Bula do Nerlynx

Nerlynx contém a substância ativa neratinibe que pertence a um grupo de medicamentos denominados inibidores da tirosina quinase, utilizados para bloquear as células cancerígenas e tratar o câncer de mama.

Nerlynx é utilizado em pacientes com câncer de mama em fase inicial:

• Com receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) positivo (HER2 positivo) e;
• Previamente tratados com outro medicamento denominado transtuzumabe.

O receptor HER2 é uma proteína que se encontra na superfície das células do organismo. Ajuda a controlar o modo de crescimento de uma célula mamária saudável. No câncer de mama HER2 positivo, as células cancerígenas apresentam uma quantidade elevada de receptores HER2 na sua superfície. Isto resulta numa divisão e crescimento mais rápidos dessas células cancerígenas.

Os receptores hormonais também são proteínas expressas no interior das células de alguns tecidos específicos. O estrógeno e a progesterona ligam-se a essas proteínas e regulam a atividade celular.

No câncer de mama HR positivo, o crescimento e a divisão das células tumorais podem estar aumentados pelo estrógeno e/ou progesterona.

Antes de utilizar Nerlynx, o seu câncer teve de ser testado para demonstrar que é HER2 positivo. Além disso, deverá também ter recebido tratamento prévio com trastuzumabe.

Nerlynx atua bloqueando os receptores HER2 nas células cancerígenas. Isto ajuda a impedir que as células se dividam e cresçam.

Não tome Nerlynx:

• Caso tenha alergia ao neratinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se tiver um problema grave no fígado;
• Se tomar rifampicina (um medicamento para a tuberculose (TB));
• Se tomar carbamazepina ou fenitoína (medicamentos para convulsões);
• Se tomar hipérico (produto à base de plantas para a depressão).

Tomar este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas.

Nerlynx pode causar diarreia na fase inicial do tratamento, a menos que seja tomado um medicamento antidiarreico para prevenir ou reduzir a diarreia. A diarreia ocorre geralmente no início do tratamento com Nerlynx e pode ser grave, fazendo com que fique desidratado.

• Comece a tomar um medicamento antidiarreico com a primeira dose de Nerlynx.
• O seu médico irá informá-lo como tomar o medicamento antidiarreico.
• Continue tomando o medicamento antidiarreico durante o primeiro mês ou até o segundo mês de tratamento com Nerlynx (56 dias). O seu médico irá informá-lo se é necessário continuar a tomar um medicamento antidiarreico após os primeiros dois meses de tratamento para controlar a diarreia.
• O seu médico irá também informá-lo se é necessário alterar a dose de Nerlynx devido à diarreia.

Seu médico pode iniciar seu tratamento com uma dose mais baixa de Nerlynx nas primeiras duas semanas de tratamento e então aumentar para a dosagem completa de Nerlynx. Informe imediatamente seu médico no caso de diarreia, ele pode prescrever a loperamida.

Qual quantidade de Nerlynx devo tomar:

A dose recomendada de Nerlynx é de 6 comprimidos uma vez ao dia (um total de 240 mg).

• Tome os comprimidos com alimentos. Não esmague ou dissolva os comprimidos. Não engolir o dessecante.
• Tome todos os comprimidos com água, aproximadamente à mesma hora todos os dias, preferencialmente de manhã.

O ciclo do tratamento é de um ano.

Tomar um medicamento antidiarreico quando iniciar o tratamento com Nerlynx.

Se parar de tomar Nerlynx

Não pare de tomar Nerlynx sem consultar o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Caso se tenha esquecido de tomar uma dose, aguarde até o dia seguinte e continue com a próxima dose como habitual.

Não tome duas doses do medicamento para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico antes de tomar Nerlynx.

Você deve tomar um medicamento antidiarreico quando iniciar o tratamento com Nerlynx.

Nerlynx pode causar diarreia na fase inicial do tratamento. Você deve tomar um medicamento antidiarreico para que a sua diarreia não se torne grave e para evitar que fique desidratado durante o tratamento com Nerlynx.

Você deve tomar o medicamento antidiarreico na dose e pelo tempo que o seu médico recomendar; seu médico pode ainda prescrever outros tratamentos para controlar a diarreia; você deve entrar em contato com seu médico em caso de ocorrência de diarreia grave ou associada a outros sintomas como fraqueza, tontura ou febre.

