Bula do Myozyme

Myozyme é indicado para o uso prolongado, como uma terapia de reposição enzimática para o tratamento de pacientes com diagnóstico confirmado da doença de Pompe (deficiência da alfa glicosidase ácida).

Myozyme é um medicamento usado para tratar a doença de Pompe, causada pela pouca ou ausência de atividade da enzima alfa glicosidase ácida (GAA) no corpo. Esta enzima é necessária para que o seu organismo possa quebrar e eliminar um polissacarídeo (um tipo de açúcar) chamado glicogênio, dentro do lisossomo. A falta desta enzima faz com que o glicogênio se deposite e se acumule em seu organismo, nos músculos cardíacos e esqueléticos e nos tecidos hepáticos, podendo causar doenças cardíacas, fraqueza progressiva dos músculos do corpo e prejuízo na função respiratória.

A alfa-alglicosidase é uma enzima sintética produzida por biotecnologia que repõe a enzima natural do seu corpo, a alfa glicosidase ácida (GAA), que quebra o glicogênio para que o mesmo seja eliminado.

Não use Myozyme se tiver sofrido qualquer reação alérgica com risco de morte à alfa-alglicosidase ou a qualquer outro componente do medicamento. Os riscos e os benefícios da continuidade do seu tratamento, nesses casos, deverão ser cuidadosamente avaliados pelo seu médico.

A alfa-alglicosidase deverá ser reconstituído, diluído e aplicado por um profissional de saúde habilitado.

Seu médico aplicará alfa-alglicosidase por via intravenosa em forma de infusão, em ambiente hospitalar apropriado, onde equipamentos de reanimação para controlar emergências estejam prontamente disponíveis.

Seu médico não deverá misturar alfa-alglicosidase com outros medicamentos na mesma infusão.

Reconstituição, diluição e administração

Seu médico deverá usar técnicas assépticas e não usar agulhas com filtro durante a preparação.

1. Seu médico determinará o número de frascos a serem reconstituídos, com base no peso individual do paciente e na dose recomendada de 20mg/kg.
   • Peso do paciente (kg) x dose (mg/kg) = dose do paciente (em mg).
   • Dose do paciente (em mg) dividida por 50mg/frasco = número de frascos a reconstituir. Se o número de frascos-ampola incluir fração, seu médico deverá arredondar para cima (para o número inteiro seguinte).
     • Exemplo: peso do paciente (16 kg) x dose (20mg/kg) = dose do paciente (320 mg).
     • 320 mg divididos por 50mg/frasco = 6,4 frascos, portanto, sete frascos devem ser reconstituídos.
   • Seu médico irá retirar o número de frascos do refrigerador e irá deixá-los atingir a temperatura ambiente antes da reconstituição (aproximadamente 30 minutos).
2. Cada frasco de alfa-alglicosidase deve ser reconstituído por meio da injeção lenta de 10,3mL de água para injeção, USP, pela parede interna de cada frasco. Cada frasco produzirá 5mg/mL. A dose total extraível por frasco é 50mg por 10 mL. Evitar o impacto forçado da água para injeção no pó e evitar a formação de espuma. Isto é feito pela adição lenta, gota a gota, da água para injeção para baixo na parte interna do frasco, e não diretamente no pó liofilizado. O frasco deve ser inclinado e girado delicadamente. Não invertê-lo, agitá-lo ou girá-lo com força.
3. Seu médico deverá realizar uma inspeção visual imediata nos frascos reconstituídos para verificar a existência de material particulado e descoloração. Se, na ocasião da inspeção imediata, forem observadas partículas opacas ou se a solução estiver descolorida, não usá-la. A solução reconstituída pode, ocasionalmente, conter algumas partículas de alfa-alglicosidase sob a forma de fios brancos delgados ou fibras translúcidas após inspeção inicial. Isso também pode ocorrer após a diluição para infusão. Essas partículas demonstraram conter alfa-alglicosidase e podem aparecer após a etapa inicial de reconstituição e aumentar ao longo do tempo. Estudos mostraram que essas partículas são removidas através de filtração em linha, sem ter efeito detectável na pureza ou na concentração.
4. A alfa-alglicosidase deve ser diluído em solução de cloreto de sódio para injeção 0,9%, USP, imediatamente após reconstituição, até a concentração final de 0,5 a 4mg/mL de Myozyme.
5. Seu médico deverá retirar lentamente a solução reconstituída de cada frasco. Evitar a formação de espuma na seringa.
6. O ar da bolsa de infusão deverá ser retirado para minimizar a formação de partículas devido à sensibilidade de alfa-alglicosidase às interfaces de ar líquido.
7. Seu médico deverá adicionar lenta e diretamente a solução reconstituída de alfa-alglicosidase na solução de cloreto de sódio. Não adicionar diretamente no ar que pode permanecer dentro da bolsa de infusão. Evitar a formação de espuma na bolsa de infusão.
8. Inverter ou massagear delicadamente a bolsa de infusão para misturar. Não sacudir. A solução reconstituída e diluída deve ser protegida da luz, não sendo necessária a proteção no momento da infusão.

