Bula do Mitotano

Mitotano é indicado no tratamento de carcinoma inoperável do córtex adrenalI, seja do tipo funcional ou não funcional.

CID C74.0 – Neoplasia maligna do córtex adrenal.

Mitotano é contraindicado para uso por indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia ao mitotano ou a qualquer componente de sua formulação.

Mitotano deve ser administrado por via oral.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Mitotano não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

O esquema recomendado de tratamento é iniciar com 2 a 6 gramas de Mitotano por dia, em doses divididas, 3 ou 4 vezes ao dia. As doses são geralmente aumentadas de forma gradual até 9 a 10 gramas por dia. Se surgirem efeitos colaterais graves, a dose deverá ser reduzida até que seja atingida uma dose máxima tolerada. Se o paciente puder tolerar doses mais elevadas e se for possível uma resposta clínica melhor, a dose deverá ser aumentada, dentro do intervalo terapêutico, (ver abaixo) até toxicidade inaceitável. A experiência tem demonstrado que a dose máxima tolerada varia de 2 a 16 gramas por dia, mas tem sido normalmente de 9 a 10 gramas por dia. As doses mais altas usadas nos estudos feitos até hoje foram de 18 a 19 gramas por dia.

Ajuste da dose, monitoramento e interrupção

A dose deve ser ajustada para ser atingida a janela terapêutica (concentrações plasmáticas de Mitotano entre 14 e 20 mg/L), o que garante eficácia ótima de Mitotano com segurança aceitável. Toxicidade neurológica grave tem sido relatada com concentrações de Mitotano acima de 20 mg/L e, por conseguinte, esse limite não deve ser excedido. As concentrações plasmáticas de Mitotano devem ser medidas em intervalos regulares (por exemplo, após cada ajuste da dose), até que o intervalo de concentração-alvo seja atingido, normalmente dentro de 3 a 5 meses. Por causa do acúmulo tecidual, os níveis plasmáticos de Mitotano devem ser monitorados regularmente (por exemplo, mensalmente) quando a dose de manutenção for atingida.

Se ocorrer toxicidade na vigência de níveis plasmáticos de Mitotano acima de 20 mg/L, o tratamento deve ser suspenso e reiniciado quando os níveis plasmáticos estiverem dentro do intervalo terapêutico. Se ocorrer toxicidade inaceitável na vigência de níveis plasmáticos de Mitotano dentro da janela terapêutica, a dose deve ser reduzida até que uma dose máxima tolerada seja atingida. Os ajustes de dose não produzem mudanças imediatas nos níveis plasmáticos de Mitotano. Devido à meia-vida prolongada, concentrações séricas significativas podem persistir.

Assim, a monitorização regular (por exemplo, de dois em dois meses) dos níveis plasmáticos de Mitotano é necessária após a interrupção do tratamento.

O tratamento deve ser instituído no hospital, até que seja atingido um regime de dosagem estável.

O tratamento deve ser continuado enquanto forem observados benefícios clínicos. A manutenção da condição clínica ou a diminuição do crescimento de lesões metastáticas podem ser consideradas como benefícios clínicos, se a sua ocorrência puder ser claramente demonstrada.

Se não forem observados benefícios clínicos após três meses da dose máxima tolerada, o caso geralmente é considerado falha clínica. Entretanto, 10% dos pacientes que demonstraram uma resposta mensurável necessitaram de mais de três meses da dose máxima tolerada. O diagnóstico precoce e a pronta instituição de tratamento aumentam a probabilidade de uma resposta clínica positiva. A eficácia clínica pode ser demonstrada pela redução dos sinais e sintomas devidos à produção excessiva de esteroides.

Alguns pacientes têm sido tratados de forma intermitente, sendo o tratamento retomado quando do reaparecimento de sintomas graves. Os pacientes frequentemente deixam de responder após o terceiro ou quarto ciclo de tratamento. A experiência acumulada até hoje sugere que a melhor terapia é o tratamento contínuo com a máxima dosagem possível de Mitotano.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. A posologia de Mitotano para pacientes pediátricos não foi devidamente caracterizada.