Testes e verificações de problemas hepáticos

Nerlynx pode causar alterações na função hepática – estas são detectadas em análises do sangue. O seu médico irá realizar análises de sangue antes e durante o seu tratamento com Nerlynx. O médico interromperá o seu tratamento com Nerlynx se os seus testes hepáticos revelarem problemas graves.

Crianças e adolescentes

Não utilizar em indivíduos com menos de 18 anos de idade. A segurança e eficácia de Nerlynx não foram estudadas neste grupo etário.

Gravidez

Se estiver grávida, o médico avaliará o potencial benefício para você e o risco para o feto antes de lhe administrar este medicamento. Se engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, o médico avaliará o potencial benefício para você e o risco para o feto de continuar este medicamento.

Contracepção

As mulheres que podem engravidar devem utilizar um método contraceptivo eficaz, incluindo um método de barreira:

• Durante o tratamento com Nerlynx;
• Durante um mês após o final do tratamento.

Os homens devem utilizar um método de contracepção eficaz, tal como um preservativo:

• Durante o tratamento com Nerlynx;
• Durante três meses após o final do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Fale com o seu médico antes de tomar Nerlynx se estiver amamentando ou se planeja amamentar, uma vez que podem ser transmitidas pequenas quantidades deste medicamento no leite materno. O seu médico irá discutir com você os benefícios e os riscos de tomar Nerlynx durante este período.

Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Os efeitos de Nerlynx sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são leves ou moderados. Os efeitos secundários de Nerlynx (por exemplo, desidratação e tonturas resultantes da diarreia, fadiga e desmaios) podem afetar o modo como tarefas que exigem julgamento, capacidades motoras ou cognitivas são realizadas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Podem ocorrer as seguintes reações adversas com este medicamento:

Diarreia

Nerlynx pode causar diarreia na fase inicial do tratamento, a menos que sejam tomados medicamentos antidiarreicos para prevenir ou reduzir a diarreia. A diarreia pode ser grave e pode causar desidratação.

Fale com o seu médico se:

• Tiver diarreia que não passa - o médico pode aconselhá-lo sobre como controlar a diarreia.
• Sentir tontura ou fraqueza devido à diarreia - como alternativa, dirija-se imediatamente ao hospital.

Problemas hepáticos

Nerlynx pode causar alterações na função hepática - estas são detectadas em análises do sangue. Pode ou não apresentar sinais ou sintomas de problemas hepáticos (por exemplo, pele e/ou olhos amarelos, urina escura ou fezes claras). O seu médico irá realizar análises do sangue antes e durante o seu tratamento com Nerlynx. O médico interromperá o seu tratamento com Nerlynx se os seus testes hepáticos revelarem problemas graves.

Outras reações adversas

Fale com o seu médico ou farmacêutico se notar alguma das seguintes reações adversas:

• Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Diarreia;
  • Dor de estômago, sensação de enjoo ou vômitos, pouco apetite;
  • Boca seca ou inflamada, incluindo bolhas ou feridas na boca;
  • Erupção na pele;
  • Espasmos ou cãibras musculares;
  • Sentir-se muito cansado.
• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Sensação de ardor ao urinar e necessidade urgente de urinar (podem ser sintomas de uma infeção das vias urinárias);
  • Desidratação;
  • Desmaio;
  • Hemorragia nasal;
  • Ligeiro mal-estar no estômago;
  • Boca seca;
  • Alterações nos parâmetros hepáticos nas análise do sangue;
  • Problemas nas unhas, incluindo unhas partidas ou alteração da cor;
  • Pele seca, incluindo pele rachada;
  • Alterações nos testes da função renal;
  • Perda de peso.
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Insuficiência renal;
  • Alterações nos parâmetros hepáticos nas análises ao sangue (por ex., aumento da bilirrubina).

Fale com o seu médico se notar alguma das reações adversas acima.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 40 mg

Embalagens contendo 180 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

48,31 mg de maleato de neratinibe que equivale a 40 mg de neratinibe (sob a forma de maleato).

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, crospovidona, povidona, dióxido de silicone coloidal, estearato de magnésio, polietilenoglicol, álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco e óxido de ferro vermelho.

Algumas reações adversas associados a uma dose maior de Nerlynx são:

• Diarreia, náuseas, vômitos e desidratação.

