Bula do Naxitamabe

Naxitamabe é indicado, em combinação com sargramostim, para o tratamento de pacientes pediátricos de 1 ano de idade ou mais e pacientes adultos que apresentam neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior.

Naxitamabe é contraindicado em pacientes com uma história de reação de hipersensibilidade grave a naxitamabe. As reações incluíam anafilaxia.

Dose recomendada

A dose recomendada de naxitamabe é 3 mg/kg/dia (até 150 mg/dia) nos Dias 1, 3 e 5 de cada ciclo de tratamento, administrado como uma infusão intravenosa após diluição, em combinação com sargramostim via subcutânea, conforme mostrado na Tabela 3. Consulte as informações de prescrição do sargramostim para informações sobre a dosagem recomendada.

Os ciclos de tratamento são repetidos a cada 4 semanas até a resposta completa ou resposta parcial, seguidos por 5 ciclos adicionais a cada 4 semanas. Os ciclos subsequentes podem ser repetidos a cada 8 semanas. Descontinuar naxitamabe e sargramostim por progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Administrar medicações pré-infusão e tratamento de suporte, conforme apropriado, durante a infusão.

O esquema de administração recomendado para cada ciclo de tratamento é descrito abaixo e na Tabela 3:

• Dias -4 a 0: administrar sargramostim 250 μg/m2 /dia por injeção subcutânea, iniciando 5 dias antes da infusão de naxitamabe.
• Dias 1 a 5: administrar sargramostim 500 μg/m2 /dia por injeção subcutânea. Administrar pelo menos 1 hora antes da administração de naxitamabe nos Dias 1, 3 e 5.
• Dias, 1, 3 e 5: administrar naxitamabe 3 mg/kg/dia (até 150 mg/dia) por infusão intravenosa.

Tabela 3. Dose e cronograma de sargramostim e de naxitamabe dentro de um ciclo de tratamento

Dia	-4	-3	-2	-1	0	1	2	3	4	5
Sargramostim Subcutâneo	250 µg/m2/dia					500 µg/m2/dia
Naxitamabe intravenoso						3 mg/Kg/dia		3 mg/Kg/dia		3 mg/Kg/dia

Dose perdida

Se uma dose de naxitamabe for esquecida, administrar a dose esquecida na semana seguinte até o Dia 10. Administrar sargramostim 500 μg/m²/dia no primeiro dia de infusão de naxitamabe, no dia anterior e no dia da segunda e da terceira infusão, respectivamente (isto é, um total de 5 dias com 500 μg/m²/dia).

Pré-medicações e medicações de suporte

Manejo da dor antes e durante a infusão:

• Cinco dias antes da primeira infusão de naxitamabe em cada ciclo, iniciar um ciclo de 12 dias (Dia -4 ao Dia 7) de medicação profilática para dor neuropática, como gabapentina.
• Administrar opioides orais 45-60 minutos antes do início de cada infusão de naxitamabe e opioidesintravenosos adicionais conforme necessário para dor disruptiva durante a infusão.
• Considere o uso de cetamina para dor que não é adequadamente controlada por opioides.

Pré-medicação: reduzir o risco de reações relacionadas à infusão e náuseas/vômitos:

• Administrar corticosteroides intravenosos (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg com dose máxima de 80 mg ou dose de corticosteroide equivalente) 30 minutos a 2 horas antes da primeira infusão de naxitamabe. Administrar prémedicação com corticosteroide para asinfusões subsequentes se tiver ocorrido uma reação grave à infusão com a infusão anterior ou durante o ciclo anterior.
• Administrar um anti-histamínico, um antagonista de H2, acetaminofeno e um antiemético 30 minutos antes de cada infusão.

Modificações de dose de acordo com as reações adversas

As modificações de dose recomendadas para naxitamabe para reações adversas são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4. Modificações de dose de naxitamabe recomendadas para reações adversas

