Bula do Natifa Pro

Natifa Pro^® é indicado:

• Para aliviar os sintomas desagradáveis, como ondas de calor, suor noturno e secura vaginal, que ocorrem quando os níveis de estrogênio diminuem e término de seu período menstrual (menopausa) após a menopausa;
• Para a prevenção da osteoporose (enfraquecimento dos ossos) em mulheres na pós-menopausa que estiverem sob alto risco de futuras fraturas e que apresentam intolerância a outros medicamentos aprovados para a prevenção da osteoporose.

Natifa Pro^® é prescrito para mulheres que não tiveram seu útero removido, e que estejam na menopausa há mais de um ano.

A experiência do tratamento em mulheres com mais de 65 anos é limitada.

Natifa Pro^® é uma Terapia de Reposição Hormonal (TRH) combinada de uso contínuo. Contém os hormônios estradiol e acetato de noretisterona. Natifa Pro^® é adequado para as mulheres na pósmenopausa com pelo menos um ano desde seu último período menstrual.

Os comprimidos contêm dois hormônios:

1 mg de estradiol (um estrogênio idêntico ao produzido nos ovários) e 0,5 mg de acetato de noretisterona (progestagênio que atua de um modo semelhante ao hormônio progesterona produzido pelo próprio organismo).

O alívio dos sintomas da menopausa é atingido após 3 (três) ou 4 (quatro) semanas de tratamento com Natifa Pro^®. Entretanto, um tempo maior, como alguns meses, pode ser necessário para o corpo se beneficiar completamente com o tratamento.

Não tome Natifa Pro^®:

Se qualquer um dos seguintes itens se aplicar a você, fale com o seu médico. Não comece a tomar Natifa Pro^®:

• Se você tem ou teve câncer de mama, ou se o mesmo estiver sob suspeita;
• Se você tem ou teve câncer do revestimento do útero (endométrio) ou se um câncer estrogêniodependente estiver sob suspeita;
• Se você tiver sangramento vaginal anormal, que não tenha sido diagnosticado pelo seu médico;
• Se você tem hiperplasia endometrial (espessamento excessivo do revestimento do útero) que não estiver sendo tratado;
• Se você tem ou teve coágulos de sangue em uma veia (tromboembolismo venoso), nas pernas (trombose venosa profunda) ou nos pulmões (embolia pulmonar);
• Se você tem um distúrbio de coagulação do sangue (desordem trombofílica, como a proteína C, proteína S ou deficiência de antitrombina);
• Se você tem ou teve um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou angina;
• Se você tem ou teve problemas de fígado e seus testes de função hepática não tenham voltado ao normal;
• Se você tem um problema sanguíneo raro chamado "porfiria", que é passado pela família (herdado);
• Se tem alergia (hipersensibilidade) ao estradiol, acetato de noretisterona ou quaisquer outros ingredientes em Natifa Pro^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Sempre tome Natifa Pro^® exatamente conforme instruções de seu médico. Verifique com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Posologia do Natifa Pro

Tome um comprimido uma vez por dia, por volta do mesmo horário todos os dias. Tome o comprimido com um copo de água.

Tome um comprimido todos os dias, sem interrupções. Após utilizar todos os 28 comprimidos da cartela, vá direto para a embalagem seguinte.

Você pode iniciar o tratamento com Natifa Pro^® em qualquer dia que lhe seja conveniente. No entanto, se você estiver trocando de um hormônio de reposição você deve iniciar o tratamento logo após a menstruação finalizar.

Seu médico deverá ter como objetivo prescrever a menor dose pelo menor tempo possível até atingir a melhora de seus sintomas. Fale com o seu médico se os sintomas não melhorarem após 3 meses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar o comprimido na hora habitual, tome-o dentro das próximas 12 horas. Se mais de 12 horas se passarem, comece novamente no dia seguinte como de costume. Não tome uma dose dupla para compensar um comprimido esquecido.

O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de sangramento e escape se você ainda possuir seu útero.

Se você quiser parar de tomar Natifa Pro^®, fale primeiro com o seu médico. Ele irá explicar os efeitos da interrupção do tratamento e discutir outras possibilidades com você.