Se tomar uma quantidade maior do que a indicada de Nerlynx, contate um médico ou um hospital imediatamente. Leve a embalagem do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto porque Nerlynx pode afetar o modo como outros medicamentos funcionam. Além disso, outros medicamentos podem afetar o modo como Nerlynx funciona.

Principalmente, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos medicamentos seguintes:

• Rifampicina - um medicamento para a tuberculose;
• Carbamazepina, fenobarbital, ou fenitoína - medicamentos para as convulsões;
• Hipérico - um produto à base de plantas para a depressão;
• Cetoconazol, voriconazol, itraconazol ou fluconazol- medicamentos para as infecções fúngicas;
• Eritromicina ou claritromicina - medicamentos para as infecções bacterianas;
• Inibidores da protease - medicamentos antivirais;
• Nefazodona – um medicamento para tratar a depressão;
• Diltiazem ou verapamil - medicamentos para a pressão arterial alta e dor no peito;
• Dabigatrano ou digoxina - um medicamento para problemas cardíacos;
• Rosuvastatina – um medicamento para tratar a colesterolemia elevada;
• Irinotecano – um medicamento usado para câncer colorretais;
• Sulfassalazina – um medicamento anti-inflamatório intestinal;
• Medicamentos para problemas de estômago, tais como:
  • Lansoprazol, omeprazol ou medicamentos semelhantes denominados inibidores da bomba de prótons ou IBP, não são recomendados.
  • Ranitidina, cimetidina ou medicamentos semelhantes designados “antagonistas do receptor-H2”. – O neratinibe deve ser tomado 10 horas após a administração do antagonista do receptor-H2 e pelo menos 2 horas antes da dose seguinte do antagonista do receptor-H2.
  • Antiácidos – a administração destes medicamentos e Nerlynx deve ser separada por um intervalo de, pelo menos, 3 horas.

Se alguma das situações acima aplica-se a você (ou se tiver dúvidas), fale com o seu médico antes de tomar Nerlynx.

Nerlynx com alimentos e bebidas

Não ingerir toranja ou romã enquanto estiver tomando Nerlynx – isto inclui comer, beber suco ou tomar um suplemento que possa conter toranja ou romã. Isto se deve ao fato destes frutos poderem interagir com Nerlynx e afetar o modo de funcionamento do medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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No estudo principal de Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo, ExteNET (3004), 2840 mulheres com câncer de mama HER2 positivo em fase inicial (conforme confirmado localmente por exames) que concluíram o tratamento adjuvante com trastuzumabe foram randomizadas 1:1 para receber Maleato de Neratinibe ou placebo, todos os dias, durante um ano. O estudo foi divido em três partes sendo elas: Parte A – seguimento de 2 anos para a sobrevida livre de doença invasiva (invasive disease-free survival, iDFS), Parte B – seguimento de 5 anos para iDFS e Parte C – sobrevida em longo prazo. A média de idades na população «intenção de tratar» (ITT) era de 52 anos (59,9% tinham ≥ 50 anos, 12,3% tinham ≥ 65 anos); 81,0% eram caucasianos, 2,6% negros ou afro-americanos, 13,6% asiáticos e 2,9% outros. No início do estudo, 57,7% tinham doença com receptores hormonais positivos (definida como ER-positiva e/ou PgR-positiva), 27,2% tinham gânglios negativos, 41,5% tinham um a três gânglios positivos e 29,4% tinham quatro ou mais gânglios positivos. Aproximadamente 10 % dos pacientes tinham tumores no estágio I, aproximadamente 40% tinham tumores no estágio II e aproximadamente 30 % tinham tumores no estágio III. A maioria dos pacientes (81%) foi incluída no prazo de um ano após a conclusão do tratamento com trastuzumabe. O tempo mediano desde o último tratamento adjuvante com trastuzumabe até à randomização foi de 4,5 meses.

O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de doença invasiva (invasive disease-free survival, iDFS), definida como o tempo entre a data da randomização até a primeira ocorrência da recidiva invasiva (câncer de mama local/regional, ipsilateral ou contralateral), recorrência à distância, ou morte por qualquer causa, com 2 anos e 28 dias de acompanhamento. Os endpoints secundários do estudo incluíram a sobrevida livre de doença (disease-free survival, DFS) incluindo carcinoma ductal in situ (DFS-DCIS), tempo até à recorrência à distância (time to distant recurrence, TTDR), sobrevida livre de doença à distância (distant disease-free survival, DDFS), incidência cumulativa da recorrência no sistema nervoso central e sobrevida global (overall survival, OS).