Reação adversa	Gravidade1	Modificações de Dose
Reações relacionadas à infusão	Grau 2 Definidas como: Indicação de interrupção da terapia ou da infusão, mas responde prontamente ao tratamento sintomático (por exemplo, anti-histamínicos, AINE, narcóticos e hidratação IV); indicação de medicações profiláticas por ≤ 24 horas	Reduzir a taxa de infusão de naxitamabe para 50% da taxa anterior e monitorar atentamente até a recuperação para Grau ≤ 1. Aumentar a taxa de infusão gradualmente até a taxa anterior ao evento, conforme tolerado.
	Grau 3 Definidas como: Prolongada (por exemplo, não rapidamente responsivo à medicação sintomática e/ou breve interrupção da infusão); recorrência dos sintomas após melhora inicial; hospitalização indicada para sequelas clínicas	Interrompa imediatamente a infusão de naxitamabe e monitorar atentamente até a recuperação para Grau ≤ 2. Retomar a infusão a 50% da taxa anterior ao evento e aumentar a taxa de infusão gradualmente até a taxa de infusão anterior ao evento, conforme tolerado. Descontinuar permanentemente naxitamabe em pacientes que não respondem à intervenção médica.
	Grau 4 Definidas como: Consequências potencialmente fatais: indicada intervenção urgente ou anafilaxia Grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Dor	Grau 3 que não responde a medidas de suporte máximas	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível	Todos os Graus	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Mielite transversa	Todos os Graus	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Neuropatia periférica	Neuropatia motora: Grau 2 ou maior ou Neuropatia sensorial: grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Distúrbios neurológicos dos olhos	Grau 2 a 4 que resulta em acuidade visual diminuída ou limitação das atividades da vida diária	Suspender naxitamabe até a resolução. Se resolvido, retomar naxitamabe a 50% da dose anterior; se tolerado sem recorrência dos sintomas, aumentar gradualmente naxitamabe para a dose anterior ao início dos sintomas. Descontinuar permanentemente naxitamabe se não resolvido no período de 2 semanas ou após recorrência.
	Perda de visão subtotal ou total	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Retenção urinária prolongada	Persistindo após a descontinuação dos opioides	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Hipertensão	Grau 3	Suspender naxitamabe ou pausar a infusão até a recuperação para Grau ≤ 2. Retomar a infusão a 50% da taxa anterior; se tolerado sem recorrência dos sintomas, aumentar gradualmente naxitamabe para a taxa anterior ao início dossintomas. Descontinuar permanentemente naxitamabe em pacientes que não respondem à intervenção médica.
	Grau 4	Descontinuar permanentemente naxitamabe
Outras Reações Adversas	Grau 3	Suspender naxitamabe até a recuperação para Grau ≤ 2. Se resolvido para Grau ≤ 2, retomar naxitamabe na mesma taxa de infusão. Descontinuar permanentemente naxitamabe se não resolvido para Grau ≤ 2 no período de 2 semanas.
	Grau 4	Descontinuar permanentemente naxitamabe

¹Com base nos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v 5.0.

Instruções para preparação

• Use técnica asséptica apropriada.
• Inspecionar visualmente o frasco-ampola quanto a matéria particulada e descoloração/mancha antes da administração. Descartar o frasco-ampola se a solução estiver manchada, turva ou contiver matéria particulada.
• Adicione quantidades apropriadas de Albumina 5% (Humana) e Cloreto de Sódio 0,9% solução para injeção a uma bolsa de infusão intravenosa vazia e estéril grande o suficiente para conter o volume necessário para a dose relevante, conforme indicado na Tabela 5. Permitir 5-10 minutos de mistura passiva.
• Retirar a dose necessária de naxitamabe e injetar na bolsa de infusão contendo Albumina 5% (Humana) e Cloreto de Sódio 0,9% solução para injeção. Descartar qualquer porção não utilizada de naxitamabe deixada no frasco-ampola.

As instruções de preparação de naxitamabe estão descritas na Tabela 5.

Tabela 5. Preparação de naxitamabe, 4 mg/mL

Dose de naxitamabe (mg)	Volume de naxitamabe (mL)	Volume de 5% Albumina (Humana), (mL)	Volume de infusão total alcançado adicionando Cloreto de Sódio 0,9% solução para injeção suficiente (mL)	Concentração final do preparado Infusão de naxitamabe (mg/mL)
≤ 80	≤ 20	10	50	≤ 1,6
81 a 120	> 20 a 30	15	75	1,1 a 1,6
121 a 160	> 30 a 40	20	100	1,2 a 1,6
161 a 200	> 40 a 50	25	125	1,3 a 1,6
201 a 240	> 50 a 60	30	150	1,3 a 1,6
241 a 280	> 60 a 70	35	175	1,4 a 1,6

Se não utilizada imediatamente, armazenar a solução para infusão diluída de naxitamabe em temperatura ambiente (15°C a 25°C) por até 8 horas ou refrigerar (2°C a 8°C) por até 24 horas.

Administração

• Administrar naxitamabe como uma infusão intravenosa diluída conforme recomendado. Não administrar naxitamabe como uma injeção intravenosa ou bolus.
• Para a primeira infusão (Ciclo 1, Dia 1), administrar naxitamabe via intravenosa durante 60 minutos. Para as infusões subsequentes, administrar naxitamabe via intravenosa durante 30 a 60 minutos, conforme tolerado. 
• Observar os pacientes por um mínimo de 2 horas após cada infusão.

Até o momento, não há dados disponíveis sobre a superdosagem com naxitamabe.