A solução diluída deve ser filtrada durante a administração por meio de filtro de linha de 0,2m com baixa ligação de proteína plasmática, para remover quaisquer partículas visíveis.

A alfa-alglicosidase não deve ser infundido com outros medicamentos na mesma via intravenosa.

Posologia do Myozyme

O regime de dosagem recomendado de alfa-alglicosidase é 20mg/kg de peso corporal administrados a cada duas semanas como infusão intravenosa. O volume total é determinado pelo peso corporal e deve ser administrado durante, aproximadamente, quatro horas.

As infusões devem ser administradas de maneira escalonada. A taxa de infusão inicial deve ser de, no máximo, 1mg/kg/h. A taxa de infusão pode ser aumentada em 2mg/kg/h a cada 30 minutos, após a tolerância do paciente à infusão ter sido estabelecida, até a taxa máxima de 7mg/kg/h ser atingida. Os sinais vitais devem ser medidos no final de cada passo, antes de aumentar a taxa de infusão. Se o paciente estiver estável, alfa-alglicosidase pode ser administrado à taxa máxima de 7mg/kg/h até a infusão ser concluída. A taxa de infusão pode ser reduzida e/ou interrompida temporariamente em caso de reações de infusão.

Seu médico saberá informar a duração do seu tratamento com alfa-alglicosidase.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você não comparecer à clínica ou ao hospital no dia marcado para a infusão, deverá marcar uma nova data imediatamente, pois a falha de uma infusão ou a interrupção das mesmas antes do tempo previsto pelo seu médico não trarão os benefícios esperados deste tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gerais

Pacientes com doença aguda subjacente, no momento da infusão de alfa-alglicosidase podem apresentar maior risco de reações de infusão. O médico avaliará cuidadosamente a situação clínica do paciente antes da infusão de alfa-alglicosidase.

Imunogenicidade (formação de anticorpos)

Os pacientes com a forma infantil da doença de Pompe, tratados com doses maiores de alfa-alglicosidase, apresentaram tendência a desenvolver resposta mais robusta de anticorpos e experimentaram mais reações de infusão. O médico irá monitorar periodicamente a formação de anticorpos do tipo IgG e avaliará a resposta clínica dos pacientes.

Um pequeno número de pacientes apresentou resposta positiva para anticorpos do tipo IgE específicos para alfa-alglicosidase, alguns dos quais experimentaram reações anafiláticas (reação alérgica grave). O teste foi realizado tipicamente para reações de infusão, sugestivas de reações de hipersensibilidade. Alguns pacientes voltaram a ser infundidos, usando taxas mais lentas e/ou doses iniciais mais baixas e continuaram a receber tratamento com alfa-alglicosidase sob atenta supervisão clínica.

Reações cutâneas graves e possivelmente imunomediadas foram relatadas em alguns pacientes tratados com alfa-alglicosidase, incluindo lesões de pele ulcerativas e necrosantes (reação tecidual profunda da pele com feridas abertas). Síndrome nefrótica foi observada em poucos pacientes com doença de Pompe tratados com alfa-alglicosidase e que tinham títulos elevados de anticorpos do tipo IgG (≥ 102,400). Nestes pacientes, a biópsia renal foi consistente com depósito de imunocomplexo. Estes pacientes apresentaram melhora após a interrupção do tratamento. Portanto, é recomendado realizar exame de urina periodicamente para pacientes com títulos elevados do anticorpo do tipo IgG.

Os médicos devem monitorar os pacientes para sinais e sintomas de reações sistêmicas mediadas por imunocomplexo, envolvendo a pele e outros órgãos enquanto recebem alfa-alglicosidase. Se ocorrerem reações imunomediadas, a descontinuação da administração de alfa-alglicosidase deve ser considerada, e o tratamento médico apropriado iniciado. Os riscos e benefícios da readministração de alfa-alglicosidase após reação imunomediada devem ser considerados pelo seu médico. Alguns pacientes voltaram a ser infundidos com sucesso e continuaram a receber infusões de alfa-alglicosidase sob atenta supervisão clínica.