A análise primária do estudo 2 anos após a randomização demonstrou que Maleato de Neratinibe reduziu significativamente o risco de recorrência da doença invasiva ou morte em 33% ( hazard ratio=0,67 com IC 95% (0,49, 0,91), bilateral (p = 0,011)) na população ITT.

Tabela 1: Resultados de eficácia primária após 2 anos – populações ITT e populações com receptores hormonais positivos que tenham concluído o tratamento com trastuzumabe há menos de um ano.

Variável	Taxas livres de eventos estimados a 2 anos1 (%)		Hazard ratio (IC 95%)2	Valor de p3
	População ITT
	Maleato de Neratinibe (N=1420)	Placebo (N=1420)
Sobrevida livre de doença invasiva	94,2	91,9	0,66 (0,49; 0,91)	0,011
Sobrevida livre de doença, incluído carcinoma ductal in situ	94,2	91,3	0,62 (0,46; 0,84)	0,002
Sobrevida livre de doença à distância	95,3	94,0	0,75 (0,53;1,06)	0,110
Tempo até a recorrência à distância	95,5	94,2	0,74 (0,52; 1,06)	0,102
Recorrência no SNC	0,92	1,16	-	0,586
	População com receptores hormonais positivos que tenha concluído o tratamento com trastuzumabe há menos de um ano
	Maleato de Neratinibe (N=671)	Placebo (N=668)	Hazard ratio (IC 95%)4	Valor de p5
Sobrevida livre de doença invasiva	95,3	90,9	0,50 (0,31; 0,78)	0,003
Sobrevida livre de doença, incluído carcinoma ductal in situ	95,3	90,1	0,45 (0,28; 0,71)	<0,001
Sobrevida livre de doença à distância	96,1	93,0	0,53 (0,31; 0,88)	0,015
Tempo até a recorrência à distância	96,3	93,3	0,53 (0,30; 0,89)	0,018
Recorrência no SNC	0,34	1,01	-	0,189

SNC = sistema nervoso central.
¹ Taxas livres de eventos para todos os endpoints, exceto para a recorrência no SNC para a qual a incidência cumulativa é notificada.
² Modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado.
³ Teste log-rank bilateral estratificado para todos os endpoints, exceto para a recorrência no SNC, para a qual foi utilizado o método de Gray.
⁴ Modelo de riscos proporcionais de Cox não estratificado.
⁵ Teste log-rank bilateral não estratificado para todos os endpoints, exceto para a recorrência do SNC, para a qual foi utilizado o método de Gray.

Figura 1: Diagrama de Kaplan-Meier da sobrevida livre de doença invasiva – População com receptores hormonais positivos que tenha concluído o tratamento com trastuzumabe há menos de um ano.

Número em risco	Meses após randomização
Neratinibe	671	606	593	577	559	539	517	486	309
Placebo	668	642	622	605	583	655	544	504	327

Para os pacientes com receptores hormonais positivos, que tenham concluído o tratamento com transtuzumabe há menos de um ano, o benefício relativo do tratamento com Maleato de Neratinibe em subgrupos de pacientes pré-estratificados é apresentado na Figura 2.

Figura 2: Sobrevida livre de doença invasiva em pacientes com receptores hormonais positivos que tenham concluído a terapia com transtuzumabe há menos de um ano, por subgrupo de pacientes.

Nota: Pacientes (n=30) com estado ganglionar desconhecido não se encontram representados, uma vez que a taxa de risco não pode ser estimada.

Nos pacientes com receptores hormonais negativos (n= 1.209 (42,57%)), independentemente da duração do tratamento com trastuzumabe, a hazard ratio para iDFS aos 2 anos foi de 0,94, com um IC 95% (0,61; 1,46). Nesta população, a eficácia não foi demonstrada.

Cerca de 75% dos pacientes foram aprovados para seguimento prolongado além dos 24 meses. As observações com dados faltantes foram excluídas na última data de avaliação. Embora o benefício terapêutico de Maleato de Neratinibe relativamente ao placebo se tivesse mantido em cinco anos, a dimensão do efeito não pode ser estimada de forma segura.