Devem ser considerados os procedimentos de manipulação e descarte adequados de medicamentos antineoplásicos, conforme guias publicados sobre este assunto.

Não existe um acordo geral que institua que todos os procedimentos recomendados nos guias sejam necessários ou apropriados.

Para minimizar o risco de exposição dermatológica, sempre utilizar luvas impermeáveis para manipular frascos contendo Mitotano. Isto inclui todas as atividades de manuseio em clínicas, farmácias, estoques e em situação de cuidado domiciliar, incluindo a abertura da embalagem e inspeção, transporte e preparação da dose e administração.

Os comprimidos de Mitotano não devem ser esmagados. Deve ser evitada a exposição de pessoas a comprimidos esmagados e/ou quebrados. Se o contato com comprimidos esmagados e/ou quebrados ocorrer, lave a área exposta imediatamente.

A superdosagem de Mitotano pode levar à depressão grave do sistema nervoso central, especialmente se os níveis plasmáticos de Mitotano estiverem acima de 20 mg/L. Nenhum antídoto comprovado foi estabelecido para a superdosagem de Mitotano. O paciente deve ser acompanhado de perto. Dada a longa meia-vida e a natureza lipofílica de Mitotano, pode demorar semanas para voltar ao normal. Outros efeitos devem ser tratados sintomaticamente.

Devido à sua natureza lipofílica, é improvável que Mitotano seja dialisável.

Recomenda-se que a frequência de monitorização dos níveis plasmáticos de Mitotano seja aumentada (por exemplo, a cada duas semanas) em pacientes com risco de superdosagem (por exemplo, pacientes com insuficiência hepática, pacientes obesos, ou pacientes com perda de peso recente).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Substâncias metabolizados pelo Citocromo P450

Tem sido demonstrado que Mitotano possui um efeito indutor sobre as enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. Mitotano deve ser administrado com precaução em pacientes que estão em tratamento com medicamentos que são metabolizados por esta via, como sunitinibe, etoposídeo e midazolam.

Têm-se relatado que Mitotano acelera o metabolismo da varfarina pelo mecanismo de indução das enzimas microssômicas hepáticas, o que leva a um aumento das necessidades posológicas da varfarina. Assim sendo, os médicos devem acompanhar de perto os pacientes quanto a uma alteração nas necessidades de dosagem do anticoagulante quando Mitotano for administrado a pacientes fazendo uso de anticoagulantes cumarínicos.

Outras interações

Proteínas ligadas a hormônios

Tem sido demonstrado que Mitotano aumenta os níveis plasmáticos de proteínas ligadas a hormônios (por exemplo, globulina ligada ao hormônio sexual [SHBG] e globulina ligada aos corticosteroides [CBG]), o que deve ser levado em consideração na interpretação dos resultados das análises hormonais. A ação de Mitotano de aumento de proteínas ligadas a hormônios pode resultar em ginecomastia.

Medicamentos com atividade no sistema nervoso central

Uma vez que a toxicidade no sistema nervoso central tem sido associada com o uso de Mitotano, um efeito aditivo pode ocorrer com a administração concomitante de medicamentos que tenham ação no sistema nervoso central.

Resultados de Eficácia

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Mitotano como agente único em doença avançada

Em 1966, Hutter et al. descreveram suas experiências com o uso de Mitotano em uma série de casos, incluindo 138 pacientes portadores de carcinoma do córtex adrenal. Avaliaram a dose utilizada, os efeitos colaterais, a regressão tumoral e dos níveis hormonais, a duração da resposta e também a sobrevida. Observaram redução superior a 50% dos níveis de esteroides urinários em 69% dos pacientes. Dos 59 pacientes que apresentavam resposta mensurável, 34% tiveram regressão tumoral objetiva. A média de duração da resposta foi de 7 meses. Houve uma correlação entre doença mensurável e maior sobrevida.

