Bula do Mitexan

Comprimido

Este medicamento à base de mesna é usado para prevenção dos efeitos tóxicos de alguns medicamentos para tratamento de câncer, como ifosfamida e ciclofosfamida.

Injetável

Este medicamento é usado na prevenção dos efeitos tóxicos das oxazafosforinas (medicamento para o tratamento de câncer) ao nível das vias urinárias. A aplicação simultânea de Mitexan (mesna) é recomendada na terapia citostática (que impede a divisão das células cancerosas) com doses altas de ifosfamida, na terapia com altas doses (acima de 10 mg/kg) de ciclofosfamida ou trofosfamida, e em pacientes que apresentam riscos. Estes riscos consistem principalmente: radioterapia anterior na região da bacia, ocorrência de cistite durante uma terapia anterior com oxazafosforinas e pessoas com distúrbios do trato urinário.

Comprimido

O Mitexan (mesna) impede os efeitos tóxicos que ocorrem devido ao uso de oxazafosforinas (medicamentos utilizados no tratamento do câncer). Estudos mostram que o Mitexan (mesna) tem baixa capacidade de causar um efeito danoso no organismo, e que seus efeitos na inibição dos efeitos tóxicos na bexiga e no trato urinário ocorrem devido à forma com que ele reage no corpo.

O mesna é transformado rápida e facilmente através de oxidação (reação química) em seu composto principal, dissulfeto de mesna (dimesna). O dimesna permanece no compartimento intravascular (na corrente sanguínea), e é rapidamente transportado aos rins. No epitélio dos túbulos renais, o dimesna é transformado em um composto livre de tiol, que então reage quimicamente na urina com os compostos tóxicos de oxazafosforina.

Após o uso oral, a absorção ocorre no intestino delgado. As quantidades máximas dos compostos livres de tiois na urina ocorrem entre 2 a 4 horas após a utilização. Aproximadamente 25 ± 10% da dose utilizada aparecem como mesna livre na urina nas primeiras 4 horas.

Injetável

Mesna protege o revestimento da bexiga urinária ligando-se aos compostos reativos das oxazafosforinas (ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida).

Como esta substância que protege o trato urinário é eliminada do corpo mais rapidamente que as oxazafosforinas e seus compostos reativos, a injeção de Mitexan (mesna) deverá ser repetida após 4 e 8 horas.

Mitexan (mesna) não deve ser utilizado por pessoas com hipersensibilidade (alergia) comprovada à mesna ou a compostos que contenham o grupo tiol.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade comprovada à mesna ou excipientes ou a compostos que contenham o grupo tiol.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Comprimido

A duração do tratamento com mesna deve ser igual ao tratamento com oxazafosforinas mais o tempo levado para a quantidade de oxazafosforina cair a níveis não tóxicos. Isto ocorre normalmente 8 a 12 horas após o final da terapia com oxazafosforinas, mas pode variar de acordo com o esquema posológico da oxazafosforina. Ao calcular-se a dose de mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. A excreção urinária deve ser mantida em 100 mL/hora (como é necessário para o tratamento com oxazafosforinas) e a urina monitorizada com relação à hematúria (eliminação de sangue juntamente com a urina) e proteinúria (dosagem da quantidade de proteína na urina) durante o período de tratamento.

Para terapia intermitente com oxazafosforinas:

Mitexan (mesna) comprimidos deve ser usado na dose de 40% da dose (em peso) de oxazafosforina. Ao calcular-se a dose de mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. A ingestão oral de (mesna) deve ser realizada 2 horas antes do uso da oxazafosforina e repetida após 2 e 6 horas. Por exemplo:

Alternativamente, pode-se utilizar uma dose inicial intravenosa de mesna (20% da dose (em peso) de oxazafosforina) junto com a dose de oxazafosforina. Nesse caso, o uso de Mitexan (mesna) comprimidos deve ser feita 2 e 6 horas após a administração intravenosa de oxazafosforina. Por exemplo:

Para terapias com ifosfamida e mesna em infusão de 24 horas:

Mitexan (mesna) comprimidos deve ser usado na dose de 40% da dose (em peso) de ifosfamida. A utilização deve ser feita ao término da infusão e repetida após 2 e 6 horas. Ao calcular-se a dose de mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. Por exemplo:

Para terapias com ifosfamida em infusão contínua:

Mitexan (mesna) comprimidos deve ser usado na dose de 40% da dose (em peso) de ifosfamida utilizada nas últimas 24 horas de infusão após o término desta e repetida após 2 e 6 horas. Ao calcular-se a dose de mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. Por exemplo:

Doses maiores de mesna podem ser utilizadas se ocorrer algum efeito nocivo nas células de revestimento das vias urinárias.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Injetável

Três injeções endovenosas (na veia) por dia, cada uma delas correspondendo a 20% da dose de oxazafosforina (ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida) usada no tratamento. A primeira injeção é administrada ao mesmo tempo que a oxazafosforina, a segunda 4 horas mais tarde e a última 8 horas depois da administração da oxazafosforina. Exemplo:

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Mitexan (mesna) foi desenvolvido como um agente para reduzir o risco de cistite hemorrágica induzida por ifosfamida. Tal fato não vai impedir ou atenuar alguma das outras reações adversas ou toxicidades associada à terapia com ifosfamida.

O uso de medicamentos para tratamento de câncer é contraindicado em casos de gravidez e lactação; portanto, é pouco provável a utilização de Mitexan (mesna) sob estas circunstâncias. Informe seu médico se você estiver grávida ou engravidar durante o tratamento.

No caso de uma paciente ser submetida à terapia com oxazasforinas durante a gestação, deve-se administrar Mitexan (mesna).

Não se sabe se mesna ou dimesna é excretado no leite materno. Já que muitos medicamentos são excretados no leite materno e devido ao potencial para reações adversas de mesna em lactantes, deve-se tomar uma decisão quanto à descontinuação da lactação ou do medicamento, levando-se em conta a importância do medicamento para mãe. Informe seu médico se você estiver amamentando.

Não há informações específicas disponíveis sobre paciente idosos. Em geral, a dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo maior freqüência de diminuição de função hepática, renal ou cardíaca e doenças concomitantes ou outra terapia medicamentosa. No entanto, a proporção de ifosfamida a mesna deve permanecer inalterada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Mitexan (mesna) raramente ocasiona efeitos colaterais se empregado corretamente. Somente quando se ultrapassa a dose individual de 60 mg/kg de peso corpóreo podem ocorrer náuseas, vômitos e diarreia. Estes efeitos nem sempre podem ser diferenciados, com toda segurança, daqueles normalmente causados pelas oxazafosforinas.

Dados sobre as reações adversas de Mitexan (mesna) estão disponíveis de quatro estudos de fase I em que dose única IV em bolus de 600-1200 mg de Mitexan (mesna) injetável sem quimioterapia concomitante foram administrados em um total de 53 sujeitos e doses orais únicas de 600-2.400 mg de Mitexan (mesna) comprimidos foram administrados a um total de 82 sujeitos.

Os efeitos secundários mais frequentemente reportados (observado em dois ou mais pacientes) em pacientes que receberam doses únicas de Mitexan (mesna) IV foram dor de cabeça, reações no local da injeção, rubor, tonturas, náuseas, vômitos, sonolência, diarréia, anorexia, febre, faringite, hiperestesia, sintomas semelhantes ao da gripe e tosse. Entre os pacientes que receberam dose única de 1200mg em solução oral, calafrios, dor lombar, prurido, conjutivite, e artralgia também foram relatadas. Em dois estudos fase I múltipla dose onde os pacientes receberam somente Mitexan (mesna) comprimidos ou Mitexan (mesna) injetável seguido de repetidas doses de Mitexan (mesna) comprimido, flatulência e rinite também foram relatadas. Além disso, constipação foi relatada por pacientes que receberam doses repetidas de Mitexan (mesna) IV.