Se você tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Exames médicos

Antes de iniciar a terapia com Natifa Pro^®, o seu médico irá informá-la sobre os riscos e benefícios do tratamento. Antes de iniciar o tratamento e regularmente durante o tratamento, o médico irá avaliar se Natifa Pro^® é o tratamento adequado para você.

Seu médico irá realizar um exame físico. Isto inclui um exame dos seus seios, e pode incluir um exame do abdome ou um exame interno. O seu médico informará a frequência com que você deverá fazer exames periódicos, levando em consideração o seu estado geral de saúde.

Se você tiver algum parente próximo (mãe, irmãos, avós materno ou paterno), que sofreram de alguma doença grave, por exemplo, coágulo sanguíneo ou câncer de mama, você pode ter um risco aumentado de desenvolver a doença. Você deve, portanto, sempre informar o seu médico sobre quaisquer parentes próximos que sofreram de alguma doença séria e você deve também informar o seu médico sobre quaisquer mudanças que você encontre em seus seios.

Depois de dar início a Natifa Pro^®, você deve consultar o seu médico para fazer exames regulares (no mínimo uma vez por ano). Através desses exames, o médico poderá discutir os benefícios e riscos de continuar com Natifa Pro^®.

Além de exames regulares com o seu médico, certifique-se de:

• Verificar regularmente os seus seios para quaisquer alterações, tais como ondulações ou afundamento da pele, alterações no mamilo, ou protuberâncias que você possa ver ou sentir;
• Realizar exames periódicos regulares da mama (mamografia) e testes de citologia cervical (Papanicolaou).

Tome cuidado especial com Natifa Pro^®:

Se você tem (ou teve) alguma das condições abaixo, informe o seu médico. Ele pode solicitar retornos com mais frequência para examiná-la.

Em casos raros, estas condições podem voltar ou piorar durante tratamento com Natifa Pro^®:

• Se você tem alguma condição que afeta o revestimento do útero, incluindo miomas, endometriose ou ter tido hiperplasia endometrial (espessamento excessivo do revestimento do útero);
• Se você tem histórico de coágulos sanguíneos (trombose) ou tem fatores de risco para o desenvolvimento de coágulos sanguíneos. Esses fatores de risco e sintomas de um coágulo sanguíneo estão listados no item Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Natifa Pro?”;
• Se algum de seus parentes mais próximos tiveram câncer de mama ou outro tipo de câncer relacionado ao estrogênio (câncer endometrial);
• Se você tem pressão arterial elevada;
• Se você tem uma doença do fígado, tal como adenoma de fígado (tumor benigno);
• Se você tem problemas cardíacos ou renais;
• Se você tem diabetes ou pedras na vesícula (cálculos biliares);
• Se você tem epilepsia ou asma;
• Se você tem enxaqueca ou dores de cabeça intensas;
• Se você tem lúpus eritematoso sistêmico (LES) - doença autoimune;
• Se você tem níveis elevados de gordura no sangue (hipertrigliceridemia);
• Se você tem otosclerose (perda de audição);
• Se você tem intolerância à lactose.

Se você precisar fazer um exame de sangue, informe o seu médico que está tomando Natifa Pro^®, pois o estrogênio pode alterar os resultados de alguns exames laboratoriais.

Se você for fazer alguma cirurgia, fale com o seu médico. Você pode precisar interromper os comprimidos em torno de 4 a 6 semanas antes da operação para reduzir o risco de coágulo sanguíneo. O seu médico lhe informará quando reiniciar o tratamento.

Pare de tomar Natifa Pro^®

Se você apresentar qualquer uma das seguintes condições informadas abaixo, pare de tomar Natifa Pro^® e informe o seu médico imediatamente:

• Se você sentir dor de cabeça do tipo enxaqueca pela primeira vez;
• Se você apresentar pele ou olhos amarelados (icterícia) ou outros problemas do fígado;
• Se a sua pressão arterial subir significativamente enquanto estiver tomando Natifa Pro^® (sintomas de hipertensão arterial como, por exemplo, dor de cabeça, cansaço e tontura);
• Se você sentir sinais de coágulo sanguíneo (inchaço doloroso e vermelhidão das pernas, dor repentina no peito, dificuldade em respirar);
• Se você engravidar;
• Se qualquer uma das condições listadas no item "Quais as contraindicações do Natifa Pro?” ocorrer.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Natifa Pro^® e câncer

Espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial) e câncer de revestimento do útero (câncer endometrial)

Em mulheres com útero intacto tomando estrogênio isolado na TRH durante um longo período de tempo, terão os riscos de espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial) e câncer de revestimento uterino (câncer endometrial) aumentados.