Em 1973, Lubitz et al. avaliaram o tratamento com Mitotano isolado em 115 pacientes com carcinoma do córtex adrenal inoperável. Os desfechos analisados foram taxa de resposta, duração da resposta, redução da excreção de esteroides, toxicidade e sobrevida. Foi observada redução da excreção de esteroides maior que 30% em 52 de 61 pacientes com tumores secretores. Foi observada ainda regressão tumoral em 54% dos casos, com duração média de 6 meses e a sobrevida mediana de 8,4 meses (21 – 41,3 meses).

Em 1990, Luton et al. estudaram 105 casos de carcinoma do córtex adrenal. Foram descritos os tratamentos realizados nesses pacientes e analisadas a sobrevida livre de doença após a cirurgia, sobrevida em 5 anos, taxa de resposta e redução da excreção de esteroides nos pacientes que receberam Mitotano. Os tumores eram funcionantes em 79% dos casos. Oitenta pacientes foram submetidos à cirurgia e 59 receberam Mitotano. Foi observado controle da secreção hormonal em 75% dos pacientes, mas somente 8 pacientes apresentaram regressão tumoral. A sobrevida livre de doença mediana foi de 12,1 meses (1 – 175 m). A sobrevida mediana foi de 14,5 meses (< 1 – 175 m).

Em 2006, Allolio e Fassnacht revisaram a literatura do carcinoma do córtex adrenal. Foram observadas taxas de resposta entre 13% e 50% nos estudos avaliados. Foi observada relação entre regressão tumoral mensurável e nível sérico de Mitotano em 2 estudos, ocorrendo maior atividade antitumoral quando os níveis plasmáticos de Mitotano eram superiores a 10 a 14 mg/L.

Em 2001, Baudin et al. avaliaram prospectivamente 24 pacientes em uso de Mitotano e correlacionaram os níveis plasmáticos da droga com a taxa de resposta. Dos 13 pacientes portadores de doença metastática, 4 apresentaram resposta tumoral (31%). Essas respostas foram observadas entre os 6 pacientes que atingiram níveis plasmáticos terapêuticos (> 14 mg/L), não sendo observada regressão tumoral no grupo em que os níveis permaneceram baixos (6).

Em 1994, Haak et al. estudaram 96 pacientes, onde 62 foram tratados com Mitotano. Os níveis séricos de Mitotano estavam elevados (14 - 50 mg/L) em 30 pacientes e baixos (entre 4 - 13 mg/L) em 32 pacientes. Dos 29 pacientes com doença mensurável, somente 6 apresentaram regressão tumoral. Todos os 6 pacientes respondedores apresentavam níveis plasmáticos de Mitotano elevados (> 14 mg/L) durante a manutenção do tratamento, sendo observada também maior sobrevida nesse grupo (p < 0,001).

Dessa maneira, observa-se que em pacientes com doença mensurável, a regressão tumoral foi observada entre 34% e 61% dos casos nos estudos iniciais. Os estudos subsequentes apresentaram taxas de resposta ao redor de 10% a 30%. Essa discrepância pode ser explicada, em parte, pelos métodos de imagem mais acurados dos últimos estudos e também porque, nos estudos iniciais, a avaliação da eficácia era influenciada pelo efeito do Mitotano na produção de esteroides e nos sintomas clínicos, que podem ocorrer sem a redução tumoral.

Mitotano em combinação com quimioterapia

Em doença avançada, ainda não está definido se o uso da quimioterapia combinada ao Mitotano é superior ao uso deste isoladamente.