Imunomodulação

Dados de imunogenicidade de ensaios clínicos e literatura publicada em pacientes CRIM-negativos da forma infantil da doença de Pompe (IOPD) sugerem que a administração do regime da indução da tolerância imune (ITI) dada aos pacientes virgens de tratamento com alfa-alglicosidase (ITI profiláctico) pode ser eficaz em prevenir ou reduzir o desenvolvimento de títulos elevados e sustentados de anticorpos (HSAT) contra alfa-alglicosidase. Os dados de um pequeno número de pacientes previamente tratados com HSAT, com ou sem atividade inibitória, mostraram efeito limitado de tratamento. As melhores respostas ao tratamento foram observadas em pacientes mais novos com doença menos avançada que receberam ITI profiláctico antes do desenvolvimento de HSAT, que sugere que a iniciação adiantada do ITI possa conduzir a resultados clínicos melhores. Os regimes de ITI podem precisar ser adaptados às necessidades individuais do paciente.

Os pacientes com Doença de Pompe apresentam um maior risco de infecções respiratórias, devido aos efeitos progressivos da doença sobre os músculos respiratórios. Os pacientes com Pompe tratados com agentes imunossupressores têm maior risco de desenvolver infecções graves e a vigilância é recomendada. Infecções respiratórias fatais e com risco de vida foram observadas em alguns destes pacientes.

Risco de arritmia cardíaca e de morte súbita durante anestesia geral para colocação de cateter venoso central

Deve-se tomar cuidado ao utilizar anestesia geral para a colocação de cateter venoso central (instrumento introduzido no corpo para distribuição do medicamento) ou para outros procedimentos cirúrgicos em pacientes com a forma infantil da doença de Pompe com hipertrofia cardíaca (aumento do tamanho do coração) que irão receber infusão de alfa-alglicosidase por esta via.

Arritmia cardíaca (desvio do ritmo normal das contrações cardíacas), incluindo fibrilação ventricular (contração involuntária dos ventrículos cardíacos), taquicardia e bradicardia ventricular (aumento e queda do ritmo cardíaco), resultando em parada cardíaca ou óbito ou requerendo ressuscitação cardíaca ou desfibrilação (retomada do ritmo cardíaco por choque elétrico), tem sido associada ao uso de anestesia geral em pacientes com doença de Pompe de início precoce (infantil) com hipertrofia cardíaca.

Risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda

Insuficiência cardiorrespiratória aguda requerendo procedimentos médicos especiais, como intubação e suporte inotrópico (influência sob a força de contração muscular), foi observada após infusão de alfa-alglicosidase em poucos pacientes com a forma infantil da doença de Pompe com hipertrofia cardíaca (aumento do tamanho do coração), possivelmente associada a uma sobrecarga de fluído relacionada à administração intravenosa de alfa-alglicosidase.

Testes de laboratório

É recomendado que você seja monitorado periodicamente, e no caso de eventos adversos graves, deverá realizar exames de sangue para verificação de anticorpos.

Carcinogênese, alterações genéticas, comprometimento da fertilidade

Estudos de reprodução realizados em fêmeas grávidas de camundongo e coelho, não revelaram evidências de danos à fertilidade ou prejuízo ao desenvolvimento fetal devido ao uso de alfa-alglicosidase.

Nenhum estudo foi efetuado para avaliar os efeitos de alfa-alglicosidase sobre os riscos de câncer ou de alterações genéticas.

Uso na gravidez e amamentação

Há uma quantidade limitada de experiências com o uso de Myozyme por gestantes.

Myozyme pode ser encontrado no leite humano.

A continuação do tratamento para a Doença de Pompe durante a gravidez e amamentação deve ser individualizado. Se você está grávida ou amamentando, pensa que pode estar grávida ou está planejando engravidar, pergunte ao seu médico ou farmacêutico por aconselhamento antes de tomar o medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

A segurança e a eficácia de alfa-alglicosidase foram avaliadas em pacientes com idades variando da primeira infância à idade adulta.

Pacientes com 65 anos ou idade superior não foram incluídos nos estudos clínicos realizados com alfa-alglicosidase.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar maquinaria pesada com alfa-alglicosidase

Este medicamento pode causar doping devido à presença de manitol.

Advertências do Myozyme

Risco de reações de hipersensibilidade

Reações graves de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas (reação alérgica de forte intensidade) foram reportadas em pacientes tratados com infusão de alfa-alglicosidase.

Algumas reações podem envolver risco de vida. Por causa do potencial de reações graves de infusão, alfa-alglicosidase deve ser administrado em ambiente hospitalar, com medidas de suporte médico adequadas e sob rigorosa supervisão médica.