Tomar um progestagênio combinado ao estrogênio, como em Natifa Pro^®, protege você contra este risco adicional.

Compare

Em média, 5 a cada 1000 mulheres, que ainda possuem útero e que não estão tomando estradiol + acetato de noretisterona, serão diagnosticadas com câncer endometrial.

Para as mulheres que ainda possuem útero e tomam estrogênio isolado na TRH, o número de casos adicionais pode variar entre 5 a 55 a cada 1000 mulheres entre idades de 50 e 65 anos, dependendo da dose e do período de tempo que tomaram o medicamento.

A adição de um progestagênio ao estrogênio isolado na TRH reduz substancialmente o risco de câncer endometrial.

Câncer de mama

Evidências atuais sugerem que quanto maior o tempo de uso de TH, maior é o risco de câncer de mama. Após a suspensão do tratamento o risco de câncer de mama é menor em comparação às atuais usuárias, entretanto, permanece aumentado por mais de 10 anos. O uso de TH por menos de 1 ano não aumenta o risco de câncer de mama. O risco de câncer de mama é maior nas usuárias de TH combinada (estrogênio + progestagênio), em comparação as usuárias de TH só com estrogênio. A TH deve ser usada na menor dose (quantidade) pelo menor tempo necessário para aliviar os sintomas da menopausa. O seu médico pode falar mais sobre seus riscos.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito mais raro do que o câncer de mama. O uso de estrogênio sozinho ou estrogênio – progestagênio combinado na TRH tem sido associado a um risco ligeiramente aumentado de câncer de ovário. Em mulheres na faixa etária dos 50 aos 54 anos, as quais não estão em TRH, aproximadamente 2 em 2.000 serão diagnosticadas com câncer de ovário ao longo de um período de 5 anos. Em mulheres que estão em TRH por 5 anos existirá aproximadamente 3 casos em 2.000 usuárias aproximadamente 1 caso a mais).

Efeito de Natifa Pro^® no coração e na circulação

Coágulos sanguíneos na veia (tromboembolismo venoso)

O risco de coágulos sanguíneos nas veias é de cerca de 1,3 a 3 vezes maior em pacientes usuárias de hormônio de reposição na TRH do que em não usuárias, especialmente durante o primeiro ano. Coágulos sanguíneos nem sempre são graves, mas caso um coágulo migre para os pulmões, pode causar dor no peito, falta de ar, colapso, ou até mesmo a morte. Você geralmente tem mais propensão a ter um coágulo sanguíneo nas veias, se uma ou mais das seguintes situações se aplicar a você.

Informe o seu médico se alguma destas situações se aplica a você:

• Você é idosa;
• Você está grávida ou tiver tido recentemente um bebê;
• Você usa formulações que contenham estrogênio;
• Você ou algum de seus parentes próximos já teve um coágulo sanguíneo na perna, pulmão ou outro órgão;
• Você está muito acima do peso;
• Você tem lúpus eritematoso sistêmico (LES);
• Você tem um problema de coagulação sanguínea que precisa de tratamento por um longo período com um medicamento utilizado para prevenir coágulos sanguíneos (anticoagulante);
• Você é incapaz de andar ou ficar em pé por muito tempo devido a uma grande cirurgia, lesão ou doença (imobilização prolongada);
• Você tem câncer.

Compare

Mulheres na faixa dos 50 anos que não estejam tomando hormônio de reposição na TRH, em média, ao longo de um período de 5 anos, espera-se que 4 a cada 1000 apresentarão coágulo sanguíneo na veia.

Para as mulheres na faixa dos 50 anos que estiveram tomando estrogênio-progestagênio na TRH por mais de 5 anos, o número de casos extras serão 5 a cada 1000 pacientes.

