Mononitrato de Isossorbida + Ácido Acetilsalicílico (2)

É indicado para profilaxia e tratamento de angina de peito e isquemia miocárdica, e como antiagregante plaquetário, exclusivamente devido ao componente ácido acetilsalicílico.

Como auxiliar terapêutico, a critério médico:

Durante a fase aguda de infarto do miocárdio, angina instável e no tratamento de insuficiência cardíaca.

Os microgrânulos de ácido acetilsalicílico possuem uma propriedade denominada gastrorresistência. Durante o período de permanência do medicamento no estômago, não há liberação do fármaco, o que reduz o risco de irritação da mucosa gástrica por efeito tópico direto. Assim que os microgrânulos atingem as porções superiores do intestino delgado, onde as secreções são neutras ou ligeiramente alcalinas, a liberação do ácido acetilsalicílico ocorre de forma rápida e completa..

Os nitratos não devem ser utilizados ou devem ser usados com muita cautela em: cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva; pericardite constritiva; cor pulmonale; infarto agudo do miocárdio de parede inferior com comprometimento do ventrículo direito; estenose aórtica de grau importante.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Tomar uma cápsula pela manhã ou a critério médico com quantidade suficiente de líquido (aproximadamente meio copo de água), preferencialmente sempre no mesmo horário.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os efeitos vasodilatadores da isossorbida podem ser potencializados por outros vasodilatadores, em particular o álcool.

Sintoma de hipotensão ortostática acentuada foi reportado quando do uso concomitante de antagonistas de canais de cálcio e nitratos, sendo recomendado ajuste de dosagem.

Deve-se ter cautela na coadministração de Mononitrato de Isossorbida + Ácido Acetilsalicílico com anti-hipertensivos, anticoagulantes, valproato sódico, fenitoína, hipoglicemiantes orais, metoclopramida, sulfonamidas, metotrexato, corticosteroides, AINEs, diuréticos, probenicida e sildenafila, pois pode ocorrer interação medicamentosa.

Sildenafila e análogos apresentam potencial sinergístico com os nitratos em induzir relaxamento da musculatura lisa vascular, causando vasodilatação pronunciada, com risco de hipotensão arterial e choque. Essa associação pode provocar também queda do fluxo sanguíneo coronário e cerebral. Caso o paciente deseje utilizar inibidores da fosfodiesterase-5 para tratar disfunção erétil, deve suspender o uso dos nitratos 24 horas de antecedência, reintroduzindo-os 24 horas após.

Nitratos e nitritos podem interferir com a reação de coloração Zlatkis-Zack, levando a falsos resultados de baixos níveis séricos de colesterol. O ácido acetilsalicílico tem sido associado à elevação de enzimas hepáticas, ureia nitrogenada sanguínea e creatinina sérica, hipercalemia, proteinúria e aumento do tempo de sangramento.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança do mononitrato de isossorbida de liberação programada (LP) foram avaliadas em vários estudos envolvendo pacientes com doença arterial coronária crônica.

Em um estudo duplo-cego, prospectivo, Chrysant et al. (1995) incluíram 313 pacientes com angina estável crônica que foram randomizados para receber placebo ou mononitrato de isossorbida de LP em dose única pela manhã, nas opções posológicas de 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 240 mg. Foram realizados testes ergométricos nos dias 1, 7, 14, 28 e 42 após o início do tratamento: pela manhã, imediatamente antes da administração do medicamento e também quatro e oito horas após sua utilização. Após a dose inicial, todos os grupos de pacientes apresentaram aumento significativo do tempo de tolerância ao esforço nos exames realizados quatro e 12 horas após a tomada do medicamento (p ≤ 0,01). A reação adversa mais frequente foi cefaleia transitória. O medicamento aumentou significantemente o tempo de tolerância ao esforço e a capacidade de realização de esforço físico do paciente coronariopata, sem o desenvolvimento de tolerância ou efeito rebote.