A mediana de seguimento da Sobrevida Global (SG) na população ITT foi de 8,06 anos, 8,03 anos no braço neratinibe e 8,10 anos no braço placebo, com um total de 1542 (54,3%) dos pacientes seguidos para uma sobrevida durante 8 ou mais anos, 746 (52,5%) no braço neratinibe e 796 (56,1%) no braço placebo. O número de mortes foi 264 (9,3%), com 127 (8,9%) dos pacientes tratados com neratinibe e 137 (9,6%) nos pacientes tratados com placebo.

Não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida global entre o braço Maleato de Neratinibe e o braço placebo [HR 0,96 (IC 95%: 0,75; 1,22)] na população ITT numa mediana de seguimento de 8,06 anos.

Na população com receptores hormonais positivos que tinha concluído o tratamento com trastuzumabe há menos de um ano, a mediana de seguimento foi de 8,0 anos no braço neratinibe e 8,1 anos no braço placebo, com um total de 1339 (47,1%) pacientes por 8 ou mais anos, 671 (23,6%) no braço neratinibe e 668 (23,5%) no braço placebo. Nesta subpopulação, o número de mortes foi 55 (8,2%) nos pacientes tratados com neratinibe e 68 (10,2%) nos pacientes tratados com placebo [HR 0,83 (IC 95%: 0,58; 1,18)].

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O neratinibe é um inibidor da tirosina quinase (TKI) homólogo do oncogene viral da leucemia paneritroblástica (ERBB) irreversível que bloqueia a transdução dos sinais do fator de crescimento mitogênico através da ligação covalente de alta afinidade ao local de ligação do ATP de 3 receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR): EGFR (codificado por ERBB1), HER2 (codificado por ERBB2) e HER4 (codificado por ERBB4) ou os seus heterodímeros ativos com HER3 (codificado por ERBB3). Isto resulta na inibição sustentada destas vias promotoras do crescimento do câncer de mama com sobre-expressão ou amplificação do HER2 ou câncer de mama com HER2 mutante. O neratinibe liga-se ao receptor HER2, reduz a auto fosforilação de EGFR e HER2, a jusante das vias de sinalização de MAPK e AKT, e inibe potencialmente a proliferação celular tumoral in vitro. O neratinibe inibiu a expressão de EGFR e/ou HER2 em linhagens celulares de carcinoma com um IC50 celular <100 nM.

Propriedades Farmacocinéticas

O balanço de massas após a administração de uma dose oral única de 200 mg de neratinibe foi estudado em seis indivíduos saudáveis.

Absorção

Após a administração oral de 240 mg de neratinibe, a absorção foi lenta e as concentrações plasmáticas máximas de neratinibe ocorreram aproximadamente 7 horas após a administração. Uma dose única de 240 mg de neratinibe tomada com alimentos aumentou a Cmáx e a AUC em aproximadamente 17% e 13%, respectivamente, em comparação com a administração em jejum. Uma dose oral única de 240 mg de neratinibe tomada com uma refeição rica em gorduras aumentou tanto a Cmáx como a AUC em aproximadamente 100%. Num estudo de balanço de massas, a recuperação total (excreção urinária e fecal) de neratinibe intacto e metabólitos demonstrou que a fração absorvida para o neratinibe é de pelo menos 10% e provavelmente superior a 20%. Adicionalmente, as estimativas baseadas em modelos sugerem uma fração total absorvida pelo intestino (fa) de 26%.

A solubilidade in vitro do neratinibe é dependente do pH. Os tratamentos que aumentam o pH gastrointestinal podem reduzir a absorção do neratinibe, diminuindo assim a exposição sistêmica.

Distribuição

A ligação do neratinibe às proteínas plasmáticas humanas, incluindo a ligação covalente à albumina sérica humana (HSA), foi superior a 98% e independente da concentração de neratinibe testada. O neratinibe ligase predominantemente à HSA e alfa-1-glicoproteína ácida humana (AAG). A ligação do metabolito principal M6 (M6) às proteínas plasmáticas humanas foi superior a 99% e independente das concentrações de M6 testadas.

Estudos in vitro demonstraram que o neratinibe é um substrato da glicoproteína-P (P-gp-gp) (veja itens 4. Contraindicações, 5. Advertências e Precauções e 8. Posologia e Modo de usar) e BCRP. Os estudos in vitro demonstraram que o neratinibe e o seu principal metabolito M6 não são substratos dos transportadores hepáticos de captação OATP1B1*1a e OATP1B3 a 10 μM.

