persistente no abdômen (região do estômago), que pode estender-se para as costas, assim como originar náuseas e vômitos, uma vez que pode ser sinal de um pâncreas inflamado (pancreatite).

Também deve falar com o seu médico se sentir os seguintes efeitos secundários:

Comuns

• Sintomas de baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) podem ocorrer quando Nesina Pio é tomado em associação com insulina ou sulfonilureias (p. ex., glipizida, tolbutamida, glibenclamida). Os sintomas podem incluir: tremores, suores, ansiedade, visão turva, formigamento nos lábios, palidez, alterações de humor ou sentir-se confuso. O seu açúcar no sangue pode descer abaixo do nível normal, mas pode subir novamente com a ingestão de açúcar. É recomendado que ande sempre com pacotinhos de açúcar, doces, biscoitos ou suco de fruta açucarado.
• Sintomas iguais aos de uma constipação ou gripe, como dor de garganta, nariz entupido ou com corrimento.
• Coceira na pele.
• Dor de cabeça.
• Dor de estômago.
• Diarreia.
• Indigestão, azia.
• Mal-estar.
• Dor nos músculos.
• Dificuldade em dormir.
• Dormência em qualquer parte do corpo.
• Visão enevoada ou distorcida.
• Aumento de peso.
• Mãos ou pés inchados.

Incomuns

• Erupção na pele.

Desconhecido

• Perturbações na visão (causadas por um problema denominado edema macular).
• Problemas de fígado, tais como náuseas ou vômitos, dor de estômago, cansaço invulgar ou inexplicável, perda de apetite, urina escura ou amarelecimento da pele ou do branco dos olhos.
• Penfigóide bolhoso (bolhas grandes, muito firmes e que demoram muitos dias para se romper).
• Nefrite túbulo intersticial (inflamação dos rins com a diminuição da produção de urina).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimido revestido 25 mg + 15 mg, 25 mg + 30 mg

• 25 mg + 15 mg - Embalagens contendo 30 comprimidos.
• 25 mg + 30 mg - Embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Nesina Pio 25 mg + 15 mg contém:

*Equivalente a 25 mg de alogliptina.
**Equivalente a 15 mg de pioglitazona.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco e óxido de ferro amarelo.
Tinta de impressão cinza F1: goma laca, óxido de ferro sintético preto, álcool butílico e etanol anidro.

Cada comprimido revestido de Nesina Pio 25 mg + 30 mg contém:

*Equivalente a 25 mg de alogliptina.
**Equivalente a 30 mg de pioglitazona.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol. dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Tinta de impressão cinza F1: goma laca, óxido de ferro sintético preto, álcool butílico e etanol anidro.

Caso ocorra a administração de uma dose excessiva de Nesina Pio, procure o médico. O tratamento será definido de acordo com os sintomas e sinais clínicos que a pessoa apresentar.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição médica e sem prescrição, vitaminas e medicamentos à base de plantas. A ação de Nesina Pio ou de alguns outros medicamentos pode ser afetada se eles forem usados em conjunto e, neste caso, pode ser necessário modificar a dose de Nesina Pio ou a dose dos outros medicamentos.

Em particular, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Gemfibrozil (utilizado para baixar o colesterol);
• Rifampicina (utilizado para tratar a tuberculose e outras infeções).

O seu açúcar no sangue deve ser verificado e a dose de Nesina Pio pode ter de ser alterada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Nesina Pio deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Nesina Pio é um comprimido revestido, redondo e biconvexo, de cor variável de acordo com a concentração dos princípios ativos alogliptina/pioglitazona.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.7817.0903

Farm. Resp.:
Luciana Lopes da Costa
CRF-GO nº 2.757

Fabricado por:
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Osaka, Japão

Ou

Takeda GmbH
Oranienburg - Alemanha

Embalado (embalagem primária) por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5
Ed. CQ - Jaguariúna-SP

Embalado (embalagem secundária) por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5
Ed. CQ - Jaguariúna-SP

Ou

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
VPR 1 - Quadra 2-A -Módulo 4
Daia- Anápolis-GO

Registrado e Importado por:
Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.
Rua Bonnard (Green Valley I) nº 980 - Bloco 12 - Nível 3 - Sala A - Alphaville Empresarial - Barueri - SP
CEP 06465-134
C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07

Venda sob prescrição médica.