Nyemeyer et al. (1997) conduziram estudo de três meses, em que 1.350 pacientes portadores de angina estável crônica foram selecionados para utilizar mononitrato ou dinitrato de isossorbida de liberação rápida (LR) em duas ou três tomadas diárias. Nos três meses seguintes, esses medicamentos foram substituídos por uma formulação de mononitrato de isossorbida de LP em dose única diária. No total, 1.212 pacientes completaram as duas fases do estudo. A utilização do mononitrato de isossorbida de LP resultou na redução de 35% na incidência de ataques anginosos (p = 0,006), aumento de 50% no nível de adesão ao tratamento (p < 0,001) e aumento de 13% no índice de bem-estar experimentado pelos pacientes (p = 0,036), em relação às formulações de LR. A tabela seguinte demonstra os principais resultados desse estudo.

Arthur et al. (1999) fizeram análise comparativa entre formulações de nitrato de isossorbida de liberação imediata (LI) e de LP com relação à eficácia clínica no controle da angina do peito e da isquemia miocárdica. Foi demonstrado que a formulação de LP, em apenas 20 a 30 minutos após sua utilização via oral, reduziu o número de episódios isquêmicos coronários, manifestos ou silenciosos, e aumentou a capacidade de esforço do paciente coronariopata.

Chen et al. (1998) conduziram estudo aberto, randomizado e cruzado (n = 44) para comparar a eficácia anti-isquêmica e antianginosa do mononitrato de isossorbida de LP em dose única de 60 mg em relação ao de LR na dose de 20 mg em duas tomadas diárias. Foram feitos testes ergométricos em todos os pacientes, antes e 15 dias após a utilização de cada uma das formulações testadas. O tempo até o aparecimento de angina e de infradesnivelamento de 1 mm do segmento ST ao eletrocardiograma (ECG) aumentou nitidamente após a utilização da formulação de LP em relação à de LR. A formulação de LP aumentou significativamente o tempo de tolerância ao esforço (capacidade funcional) em relação à de LR (p = 0,019). O risco de recorrência de reações adversas foi similar em ambas as formulações, sendo da ordem de 13%.

Lewin et al. (2000), em estudo de seis semanas de duração, avaliaram 40 pacientes com angina estável crônica e isquemia miocárdica, detectável por teste ergométrico associado à cintilografia miocárdica, antes, cinco dias e seis semanas após o início do tratamento com mononitrato de isossorbida de LP em dose única diária. As condições da fase de esforço do exame foram mantidas em todas as etapas do estudo. Após seis semanas foi observada redução significativa da extensão e da gravidade do déficit de perfusão miocárdica (por avaliação quantitativa na medicina nuclear) da ordem de 13,8% (p < 0,0003) e 12,7% (p < 0,0003), respectivamente. Não foi observada modificação dos resultados entre as etapas de cinco dias e de seis semanas do estudo, em relação à melhora da perfusão miocárdica, demonstrando a não ocorrência de tolerância ao mononitrato de isossorbida de LP. A análise visual demonstrou resultado semelhante (redução de 13%) em todas as etapas do estudo.

Beran et al. (1989) realizaram estudo aberto durante quatro semanas com 1.014 pacientes (670 homens e 344 mulheres) com idade de até 80 anos, já em uso de medicação convencional para tratamento de angina do peito, incluindo betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio ou nitratos de LR sublingual (SL) em mais de uma dose diária, isoladamente ou em combinação. A doença coronária havia sido diagnosticada, em média, três anos antes e os pacientes foram acompanhados por clínicos gerais. Todos os pacientes tinham controle inadequado de episódios anginosos e nítida queda de qualidade de vida. Os pacientes foram orientados a registrar o número de episódios anginosos e de comprimidos de nitrato SL consumidos durante uma semana. Após esse período, foi introduzido o mononitrato de isossorbida de LP associado aos betabloqueadores e/ou aos antagonistas de canais de cálcio ou em substituição aos nitratos de LR. Após a introdução do mononitrato de isossorbida de LP, houve redução do número de episódios de ataques anginosos de 10,0 para 4,6 em média (p < 0,001) por semana; o número de comprimidos de nitrato SL consumidos caiu de 11,2 para 5,1 (p < 0,001). Cerca de 60% dos pacientes experimentaram melhora de classe funcional, ou seja, da capacidade de realizar esforço físico habitual sem restrição (p < 0,001). Não foi observada tolerância ao mononitrato de isossorbida de LP e os níveis de pressão arterial não foram modificados significativamente após a introdução do mononitrato de isossorbida de LP.