Um estudo retrospectivo realizado na Universidade do Texas pelo MD Anderson Cancer Center avaliou e comparou a eficácia dos esquemas terapêuticos mais usados no tratamento de primeira linha do carcinoma do córtex adrenal avançado. Foram avaliados 57 pacientes submetidos a diferentes regimes quimioterápicos, em relação à sobrevida e o tempo para progressão.

Os grupos de pacientes tratados foram divididos em:

• Mitotano (n = 12), cisplatina e etoposídeo (n = 16), Mitotano, cisplatina e etoposídeo (n = 11), Mitotano combinado a outros citotóxicos (n = 5), cisplatina e etoposídeo combinado a outros citotóxicos (n = 3) e outros citotóxicos (n = 10). Não foi observada diferença na sobrevida entre os pacientes tratados com esses diferentes esquemas (p = 0,31), exceto pelo uso isolado do Mitotano estar associado a um maior tempo para progressão de doença (6,24 meses; IC 95% 3,58-32,13, p < 0,02).

Um estudo prospectivo multicêntrico fase II investigou a combinação de Mitotano com quimioterapia baseada em etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina em 72 pacientes portadores carcinoma de córtex de adrenal avançado, não candidatos à cirurgia e com doença mensurável. A taxa de resposta global foi de 48,6% (IC 95%, 37,1 - 60,3%) e cinco pacientes apresentaram resposta completa. O tempo para progressão dos pacientes respondedores foi de 18 meses.

O National Cancer Institute avaliou a associação de Mitotano com quimioterapia infusional com doxorrubicina, etoposídeo e vincristina em 35 pacientes portadores de doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 22% com duração média de 12,4 meses. Em outro estudo realizado com 18 pacientes, o tratamento com Mitotano, cisplatina e etoposídeo apresentou taxa de resposta de 33%.

Um estudo italiano avaliou a combinação do Mitotano com etoposídeo, cisplatina e doxorrubicina em 28 pacientes com doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 53,5% (IC 95%, 35 - 72%) e tempo para progressão nos pacientes respondedores de 24,4 meses. Foi observada maior toxicidade neurológica e gastrintestinal no tratamento combinado.

Referências Bibliográficas:

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mitotano pode ser mais bem descrito como agente citotóxico da glândula adrenal, embora possa provocar inibição adrenal, aparentemente sem destruição celular. Seu mecanismo bioquímico de ação é desconhecido. Segundo os dados disponíveis, sugere-se que o fármaco modifica o metabolismo periférico de esteroides, assim como suprime diretamente o córtex adrenal.

A administração de Mitotano altera o metabolismo extra-adrenal do cortisol em humanos, levando a uma redução de 17-hidroxicorticosteroides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteroides não venham a se reduzir. O fármaco, aparentemente, provoca uma formação maior de 6-beta-hidroxilcortisol.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Dados obtidos de pacientes portadores de carcinoma adrenal indicam que cerca de 40% de uma dose oral de Mitotano é absorvida.

Distribuição

Os dados de autópsia forneceram evidências de que Mitotano é encontrado na maioria dos tecidos do corpo, entretanto, os tecidos adiposos são o local principal de armazenamento.

Metabolismo e Eliminação

Mitotano é convertido em um metabólito solúvel em água e o fármaco inalterado não é encontrado nem na urina, nem na bile. Aproximadamente 10% de uma dose oral é recuperada na urina na forma de um metabólito solúvel em água. Uma quantidade variável do metabólito (1% a 17%) é excretada na bile e o restante é, aparentemente, armazenado nos tecidos. Após a interrupção da administração de Mitotano, a meia-vida plasmática tem variado de 18 a 159 dias (mediana de 53 dias). Na maioria dos pacientes, os níveis sanguíneos tornaram-se indetectáveis após seis a nove semanas.

Refeições com alto teor de gordura

Os dados farmacocinéticos obtidos a partir de várias formulações de Mitotano sugerem que a administração de Mitotano com refeições gordurosas aumenta a absorção de Mitotano.

• Bula do Profissional do Medicamento Lisodren^®.