Considerando que mesna é usado em combinação com ifosfamida ou ifosfamida contendo regimes de quimioterapia, é difícil distinguir as reações que podem ser devido a Mitexan (mesna) daquelas causadas pelos agentes citotóxicos administrados concomitantemente.

As reações adversas associadas com a administração de mesna IV ou oral (regimes de mesna IV-IV-IV e IV-oral-oral) em quatro estudos controlados, nos quais os pacientes receberam ifosfamida ou ifosfamida contendo regimes de quimioterapia, estão apresentados a seguir:

Reação muito comum (>1/10)

• Distúrbios gastrintestinais: náusea, vômito, constipação, dor abdominal;
• Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos), trombocitopenia (redução do número de plaquetas), anemia, granulocitopenia (diminuição do número de glóbulos brancos granulares);
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: exaustão, astenia (fraqueza);
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: febre;
• Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (distúrbio alimentar);
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: alopecia (perda de cabelos ou pêlos);
• Distúrbios do sistema nervoso: sonolência (para regime de mesna IV-oral-oral).

Reação comum (> 1/100 e < 1/10)

• Distúrbios respiratórios: dispnéia, dor no peito, pneumonia;
• Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: hipocalemia (baixo nível de potássio), hematúria (sangue na urina);
• Distúrbios gastrintestinais: diarréia, dispepsia (dificuldade de disgestão);
• Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaléia, sonolência (para regime de mesna IV-IV-IV), ansiedade, confusão, insônia;
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: aumento da transpiração, edema (inchaço), edema periférico, edema facial, palidez;
• Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético: dor nas costas;
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: reações no local da injeção;
• Distúrbios respiratórios: tosse;
• Distúrbios vasculares: hipotensão (pressão arterial baixa), taquicardia (batimento cardíaco rápido) (para regime de mesna IV-oral-oral);
• Distúrbios hidroeletrolíticos: desidratação;
• Distúrbios vasculares: rubor (para regime de mesna IV-oral-oral).

Reação Incomum (>1/1000 e 1/100)

• Distúrbios vasculares: taquicardia (para regime de mesna IV-IV-IV);
• Distúrbios vasculares: rubor (para regime de mesna IV-IV-IV).

Reações alérgicas, diminuição da contagem de plaquetas associado com reações alérgicas, hipertensão (pressão arterial alta), hipotensão, aumento da freqüência cardíaca, aumento das enzimas hepáticas, reações no local da injeção (incluindo dor e eritema), dores nos membros, mal-estar, mialgia (dores musculares), elevação do segmento ST (alterações cardíacas), taquicardia e taquipnéia (aumento na frequência respiratória) foram relatados na vigilância pós-comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 400 mg e 600 mg

Embalagens com 20 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico.

Solução injetável 100mg/mL

Embalagem com 10 ampolas de 4 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido revestido de Mitexan 400 mg contém:

400 mg de mesna.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibasíco di-hidratado, amido, iodopovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e simeticona.

Cada comprimido revestido de Mitexan 600 mg contém:

600 mg de mesna.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibasíco di-hidratado, amido, iodopovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e simeticona.

Cada ampola contém:

Excipientes: edetato dissódico, hidróxido de sódio, água para injetáveis.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para o Mitexan (mesna). Devido à possibilidade de reações anafiláticas (reações alérgicas graves), deve-se garantir que medicamentos de emergências estejam disponíveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso de Mitexan não altera o efeito das oxazafosforinas (medicamentos usados no tratamento de cânceres). Estudos em animais com ifosfamida e ciclofosfamida (medicamentos usados no tratamento de cânceres), de citostáticos (por exemplo: adriamicina, BCNU, metotrexato, vincristina), nem o efeito terapêutico de outros medicamentos como os glicosídeos digitálicos (grupo de medicamentos utilizado para o tratamento de problemas do coração).

Exclusivo Comprimido: A alimentação não influencia a absorção ou a eliminação urinária de Mitexan (mesna).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido revestido

A alimentação não influencia a absorção ou a eliminação urinária de Mesna.

