Natalizumabe (1)

Natalizumabe é indicado como terapia única no tratamento da Esclerose Múltipla recorrente-remitente, para prevenir surtos e retardar a progressão da incapacidade nos seguintes grupos de pacientes:

• Pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos. Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 recidiva no ano anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas na Ressonância Magnética Nuclear (RMN) craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por gadolínio;
• Pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente grave em rápida evolução, definida por 2 ou mais recidivas incapacitantes no espaço de um ano e com 1 ou mais lesões realçadas por gadolínio em uma imagem do cérebro obtida por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) ou um aumento significativo das lesões em T2 comparativamente com uma RMN anterior recente.

Natalizumabe é contraindicado para pacientes com história de hipersensibilidade ao Natalizumabe, ou a qualquer outro componente da fórmula.

Natalizumabe é contraindicado para pacientes que tem Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Também é contraindicado para pacientes que apresentem maior risco de manifestação de infecções oportunistas, incluindo pacientes imunocomprometidos (aqueles que estão atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, por exemplo com mitoxantrona ou ciclofosfamida).

A combinação de Natalizumabe com betainterferonas e acetato de glatirâmer é contraindicada.

Natalizumabe​ é contraindicado em pacientes com câncer, exceto no caso de pacientes com carcinoma das células basais cutâneas.

O tratamento com Natalizumabe deve ser iniciado e continuamente supervisionado por um médico especialista com experiência em diagnóstico e tratamento de doenças neurológicas, em centros com fácil acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear (RMN).

Após 2 anos de tratamento, os pacientes deverão ser informados novamente sobre os riscos de Natalizumabe, especialmente em relação ao aumento do risco de desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), e devem ser instruidos, junto com seus cuidadores, sobre os sinais e sintomas da LMP.

Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com betainterferonas ou acetato de glatirâmer para o Natalizumabe desde que não existam anomalias importantes relacionadas com o tratamento anterior como, por exemplo, neutropenia.

Se existirem sinais de anomalias relacionadas com o tratamento anterior, estas devem voltar ao normal antes de se dar início ao tratamento com Natalizumabe.

É possível que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos imunossupressores como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e azatioprina. Estes fármacos têm o efeito potencial de provocar imunossupressão prolongada, mesmo depois de ter sido suspenso o tratamento. Por este motivo, antes de iniciar o tratamento com Natalizumabe, o médico deve confirmar se estes pacientes não se encontram imunocomprometidos.

Método e via de administração

Natalizumabe apresenta-se sob a forma de solução concentrada que deve ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes da administração por infusão intravenosa.

Após a diluição, a infusão deve ser administrada por aproximadamente 1 hora.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao Natalizumabe. Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento.

Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da infusão, bem como o acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear.

Natalizumabe não deve ser administrado como injeção em bolus.

Instruções de uso

1. Antes da diluição e administração, inspecione o frasco-ampola de Natalizumabe quanto a presença de partículas. Se forem observadas partículas e/ou se o líquido no frasco-ampola não estiver incolor, de transparente a levemente opalescente, o medicamento não deverá ser utilizado;
2. Utilize técnica asséptica ao preparar a solução de Natalizumabe para infusão intravenosa (IV). Retire a tampa flip-off do frasco-ampola. Introduza a agulha da seringa no frasco-ampola no centro da rolha de borracha e retire os 15 mL de solução concentrada.
3. Adicione os 15 mL de solução concentrada a 100 mL de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Inverta cuidadosamente a solução de modo a misturar completamente. Não agitar;
4. Natalizumabe não deve ser misturado com outros medicamentos ou diluentes;
5. Inspecione visualmente o produto diluído para verificar se apresenta partículas ou descoloração antes da administração. Não utilize se observar descoloração ou partículas estranhas;
6. O produto diluído deve ser utilizado o mais rapidamente possível e sempre nas 8 horas seguintes à diluição. Se o produto diluído for conservado a uma temperatura entre 2 ̊C e 8 ̊C (não congelar), deixe a solução atingir a temperatura ambiente antes da infusão;
7. A solução diluída deve ser administrada por infusão intravenosa ao longo de 1 hora a uma velocidade de aproximadamente 2 mL/minuto.
8. Após a conclusão da infusão, lave a linha intravenosa com uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%);
9. Cada frasco-ampola de Natalizumabe destina-se apenas a uma única utilização;
10. Os produtos não utilizados ou os resíduos da infusão devem ser eliminados adequadamente.