Doença do coração (ataque cardíaco)

Não há evidência de que hormônios de reposição na TRH ajudarão a prevenir um ataque cardíaco.

Mulheres com idade acima de 60 anos que usam estrogênio-progestagênio na TRH são um pouco mais propensas a desenvolver doenças cardíacas do que aquelas que não tomam qualquer hormônio de reposição.

Acidente vascular cerebral

O risco de ter um AVC é cerca de 1,5 vezes maior em pacientes que utilizam hormônio de reposição na TRH do que nas que não utilizam. O risco de acidente vascular cerebral depende fortemente da idade. Portanto, o número de casos adicionais de acidente vascular cerebral devido à utilização de hormônio de reposição na TRH aumentará com idade mais avançada.

Compare

Para as mulheres na faixa dos 50 anos que estão tomando hormônio de reposição na TRH, o número de casos adicionais será de 3 em cada 1000 pacientes após 5 anos.

Outras condições

A reposição hormonal na TRH não irá prevenir a perda de memória. O risco de provável perda de memória pode ser um pouco mais elevado em mulheres que comecem a usar qualquer tipo de hormônio de reposição na TRH após os 65 anos de idade.

Gravidez

Você não deve tomar Natifa Pro^® se estiver grávida. Caso você engravide, pare de tomar Natifa Pro^® imediatamente e contate o seu médico.

Amamentação

Você não deve usar Natifa Pro^® se você estiver amamentando.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Natifa Pro^® não possui efeitos conhecidos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento contém lactose.

Natifa Pro^® contém lactose monoidratada. Se você tem intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de tomar Natifa Pro^®.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.

Como todos medicamentos, Natifa Pro^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os pacientes apresentem.

Sangramento com Natifa Pro^®

Natifa Pro^® não causará sangramento regular mensal. Ao iniciar o tratamento, algumas mulheres apresentam leve sangramento vaginal ou escapes.

Não se preocupe caso você apresente sangramento ou escapes especialmente durante os primeiros meses de TRH.

No entanto, contate o seu médico assim que possível:

• Se o sangramento continuar depois dos 3 primeiros meses;
• Se o sangramento somente iniciar após algum tempo do início da TRH;
• Se o sangramento continuar após o término da TRH.

O seu médico poderá questionar sobre qualquer sangramento vaginal com Natifa Pro^® em seus exames regulares. Será muito útil fazer anotações caso ocorra qualquer sangramento.

A frequência de possíveis reações adversas listadas abaixo é definida usando a seguinte convenção:

• Reação muito comum (≥ 10% - ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (≥ 1% e < 10% - ocorre entre 1/100 e 1/10 dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (≥ 0,1% e < 1% - ocorre entre 1/1.000 e 1/100 dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (≥ 0,01% e < 0,1% - ocorre entre 1/10.000 e 1/1.000 dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (0,01% - ocorre em menos de 1/10.000 dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reações desconhecidas (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Reações muito comuns

• Dor na mama ou sensibilidade mamária;
• Sangramento vaginal.

Reações comuns

• Dor de cabeça;
• Ganho de peso causado pela retenção de líquidos;
• Inflamação vaginal;
• Enxaqueca (caso novo), ou piora da enxaqueca existente;
• Infecção vaginal por fungo;
• Depressão (caso novo), ou piora da depressão existente;
• Náuseas;
• Aumento ou inchaço das mamas (edema da mama);
• Dor nas costas;
• Mioma uterino (tumor benigno), agravamento, ocorrência ou recorrência;
• Inchaço dos braços e pernas (edema periférico);
• Aumento de peso.

Reações incomuns

• Inchaço, dor abdominal, edema, desconforto ou flatulência;
• Acne;
• Perda de cabelo (alopecia);
• Crescimento de cabelo anormal (padrão masculino);
• Comichão ou urticária (urticária);
• Inflamação de uma veia (tromboflebite superficial);
• Cãibras nas pernas;
• Ineficácia do medicamento;
• Reação alérgica;
• Nervosismo.

Hipersensibilidade/alergia (efeito adverso incomum – afeta de 1 a 10 em cada 1000 pacientes)

Embora seja um evento incomum, hipersensibilidade e/ou alergia podem ocorrer.