Biotransformação

O neratinibe é metabolizado principalmente nos microssomas hepáticos pelo CYP3A4 e, até certo ponto, pela flavina monoxigenase (FMO).

O perfil preliminar do metabolito no plasma humano indica que, após administração oral, o neratinibe sofre um metabolismo oxidativo através do CYP3A4. Os metabolitos circulantes incluem neratinibe piridina Nóxido (M3), N- desmetil neratinib (M6), neratinib dimetilamina N-óxido (M7) e traços de hidroxil neratinib N-óxido e neratinib bis-N-óxido (M11). O neratinib representa o componente mais proeminente no plasma e entre os metabolitos circulantes (M2, M3, M6, M7 e M11) nenhum se encontra acima de 8% da exposição total ao neratinibe mais o metabólito após a administração oral de neratinibe. Os metabólitos do neratinibe M3, M6, M7 e M11 mostraram ter potências semelhantes ao neratinibe em ensaios in vitro, tanto em ensaios de ligação (através de enzimas) como em ensaios baseados em linhagens celulares expressando ERBB1, ERBB2 (HER2) e ERBB4.

Com base nas exposições no estado estacionário, o neratinibe proporciona a maior parte da atividade farmacológica (73%), com 20% proporcionada pela exposição ao M6, 6% proporcionada pelo M3 e uma contribuição negligenciável (<1%) da AUC do M7 e do M11.

Eliminação

Após a administração de doses únicas de neratinibe, a meia vida média aparente do neratinibe no plasma dos doentes foi de 17 horas.

O neratinibe é excretado principalmente através das fezes

Após a administração de uma única dose radiomarcada de 240 mg de solução oral de neratinibe, 95,5% e 0,96% da dose administrada foram recuperadas nas fezes e na urina, respectivamente.

A excreção foi rápida e completa, com a maior parte da dose recuperada nas fezes no período de 48 horas e 96,5% da radioatividade total recuperada nas fezes e urina após 8 dias.

O neratinibe inalterado foi a espécie mais abundante nas fezes e urina, responsável por 62,1% da dose total recuperada. O metabólito mais abundante nas fezes foi o M6 (19,7% da dose administrada), seguido do M2, M3 e M7, todos abaixo dos 10% da dose administrada.

Interações medicamentosas

Efeito dos indutores do CYP3A4/ P-gp sobre o neratinibe

Após a administração concomitante de 240 mg de neratinibe e doses repetidas de 600 mg de rifampicina, um indutor potente do CYP3A4/P-gp, as exposições ao neratinibe diminuíram significativamente em 76% e 87% em relação à Cmax e à AUC, respetivamente, em comparação com a administração de neratinibe isolado.

Efeito dos inibidores do CYP3A4/P-gp sobre o neratinibe

A administração concomitante de uma dose oral única de 240 mg de neratinibe na presença de cetoconazol (400 mg uma vez por dia durante 5 dias), um inibidor potente do CYP3A4, aumentou a exposição sistêmica ao neratinibe em 3,2 e 4,8 vezes em relação à Cmax e à AUC, respetivamente, em comparação com neratinibe isolado.

As estimativas baseadas em modelos sugerem que a administração concomitante de uma dose oral única de 240 mg de neratinibe na presença de fluconazol (200 mg uma vez por dia durante 8 dias), um inibidor moderado do CYP3A4/P-gp, aumentou a exposição sistémica ao neratinibe em 1,3 e 1,7 vezes em relação à Cmax e à AUC, em comparação com neratinibe isolado.

As estimativas baseadas em modelos sugerem que a administração concomitante de uma dose oral única de 240 mg de neratinibe na presença de verapamil (120 mg duas vezes por dia durante 8 dias), um inibidor moderado do CYP3A4/P-gp, aumentou a exposição sistêmica ao neratinibe em 3,0 e 4,0 vezes em relação à Cmax e à AUC, em comparação com neratinibe isolado (veja itens 5. Advertências e Precauções, 6. Interações Medicamentosas e 8. Posologia e modo de usar).

Efeito dos modificadores do pH gástrico sobre o neratinibe

A administração concomitante de lansoprazol ou ranitidina (1x300 mg) com uma dose única de 240 mg de neratinibe em voluntários saudáveis resultou numa diminuição da exposição ao neratinibe de cerca de 70% ou 50%, respetivamente. A magnitude da interação da ranitidina na AUC do neratinibe foi reduzida em cerca de 25%, com o escalonamento da administração da ranitidina (2x150 mg) 2 horas após a administração de neratinibe.