Hirsh et al. (1995) demonstraram uma relação dose-resposta entre o ácido acetilsalicílico e outros antiplaquetários nessa análise. Os autores relataram a eficácia do ácido acetilsalicílico na prevenção de complicações tromboembólicas da doença arterial, que foi confirmada na atualização de revisão do Antiplatelet Trialists’s Collaboration [Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ (1994)]. Essa revisão englobou 145 estudos clínicos sobre terapia antiplaquetária (principalmente sobre ácido acetilsalicílico) de 70.000 pacientes de alto risco e 30.000 pacientes de baixo risco que foram protegidos contra eventos vasculares. Os resultados, em termos de eventos cardiovasculares, foram: (1) pacientes com infarto agudo do miocárdio, 10% versus 14% (acompanhamento de um mês); (2) histórico de infarto do miocárdio, 13% versus 17% (acompanhamento de dois anos); (3) histórico de derrame ou isquemia cerebral transitória, 18% versus 22% (acompanhamento de três anos); (4) angina instável, 9% versus 14% (acompanhamento de seis meses); e (5) outras doenças vasculares, 6% versus 8% (acompanhamento de um ano) – nível I de evidência para todas as categorias. Entre os pacientes de alto risco, houve redução de cerca de 30% na ocorrência de infarto do miocárdio não fatal, 30% na de derrame cerebral não fatal e de 17% na de morte cardiovascular. Nessa mesma análise, Hirsh descreveu a eficácia de doses baixas de ácido acetilsalicílico observada em estudos randomizados que utilizaram 100 mg/d, nível I.

O ácido acetilsalicílico na dose de 75 mg/d mostrou-se eficaz em reduzir o risco do infarto do miocárdio e de morte em pacientes com angina instável ou crônica estável, bem como de derrame cerebral em pacientes com isquemia cerebral transitória (nível I) e do risco de derrame pós-operatório após endarterectomia carotídea, segundo estudo de Lindbled, 1993.

Finalmente, em estudo com 3.131 pacientes com isquemia cerebral transitória ou derrame cerebral menor, o ácido acetilsalicílico na dose de 30 mg/d foi comparado a 283 mg/d, não sendo observada diferença na incidência de desfecho combinado de morte cardiovascular, derrame cerebral ou infarto do miocárdio (nível II). A dose efetiva do ácido acetilsalicílico para essas várias indicações está na tabela a seguir.

Eventos trombóticos nos quais o ácido acetilsalicílico demonstrou ser eficaz e a dose mínima, efetiva

* Nível do estudo.
+ Não tão efetivo quanto a varfarina.
++ Em combinação com a varfarina.
RM: Revascularização miocárdica.
AIT: Ataque isquêmico transitório.
AVC: Acidente vascular cerebral.

Características Farmacológicos

Mononitrato de Isossorbida + Ácido Acetilsalicílico apresenta-se na forma de cápsulas com microgrânulos gastrorresistentes de ácido acetilsalicílico e microgrânulos de dissolução programada de mononitrato de isossorbida. Essa formulação permite a adoção de um esquema posológico de dose única diária, não promovendo o desenvolvimento de tolerância pelo uso prolongado deste medicamento.

Mononitrato de isossorbida

É quimicamente denominado 1,4:3,6-dianidro-D-glucitol 5-nitrato, com peso molecular de 191,1 e fórmula empírica C₆H₉ NO₆. Apresenta-se como pó cristalino branco, facilmente solúvel em água, álcool etílico, álcool metílico, clorofórmio, acetato de etila e diclorometano.