Em caso de intoxicação, ligue 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Advertência: reações graves relacionadas à infusão e neurotoxicidade

Reações graves relacionadas à infusão: naxitamabe pode causar reações graves à infusão, incluindo parada cardíaca, anafilaxia, hipotensão, broncoespasmo e estridor. Reações à infusão de qualquer Grau ocorreram em 94-100% dos pacientes. Reações graves à infusão ocorreram em 32-68% e reações graves à infusão ocorreram em 4 - 18% dos pacientes em estudos clínicos naxitamabe. Pré-medicar antes de cada infusão de naxitamabe conforme recomendado e monitorar os pacientes por pelo menos 2 horas após o término de cada infusão. Reduzir a taxa, interromper a infusão ou permanentemente descontinuar naxitamabe com base na gravidade. Neurotoxicidade: naxitamabe pode causar neurotoxicidade grave, incluindo dor neuropática grave, mielite e síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Dor de qualquer Grau ocorreu em 94-100% dos pacientes dos estudos clínicos de naxitamabe. Pré-medicar para tratar a dor neuropática conforme recomendado. Descontinuar permanentemente naxitamabe com base na reação adversa e gravidade.

Até o momento, não há dados disponíveis sobre as interações medicamentosas com naxitamabe.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de naxitamabe em combinação com sargramostim foi avaliada em dois estudos clínicos abertos de braço único em pacientes com neuroblastoma de alto risco com doença refratária ou recidivada nos ossos ou na medula óssea, Estudo 201 e Estudo 12-230.

Estudo 201

A eficácia de naxitamabe em combinação com sargramostim foi avaliada no Estudo 201, um estudo multicêntrico aberto, de braço único, em uma subpopulação de pacientes com neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea e que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior. Pacientes que apresentaram doença progressiva foram excluídos. Todos os pacientes receberam pelo menos uma terapia sistêmica para tratar a doença fora dos ossos ou da medula óssea antes da inclusão no estudo. Os pacientes receberam naxitamabe 9 mg/kg/ciclo administrado como três infusões intravenosas de 3 mg/kg nos Dias 1, 3 e 5 de cada ciclo. Os pacientes receberam sargramostim via subcutânea na dose de 250 μg/m²/dia nos Dias -4 a 0 e na dose de 500 μg/m2 /dia nos Dias 1 a 5. Radiação pré- planejada para o local primário foi permitida.

A principal medida de desfecho de eficácia foi a taxa de resposta global (TRG) de acordo com os Critérios Internacionais de Resposta do Neuroblastoma (International Neuroblastoma Response Criteria - INRC) revisados, conforme determinado por patologia independente e revisão de exames de imagem e confirmado por pelo menos uma avaliação subsequente. Uma medida de desfecho de eficácia adicional foi a duração da resposta.

Dos 52 pacientes incluídos na análise de eficácia data limite de 31 de dezembro de 2021, 50% apresentavam doença refratária e 50% apresentavam doença recidivada; a idade mediana foi 5.7 anos (intervalo de 2 a 18 anos), 60% eram do sexo masculino; 40% eram brancos, 56% eram asiáticos e 4% eram negros.

A amplificação do gene MYCN estava presente em 13% dos pacientes e 88% dos pacientes eram estágio 4 segundo o Sistema Internacional de Estadiamento de Neuroblastoma (International Neuroblastoma Staging System - INSS) no momento do diagnóstico. Quanto ao local doença, 56% eram apenas nos ossos, 4% apenas na medula óssea e 40% em ambos. As terapias anteriores incluíam cirurgia (88%), quimioterapia (100%), radiação (40%), transplante autólogo de células-tronco (TACT) 27%) e tratamento com anticorpo anti-GD2 (25%).

Os resultados de eficácia do Estudo 201 estão descritos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia do estudo 201

	Naxitamabe com sargramostim* (n = 52)
Taxa de resposta globala (IC de 95%)	40% (27%,55%)
Taxa de resposta completa	29%
Taxa de resposta parcial	12%
Duração da resposta
Mediana (IC de 95%)	NE (24.9, NE)
Respondedores com duração da resposta ≥ 6 meses	19%

IC: intervalo de confiança.
NE: não estimável.
^aTaxa de resposta global é definida como uma resposta completa ou parcial, de acordo com os INRC revisados (2017), que foi confirmada por pelo menos uma avaliação subsequente. As respostas foram observadas nos ossos, na medula óssea ou nos ossos e na medula óssea.
*Análise interina pré-planejada, data limite 31 de dezembro de 2021.

Em uma análise exploratória no subgrupo de pacientes previamente tratados com um anticorpo anti-GD2 (n=13), a ORR foi de 31% [95% CI: 9% a 61%] três pacientes demonstraram uma resposta completa confirmada e um paciente demonstrou uma resposta parcial confirmada.