Efeito de outros tratamentos sobre o neratinibe

Não foram observadas interações medicamentosas clinicamente relevantes aparentes quando o neratinibe foi administrado concomitantemente com capecitabina, paclitaxel, trastuzumab, vinorelbina ou antidiarreicos (loperamida).

Efeito de neratinibe sobre os substratos CYP

O neratinibe e o metabólito M6 não foram inibidores potentes diretos do CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou 3A4. A inibição dependente do tempo do CYP3A4 e do CYP2B6 pelo neratinibe e pelo M6 não pode ser excluída.

O neratinibe não induziu o CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.

Efeito do neratinibe sobre os transportadores

Não foi observada inibição clinicamente relevante da atividade in vitro do transportador de efluxo BSEP (bile salt export pump) humano, com um valor de IC50 notificado > 10 μM. O neratinibe a 10 μM pareceu inibir o transportador de efluxo BCRP, o que poderá ser clinicamente relevante a nível intestinal.

Em estudos in vitro, o neratinibe foi um inibidor dos transportadores de efluxo da glicoproteína P (P-gp), o que foi também confirmado num estudo clínico. Múltiplas doses orais de neratinibe 240 mg aumentaram as exposições à digoxina (aumento de 54 e 32% na Cmax e AUC, respetivamente) sem impacto no nível de depuração renal.

O neratinibe não produziu qualquer atividade inibitória em relação aos transportadores de captação, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2, com valores de IC50 notificados > 10μM. O neratinibe produziu atividade inibitória no transportador de captação OCT1 com um valor de IC50 de 2,9 μM.

Populações especiais

Comprometimento renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em pacientes com comprometimento renal ou submetidos a diálise. O modelo farmacocinético populacional revelou que a depuração da creatinina não explicou a variabilidade entre os pacientes, pelo que não se recomendam alterações da dose para pacientes com comprometimento renal leve a moderado.

Comprometimento hepático

O neratinibe é extensamente metabolizado no fígado. Em indivíduos com comprometimento hepático preexistente grave (Classe C de Child Pugh) sem câncer, a depuração do neratinibe reduziu em 36% e a exposição ao neratinibe aumentou cerca de 3 vezes, em comparação com voluntários saudáveis.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, foram as seguintes:

Carcinogênese, mutagênese

Maleato de Neratinibe não foi clastogênico nem mutagênico na bateria padrão de testes de genotoxicidade.

Os metabolitos de M3, M6, M7 e M11 do neratinibe são negativos na bateria padrão de testes de genotoxicidade in vitro.

Um estudo de carcinogenicidade de 6 meses em camundongos transgênicos Tg.rasH2 e os dados de 2 anos em ratos não revelaram quaisquer sinais de potencial carcinogênico.

Toxicidade reprodutiva

Em coelhos, não se verificaram efeitos no acasalamento ou na capacidade de os animais engravidarem; no entanto, foram observadas letalidade embriofetal e anomalias morfológicas fetais (por ex., cabeça abaulada, dilatação dos ventrículos cerebrais e fontanelas anteriores deformadas e fontanelas anteriores e/ou posteriores alargadas) em doses que podem ser consideradas clinicamente relevantes.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Mantenha o medicamento em sua embalagem original, protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Nerlynx 40 mg é um comprimido revestido, redondo, vermelho, marcado de um dos lados o código W104.

Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica (agente de secagem) que deve ser mantido no frasco para ajudar a proteger seus comprimidos. O dessecante de gel de sílica encontra-se em um sachê ou recipiente separado e não deve ser engolido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.3900.0004

Farm. Resp.:
Cintia Sakaguti
CRF – SP nº 31875

Fabricado por:
Excella GmbH & Co. KG
Feucht, Alemanha

Embalado por:
AndersonBrecon Inc. dba PCI of Illinois
EUA
Ou
AndersonBrecon (UK) Limited.
Reino Unido

Importado por:
Pint Pharma Produtos Medico-Hospitalares e Farmacêuticos Ltda.
Rua Trindade, 125, Bloco 03, Jardim
Margarida CEP 06730-000, Vargem Grande
Paulista – SP CNPJ nº 21.896.000/0001-91

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