Posologia do Natalizumabe

Cada embalagem de Natalizumabe contém um 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada.

A dose recomendada de Natalizumabe para o tratamento de Esclerose Múltipla recorrente-remitente é de 300 mg, administrada a cada 4 semanas.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não apresentem indícios de benefício passados 6 meses.

Dados de segurança e eficácia após 2 anos de tratamento com Natalizumabe foram gerados a partir de estudos controlados e duplo cegos. Após 2 anos, a continuação da terapia deve ser considerada somente após uma reavaliação do potencial de benefícios e riscos.

Os pacientes deverão ser informados novamente sobre os fatores de risco de desenvolvimento de LMP, como duração do tratamento, uso prévio de imunossupressores e presença de anticorpos anti-JCV.

Reintrodução

A eficácia na reintrodução não foi estabelecida.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

O uso de Natalizumabe em combinação com betainterferonas e acetato de glatirâmer está contra-indicado.

Imunização

Em um estudo randomizado e aberto com 60 pacientes portadores de EM recorrente-remitente, não houve diferença significativa na resposta imune humoral a uma re-exposição ao antígeno (toxóide tetânico) e somente uma resposta imune humoral um pouco mais lenta e reduzida a um neoantígeno (hemocianina ou KLH - keyhole limpet haemocyanin) foi observada em pacientes que foram tratados com Natalizumabe por 6 meses comparado com o grupo controle não tratado. Vacinas vivas não foram estudadas.

Resultados de Eficácia

A eficácia do Natalizumabe na monoterapia foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com duração de 2 anos (estudo AFFIRM) em pacientes com Esclerose Múltipla (EM) recorrente-remitente que apresentaram pelo menos 1 surto clínico durante o ano anterior à inclusão no estudo e tiveram uma pontuação entre 0 e 5 na escala EDSS de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale - Escala Expandida do Estado de Incapacidade).

A média de idade era de 37 anos, com uma duração média da doença de 5 anos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 para receber Natalizumabe 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315), de 4 em 4 semanas até um máximo de 30 infusões. Foram realizadas avaliações neurológicas de 12 em 12 semanas e sempre que houve suspeita de recidiva. Foram realizadas anualmente avaliações por imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para detecção de lesões T1-ponderadas realçadas por gadolínio (Gd) e lesões hiperintensas T2.

As características e resultados do estudo são apresentados no quadro a seguir.

¹A progressão da incapacidade foi definida como pelo menos um aumento de 1,0 ponto no EDSS a partir de uma linha basal EDSS >=1,0 mantida durante 12 ou 24 semanas ou pelo menos um aumento de 1,5 pontos no EDSS a partir de uma linha basal de EDSS =0 mantida durante 12 ou 24 semanas.

No subgrupo de pacientes indicados para tratamento de EM recorrente-remitente em rápida evolução (pacientes com 2 ou mais recidivas e 1 ou mais lesões Gd+), a taxa média anual de recidiva foi de 0,282 no grupo tratado com Natalizumabe (n= 148) e 1,455 no grupo com placebo (n= 61) (p <0,001).

A proporção de risco para progressão de incapacidade foi de 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p=0,008. Estes resultados foram obtidos a partir de uma análise post hoc e devem ser interpretados com precaução. Não se encontram disponíveis informações sobre a gravidade das recidivas antes da inclusão de pacientes no estudo.

Referências Bibliográficas

POLMAN, CH. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Natalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-integrina α4 (IgG4ҝ), produzido em uma linhagem de células de camundongos através de tecnologia de DNA recombinante.

O Natalizumabe é um inibidor seletivo da molécula de adesão: ele atua ligando-se à sub-unidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7, que são expressas na superfície de todos os leucócitos, com exceção dos neutrófilos, inibindo a adesão dos leucócitos mediada por α4 aos seus contra-receptores.

Os receptores da família α4 de integrinas incluem a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), que é expressa no endotélio vascular ativado, e a molécula-1 de adesão às células de adressina mucosal (Mad CAM-1), presente nas células do endotélio vascular do trato gastrointestinal.