Quando ocorrerem reações graves de hipersensibilidade ou anafiláticas (reação alérgica grave), a administração de alfa-alglicosidase será imediatamente interrompida, e seu médico tomará todas as medidas necessárias para resolver esta situação.

Risco de reações de infusão

Reações indesejáveis podem ocorrer a qualquer momento durante a infusão e dentro de poucas horas após a infusão de alfa-alglicosidase e são mais prováveis quando a velocidade de infusão é alta. A maioria das reações foi considerada leve a moderada, algumas reações foram graves.

Alguns pacientes foram pré-tratados com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides.

Reações de infusão podem ocorrer em pacientes após receberem pré-tratamento com antipiréticos, anti-histamínicos ou corticosteroides.

Pacientes com doença de Pompe avançada podem ter as funções cardíaca e respiratória afetadas, o que pode predispô-los a um risco maior de complicações graves de reações de infusão. Portanto, a equipe médica deve acompanhar com mais cuidado esses pacientes durante todas as infusões de alfa-alglicosidase.

Quando ocorrer uma reação de infusão de alfa-alglicosidase, independentemente de pré-tratamento com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides, o médico deve reduzir a velocidade de infusão ou interrompê-la temporariamente, e/ou aplicar anti-histamínicos e/ou antipiréticos para ajudar a melhorar os sintomas. Quando ocorrerem reações de infusão graves, a infusão de alfa-alglicosidase deve ser imediatamente interrompida, e medidas de assistência médica apropriadas, incluindo equipamento de ressuscitação cardiopulmonar, devem estar disponíveis. Pacientes que já tiveram reações de infusão devem ser tratados com cuidado quando alfa-alglicosidase for re-administrado.

Os efeitos colaterais indesejáveis mais graves que podem acontecer com alfa-alglicosidase são insuficiência cardiorrespiratória e reações anafiláticas (reação alérgica de forte intensidade) durante a infusão.

As reações adversas mais comuns que necessitaram de intervenção médica foram reações relacionadas à infusão.

Forma infantil da doença

Avise ao médico se a criança apresentar qualquer um dos seguintes efeitos colaterais.

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): penetração de oxigênio reduzida, aumento do ritmo cardíaco, respiração acelerada, tosse, vômito, coceira, erupções na pele, ruborização da superfície da pele e febre.
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento do ritmo cardíaco, pressão sanguínea aumentada, febre, coloração azulada da pele devido à diminuição de oxigênio, tremor, ânsia de vômito, náusea, vermelhidão, erupção maculopapular da pele, erupção macular da pele, erupção papular da pele, irritação da pele, palidez, irritabilidade, calafrio e agitação.
• Reações sérias de infusão incluindo coceira, roncos no peito, aumento do ritmo cardíaco, penetração de oxigênio reduzida, dificuldade para respirar, respiração acelerada, inchaço ao redor dos olhos e aumento da pressão arterial foram reportadas.

Doença de Pompe de início tardio

• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento da pressão arterial, tontura, formigamento, dor de cabeça, aperto na garganta, diarreia, vômito, náusea, coceira, erupção papular de pele, irritação da pele, secreção de suor excessiva, espasmo muscular, contração muscular, dor muscular, ruborização da superfície da pele, febre, desconforto torácico, inchaço periférico (pernas e braços), inchaço local, cansaço, sensação de calor e hipersensibilidade.
• As reações adversas graves reportadas em quatro pacientes tratados com alfa-alglicosidase foram: edema subcutâneo, desconforto no peito, aperto na garganta, dor no peito não cardíaca e taquicardia supraventricular (batimentos cardíacos acelerados).
• Reações adversas de infusão adicionais reportadas em pacientes com a doença Pompe na forma infantil e na forma tardia tratados com alfa-alglicosidase em estudos clínicos não controlados e de acesso expandido e reportadas em mais de um paciente incluíram dificuldade para respirar, diminuição da pressão arterial, dor de cabeça, secreção de suor excessiva, lacrimejar aumentado, inchaço ao redor dos olhos, inquietação, sensação de calor, respiração difícil, coloração azulada da pele em placas arredondadas e limitadas e acúmulo de líquido embaixo da pele do rosto.

Experiência pós-comercialização

Hipersensibilidade significativa / reações anafiláticas têm sido relatadas em pacientes tratados com alfaalglicosidase no cenário pós-comercialização.