Estudo 12-230

A eficácia de naxitamabe em combinação com sargramostim foi avaliada no Estudo 12-230, um estudo de centro único, aberto, de braço único, em uma subpopulação de pacientes que apresentavam neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea e que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior. Pacientes que apresentaram doença progressiva foram excluídos. Todos os pacientes receberam pelo menos uma terapia sistêmica para tratar a doença fora dos ossos ou da medula óssea antes da inclusão. Os pacientes deveriam ter recebido pelo menos uma dose de naxitamabe na dose de 3 mg/kg ou maior por infusão e apresentar doença avaliável no período basal de acordo com a revisão independente, conforme os INRC revisados.

Os pacientes receberam naxitamabe 9 mg/kg/ciclo administrado como três infusões intravenosas de 3 mg/kg (nos Dias 1, 3 e 5) na primeira semana de cada ciclo. Os pacientes receberam sargramostim via subcutânea na dose de 250 μg/m²/dia nos Dias -4 a 0 e na dose de 500 μg/m²/dia nos Dias 1 a 5. Radiação para lesões ósseas não alvo e lesões de tecido mole foi permitida a critério do investigador; a avaliação de resposta excluiu os locais que receberam radiação. As principais medidas de desfecho de eficácia foram a TRG e a duração da resposta, conforme determinado por patologia independente e revisão de exames de imagem, de acordo com os INRC revisados e confirmado por pelo menos uma avaliação subsequente.

Dos 38 pacientesincluídos na análise de eficácia, 55% apresentavam neuroblastoma recidivado e 45% apresentavam doença refratária; 50% eram do sexo masculino, a idade mediana foi 5 anos (intervalo de 2 a 23 anos), 74% eram brancos, 8% asiáticos, 5% eram negros, 5% nativos americanos/índios americanos/nativos do Alasca, 3% de outras raças e 5% não estavam disponíveis. A amplificação do gene MYCN estava presente em 16% dos pacientes e a maioria dos pacientes era estágio 4 do INSS (95%). Cinquenta por cento (50%) dos pacientes apresentavam envolvimento da doença apenas nos ossos, 11% apenas na medula óssea e 39% em ambos. As terapias anteriores incluíram cirurgia (100%), quimioterapia (100%), radiação (47%), TACT (42%) e tratamento com anticorpo anti-GD2 (58%).

Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do estudo 12-230

	Naxitamabe com sargramostim (n = 38)
Taxa de resposta globala (IC de 95%)	34% (20%, 51%)
Taxa de resposta completa	26%
Taxa de resposta parcial	8%
Duração da resposta
Respondedores com duração da resposta≥ 6 meses	23%

IC = intervalo de confiança.
^aTaxa de resposta global é definida como uma resposta completa ou parcial, de acordo com os INRC revisados (2017), que foi confirmada por pelo menos uma avaliação subsequente. As respostas foram observadas nos ossos, na medula óssea ou nos ossos e na medula óssea.

Em uma análise exploratória no subgrupo de pacientes tratados anteriormente com um anticorpo anti-GD2 (n=22), a TRG foi 18% (IC de 95% 5%, 40%), sem nenhum dos pacientes apresentando uma resposta documentada de 6 meses ou mais.

Referências Bibliográficas

1) Estudo clínico Estudo 201.
2) Estudo clínico Estudo 12-230.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Naxitamabe se liga ao glicolipídeo GD2. GD2 é um disialogangliosídeo que é superexpresso em células de neuroblastoma e outras células de origem neuroectodérmica, incluindo o sistema nervoso central e os nervos periféricos. In vitro, naxitamabe foi capaz de se ligar a GD2 da superfície celular e induzir citotoxicidade dependente de complemento (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (CCDA).

Farmacodinâmica

A relação exposição-resposta e a evolução temporal da resposta farmacodinâmica para a segurança e a eficácia de naxitamabe não foram totalmente caracterizadas.

Farmacocinética

A média geométrica (CV%) da concentração plasmática máxima (Cmax) de naxitamabe foi 57,4 μg/mL (49%) após a infusão intravenosa de 3 mg/kg de naxitamabe durante 30 minutos.

Eliminação

A meia-vida terminal média de naxitamabe foi 8,2 dias.

Metabolismo

Espera-se que naxitamabe seja metabolizado em pequenos peptídeos por vias catabólicas.

Populações específicas

As análises de farmacocinética populacional sugerem que a idade (intervalo: 1 a 34 anos), o sexo e a raça não possuem efeito clinicamente importante sobre a depuração (clearance - CL) de naxitamabe. Não se espera que a exposição sistêmica (AUC) a naxitamabe na dose de 150 mg/dia (450 mg por ciclo) para pacientes que apresentam peso corporal acima de 50 kg seja clinicamente diferente das exposições a naxitamabe na dose de 3 mg/kg/dia (9 mg/kg por ciclo) para pacientes que apresentam peso corporal entre 30-50 kg.

• Bula do Profissional do Medicamento Danyelza^®.