Sinais de hipersensibilidade/alergia podem incluir um ou mais dos seguintes sintomas:

Urticária, prurido, inchaço, dificuldade em respirar, pressão arterial baixa (palidez e frieza da pele, batida rápida do coração), tonturas, transpiração, que podem ser sinais de reação anafilática/choque. Se um dos sintomas mencionados aparecer, pare de tomar Natifa Pro^® e procure ajuda médica imediata.

Reações raras

• Coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos das pernas ou nos pulmões (trombose venosa profunda, embolia pulmonar).

Reações muito raras

• Câncer no revestimento do útero (câncer endometrial);
• Espessamento excessivo do revestimento do útero (hiperplasia endometrial);
• Aumento da pressão arterial ou agravamento da hipertensão arterial;
• Doença da vesícula biliar, ocorrência de cálculos biliares, recorrência ou agravamento;
• Secreção excessiva de sebo, erupção cutânea;
• Ataque agudo ou recorrentes de edema (edema angioneurótico);
• Insônia, tontura, ansiedade;
• Alteração no desejo sexual;
• Distúrbios visuais;
• Redução de peso;
• Vômitos;
• Queimação;
• Coceira vaginal e genital;
• Ataque cardíaco e acidente vascular cerebral.

Outras reações adversas da terapia combinada

Mulheres usando hormônio de reposição na TRH tem um risco ligeiramente maior de desenvolver as seguintes doenças:

• Câncer de mama;
• Espessamento excessivo ou câncer da parede do útero (hiperplasia endometrial ou câncer);
• Câncer de ovário;
• Coágulos de sangue nas veias das pernas ou dos pulmões (tromboembolismo venoso);
• Doença cardíaca;
• Acidente vascular cerebral;
• Doenças de pele e subcutânea:
  • Escurecimento da pele (cloasma);
  • Condição grave da pele que pode afetar a boca e outras partes do corpo (eritema multiforme);
  • Inchaço vermelho - púrpura nas pernas, coxas e, menos comumente, nos braços. Dores nas articulações e músculos e febre também podem ocorrer (eritema nodoso);
  • Manchas roxas ou vermelho-castanhas visíveis através da pele (púrpura vascular);
• Provável perda de memória se a TRH é iniciada com idade superior a 65 anos.

Para mais informações sobre estas reações adversas, veja item "Quais cuidados devo ter ao usar o Natifa Pro?”.

Se alguma das reações adversas se agravar ou se perceber quaisquer reações não mencionadas nesta bula, por favor, informe o seu médico ou farmacêutico.

Informe ao se médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimidos revestidos com 1 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretisterona. Embalagem com 28 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Natifa Pro^® contém:

*Equivalente a 1,0 mg de estradiol.

Excipientes: lactose monoidratada, amido, óxido férrico (amarelo), estearato de magnésio, copovidona, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio.

Se você tomar mais comprimidos de Natifa Pro^® do que deveria, fale com o seu médico ou farmacêutico. Uma superdose de Natifa Pro^® pode fazer você se sentir enjoada ou vomitar.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos podem reduzir os efeitos de Natifa Pro^®:

• Medicamentos usados para epilepsia (tais como fenobarbital, fenitoína e carbamazepina);
• Medicamentos utilizados para tuberculose (tais como a rifampicina, rifabutina);
• Medicamentos utilizados nas infecções por HIV (tais como nevirapina, efavirenz, ritonavir e nelfinavir);
• Produtos à base de plantas com Erva de São João (Hypericum perforatum).

Outros medicamentos podem aumentar os efeitos de Natifa Pro^®:

• Drogas contendo cetoconazol (um fungicida).

A administração concomitante com ciclosporina pode elevar os níveis sanguíneos de ciclosporina.

Por favor, informe o seu médico ou farmacêutico, se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, medicamentos à base de plantas ou outros produtos naturais.

Tomando Natifa Pro^® com alimentos e bebidas

Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e bebidas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Medicamentos não devem ser descartados pelo encanamento ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos que já não são necessários. Estas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos revestidos de Natifa Pro^® são circulares, amarelos, biconvexos e sem sulco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS nº: 1.0033.0106

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº 25.125

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