• Também foram relatados os seguintes sinais e sintomas: dificuldade para respirar, respiração ofegante, parada respiratória, desconforto respiratório, interrupção da respiração, som anormal ao respirar, falta de ar, saturação de oxigênio diminuída, breves episódios de parada cardíaca, diminuição da pressão arterial, diminuição do ritmo cardíaco, aumento do ritmo cardíaco, coloração azulada da pele devido à diminuição de oxigênio, contração dos vasos sanguíneos, ruborização da superfície da pele, dor torácica, desconforto no peito, aperto na garganta, edema subcutâneo, inchaço da faringe, inchaço da face, inchaço de pernas e braços, coceira, manchas avermelhadas na pele que podem coçar e sensação de queimação.
• Além das reações à infusão relatadas em testes clínicos e programa de acesso expandido, as seguintes reações à infusão foram relatadas de fontes do mundo todo após aprovação de comercialização, incluindo os programas clínicos em andamento: conjuntivite, inchaço local/periférico, dor abdominal, dor nas juntas e desmaio. Reações adversas adicionais incluem proteinúria (presença aumentada de proteína na urina) e síndrome nefrótica (uma elevação exagerada da permeabilidade dos glomérulos renais às proteínas, ocasionando proteinúria) em pacientes com títulos elevados de IgG (≥ 102,400).
• Reações recorrentes consistindo de sintomas semelhantes aos da gripe ou uma combinação de eventos, como febre, calafrios, mialgia (dores musculares), artralgia (dores nas articulações), sonolência, dor ou fadiga, que ocorrem após o término da infusão e geralmente durante alguns dias, foram observadas em alguns pacientes tratados com alfa-alglicosidase. A maioria dos pacientes teve sucesso com o uso da alfaalglicosidase e continuaram o tratamento, utilizando doses menores e/ou pré-tratamento com medicamentos anti-inflamatórios e/ou corticosteroides, sob atenta supervisão médica. Reações cutâneas graves e, possivelmente, imunomediadas foram relatadas com alfa-alglicosidase, incluindo lesões de pele ulcerativas e necrosantes. Síndrome nefrótica foi observada em poucos pacientes com doença de Pompe tratados com alfa-alglicosidase e que tinham títulos elevados de anticorpos do tipo IgG (≥ 102,400). Nestes pacientes, a biópsia renal foi consistente com depósito de imunocomplexo. Estes pacientes apresentaram melhora após a interrupção do tratamento. Portanto, seu médico recomendará a realização de exames de urina periodicamente caso você apresente títulos elevados de anticorpos do tipo IgG. Se ocorrerem reações imunomediadas, a descontinuação da administração de alfa-alglicosidase deve ser considerada, e tratamento médico apropriado iniciado. Os riscos e benefícios da readministração de alfa-alglicosidase após uma reação imunomediada devem ser considerados pelo seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg

Um frasco-ampola contendo 52,5 mg de alfa-alglicosidase, com uma dose extraível de 50 mg após reconstituição, acondicionado em cartucho de cartolina.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de Myozyme 50 mg contém:

52,5 mg de alfa-alglicosidase, com uma dose extraível de 50mg após reconstituição.

Excipientes: manitol, polissorbato 80, fosfato de sódio dibásico heptaidratado e fosfato de sódio monobásico monoidratado.

Em estudos clínicos, os pacientes receberam doses de até 40 mg/kg de peso corporal. Você pode ter um risco aumentado de uma reação associada à infusão (RAI), se você receber Myozyme em uma dose ou taxa de infusão mais alta do que o recomendado. Se você apresentar (RAI), informe o seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo de interação com medicamentos diferentes foi realizado.

Interações alimentares

• Interações com comidas e bebidas são improváveis de acontecer.

Incompatibilidades farmacêuticas

• Na ausência de estudos de compatibilidade, alfa-alglicosidase não deve ser misturado na mesma infusão com outros medicamentos.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa e interação com plantas medicinais.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e nicotina).

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-exame laboratorial e não laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentos-doenças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Myozyme deve ser conservado sob refrigeração, em temperatura entre 2 ºC e 8 ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução reconstituída deve ser administrada imediatamente. Se o uso imediato não for possível, a solução reconstituída é estável por até 24 horas à temperatura entre 2 ºC e 8 ºC, protegida da luz. Não é recomendada a armazenagem da solução reconstituída em temperatura ambiente.

A solução diluída também deve ser utilizada imediatamente. Contudo, demonstrou-se estabilidade química e física da solução durante 24 horas quando mantida à temperatura entre 2 ºC e 8 ºC protegida da luz.

Não congelar ou agitar as soluções reconstituídas e diluídas.

Características do medicamento

A alfa-alglicosidase é um pó de coloração branca a esbranquiçada, estéril e não pirogênico antes de ser preparado para injeção, e uma solução clara, de incolor a amarelo-pálido após preparado para injeção.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.8326.0342

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Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796

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