O mononitrato de isossorbida é um nitrato orgânico e o maior metabólito biologicamente ativo é o dinitrato de isossorbida. É um vasodilatador que age tanto nas veias como nas artérias, relaxando a musculatura lisa dos vasos. O fármaco exerce efeito vasodilatador, diminuindo a pré-carga e a pós-carga cardíaca. Como consequência, ocorre redução da pressão diastólica com diminuição do diâmetro do ventrículo e do esforço de suas paredes; desse modo, ocorre redução do consumo de oxigênio pelo coração. Ocorre também diminuição da resistência vascular pulmonar.

A isquemia miocárdica é capaz de provocar a falência do ventrículo esquerdo. Os nitratos conseguem quebrar o ciclo vicioso formado pela conjunção de isquemia miocárdica com disfunção ventricular esquerda e são capazes de melhorar a disfunção segmentar das paredes do ventrículo esquerdo. Áreas hipocinéticas representam tecido viável e sua melhora funcional pode levar ao aumento do volume sistólico e da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

O mononitrato de isossorbida presente na formulação de Mononitrato de Isossorbida + Ácido Acetilsalicílico é absorvido pelo trato gastrintestinal e não sofre metabolização hepática de primeira passagem; apresenta, após ingestão oral, biodisponibilidade de praticamente 100%. O fármaco é metabolizado no fígado para metabólitos inativos, e a meia-vida de eliminação é de cinco horas. Sua utilização permite o conforto e da dose única diária.

O início de ação do mononitrato de isossorbida é gradual (cerca de 30 minutos) e a concentração sanguínea máxima ocorre entre uma e duas horas. Sua meia-vida plasmática é de aproximadamente cinco horas e os efeitos farmacológicos persistem por até 12 horas.

Este fármaco é bem absorvido no trato gastrintestinal e sua meia-vida de eliminação varia de duas a 12 horas, dependendo da dose.

Os microgrânulos de mononitrato de isossorbida liberam cerca de 30% do ingrediente ativo rapidamente, de modo a atingir níveis terapêuticos de 20 a 30 minutos após a ingestão da cápsula. Os 70% restantes são liberados gradualmente até o final de 12 horas, mantendo-se o nível terapêutico eficaz, sem provocar picos de concentração plasmática do fármaco, que poderiam causar reações adversas.

influência do alimento na biodisponibilidade da isossorbida após administração de uma dose única de comprimidos de 60 mg foi avaliada em três diferentes estudos envolvendo a administração do medicamento após o café da manhã: leve, hipercalórico ou hipergorduroso. Os resultados desses estudos indicaram que a ingestão concomitante de alimento pode reduzir o nível (aumento na T_máx), mas não a extensão (ASC) da absorção da isossorbida.

Ácido acetilsalicílico

O nome químico do ácido acetilsalicílico é ácido 2-(acetiloxi)-benzoico. Sua fórmula molecular é C₉H₈O₄ e seu peso molecular, 180,16. É um pó branco levemente solúvel em água, livremente solúvel em álcool, solúvel em clorofórmio e éter, pouco solúvel em éter absoluto.

A formulação do ácido acetilsalicílico em Mononitrato de Isossorbida + Ácido Acetilsalicílico está programada de modo a reduzir ao mínimo o risco de complicações gástricas.

O ácido acetilsalicílico exerce sua ação antitrombótica inibindo a enzima cicloxigenase nas plaquetas, assim, evita-se a formação do agente agregante tromboxano – A2 (potente vasoconstritor e ativador plaquetário). Ele pode também inibir a formação de prostaciclina (prostaglandina I2) nos vasos sanguíneos.

Demonstrou reduzir a mortalidade cardiovascular e global, bem como a ocorrência de infarto agudo do miocárdio em pacientes com doença arterial coronária, por atuar como antiagregante plaquetário e apresentar boa relação custobenefício.

O ácido acetilsalicílico é excretado principalmente por via renal.

Os microgrânulos de ácido acetilsalicílico possuem uma propriedade denominada gastrorresistência. Durante o período de permanência do medicamento no estômago, não há liberação do fármaco, o que reduz o risco de irritação da mucosa gástrica por efeito tópico direto. Assim que os microgrânulos atingem as porções superiores do intestino delgado, onde as secreções são neutras ou ligeiramente alcalinas, a liberação do ácido acetilsalicílico ocorre de forma rápida e completa.