A perturbação destas interações moleculares previne a transmigração dos leucócitos mononucleares através do endotélio para o tecido parenquimal inflamado. In vitro, os anticorpos anti-integrina α4 também bloqueiam a adesão de células mediadas por α4 aos ligantes, como a osteopontina e um domínio alternativamente inserido de fibronectina, segmento de ligação-1 (CS-1).

In vivo, Natalizumabe pode também agir inibindo a interação dos leucócitos que expressam α4 com seus respectivos ligantes na matriz extra-celular e nas células parenquimais, suprimindo, deste modo, a atividade inflamatória presente no local da doença e inibindo o recrutamento de células imunes ativadas para os tecidos inflamados.

O mecanismo específico do Natalizumabe na Esclerose Múltipla não foi totalmente definido.

Na Esclerose Múltipla, acredita-se que as lesões ocorrem quando as células inflamatórias ativadas, incluindo os linfócitos T, atravessam a barreira hemato-encefálica. A migração dos leucócitos através da barreira hemato-encefálica envolve a interação entre moléculas de adesão nas células inflamatórias e seus contra-receptores presentes nas células endoteliais da parede do vaso.

A interação entre α4β1 e os seus alvos é um componente importante da inflamação patológica no cérebro, e a perturbação destas interações conduz à redução da inflamação.

Em condições normais, a VCAM-1 não é expressa no parênquima cerebral. No entanto, na presença de citocinas pro-inflamatórias, aumenta-se a expressão da VCAM-1 nas células endoteliais e, possivelmente, em células da glia próximas dos locais da inflamação. No quadro da inflamação do sistema nervoso central (SNC) na Esclerose Múltipla (EM), é a interação do α4β1 com a VCAM-1, CS-1 e a osteopontina que medeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC.

O bloqueio das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória presente no cérebro na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os tecidos inflamados, reduzindo, assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM.

Propriedades Farmacocinéticas

Na administração repetida de uma dose de 300mg de Natalizumabe por via intravenosa a pacientes com Esclerose Múltipla (EM), a concentração sérica máxima média observada foi de 110 ± 52 μg/ml. A média das concentrações mínimas de Natalizumabe em estado de equilíbrio ao longo do período de tratamento variou entre 23 μg/ml e 29 μg/ml. O tempo previsto para alcançar o estado de equilíbrio foi de aproximadamente 36 semanas.

Uma análise farmacocinética de população foi realizada em amostras de mais de 1.100 pacientes com EM que receberam doses que variaram entre 3 e 6 mg/kg de Natalizumabe. Destes, 581 pacientes receberam uma dose fixa de 300 mg como monoterapia. A média do clearance ± DP em estado de equilíbrio foi 13,1 ± 5,0 ml/h, com uma meia-vida média ± DP de 16 ± 4 dias.

A análise explorou os efeitos de co-variáveis selecionadas incluindo peso corporal, idade, sexo, função hepática e renal e a presença de anticorpos contra Natalizumabe na farmacocinética. Apenas o peso corporal e a presença de anticorpos anti-natalizumabe foram confirmados como capazes de influenciar a disponibilidade do Natalizumabe.

Concluiu-se que o peso corporal influencia o clearance de uma forma menos proporcional, de tal modo que uma alteração de 43% no peso corporal resultou em uma alteração entre 31% a 34 % no clearance. A alteração no clearance não foi clinicamente significativa. A presença de anticorpos persistentes anti-natalizumabe aumentou cerca de 3 vezes mais o clearance do Natalizumabe, consistente com as concentrações séricas do Natalizumabe reduzidas, observadas em pacientes com resultado positivo para anticorpos persistentes.

A farmacocinética do natalizumabe em pacientes pediátricos com EM não foi estabelecida. A farmacocinética do natalizumabe em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi estudada.

O efeito da troca plásmática no clearance e na farmacodinâmica do Natalizumabe foi avaliado em um estudo envolvendo 12 pacientes com EM. As estimativas da remoção total de Natalizumabe após 3 trocas plasmáticas (ao longo de 5 a 8 dias de intervalo) foi de, aproximadamente, 70 a 80%.

Isto é comparável aos, aproximadamente, 40% observados em estudos anteriores em que as medições ocorreram após a descontinuação do Natalizumabe ao longo de um período similar de observação. O impacto da troca plasmática na restituição da migração dos linfócitos e sua utilidade clínica são desconhecidos.

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