Resultados de Eficácia

Comprimido revestido

Estudos clínicos comparando os regimes de administração recomendados de Mesna oral e intravenoso demonstraram ≤ 5% de incidência de hematúria graus 3 e 4. O Estudo D07093-0018 foi um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas vias que comparou três doses IV com uma dose IV inicial, seguidas de duas doses orais de Mesna em pacientes com câncer tratados com ifosfamida em doses entre 1,2 e 2,0 g/m² durante 3 a 5 dias. O estudo MED504 foi um estudo randomizado e multicêntrico em pacientes com câncer, que receberam doses de 2,0 mg/m² de ifosfamida durante 5 dias. Em ambos os estudos, o desenvolvimento de hematúria graus 3 e 4 foi o parâmetro de avaliação de eficácia primária deste estudo.

A porcentagem de pacientes que desenvolveu hematúria em cada um destes estudos é apresentada na Tabela abaixo:

O estudo farmacocinético com cruzamento suporta a baixa incidência da hematúria grau 3 ou 4 com regimes de administração recomendadas de Mesna oral ou intravenoso usado nos dois estudos controlados.

Solução injetável

A cistite hemorrágica produzida pela ifosfamida é dependente da dose (Tabela 1). Com doses de 1,2 g/m² administradas diariamente durante 5 dias, 16% a 26% dos pacientes que receberam profilaxia urinária convencional (alta ingestão de fluídos, alcalinização da urina e administração de diuréticos) desenvolveu hematúria (<50 RBC/hpf ou macro-hematúria) (Morgan, Einhorn, Constanzi). Em contraste, nenhum dos pacientes que recebeu Mesna Injeção junto com esta dose de ifosfamida desenvolveu hematúria (Einhorn, b). Em dois estudos randomizados (Fukuoka, Scheef), doses mais altas de ifosfamida, entre 2 e 4 g/m² administrados durante 3 a 5 dias produziram hematúria em 31% a 100% dos pacientes. Quando Mesna foi administrado junto com estas doses de ifosfamida, a incidência de hematúria foi menor que 7%.

Tabela 1 Porcentagem de pacientes que receberam Mesna e desenvolveram hematúria (≥50 RBC/hpf ou macro-hematúria)

*Ifosfamida dose 1,2 g/m² d x 5.
**Ifosfamida dose 2 to 4 g/m² d x 3-5.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Mesna é um agente detoxificante, e protege de maneira confiável ao prevenir os efeitos colaterais urotóxicos associados às oxazafosforinas. O princípio ativo Mesna é um composto sintético de sulfidrila, designado como sódio-2- mercaptoetano sulfonato. Sua formula molecular é C₂H₅NaO₃S₂, e seu peso molecular é 164,18. Sua formula estrutural é: HS-CH₂-CH₂SO₃-Na+

Investigações farmacológicas e toxológicas amplas e extensivas mostraram que a Mesna não possui uma farmacodinâmica intrínseca, e tem baixa toxicidade. A Mesna é inerte do ponto de vista farmacológico e toxicológico quando administrada de forma sistêmica, e seus excelentes efeitos detoxificantes no trato urinário e na bexiga ocorrem devido à natureza de sua farmacocinética.

De forma análoga ao sistema cisteína-cistina, o Mesna é rapidamente oxidado em seu metabólito principal, dissulfeto de Mesna (dimesna). O dissulfeto de Mesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente eliminado pelos rins.

Nos rins, o dissulfeto de Mesna é reduzido ao composto livre de tiol, Mesna, que reage quimicamente com os metabólitos urotóxicos de oxazafosforina (acroleína e 4-hidroxi-ifosfamida), o que resulta em sua detoxificação. A primeira etapa no processo de detoxificação é a ligação do Mesna ao metabólito 4-hidroxi-ifosfamida formando um metabólito não-urotóxico 4-sulfo etil ifosfamida. O Mesna também se liga às ligações duplas da acroleína e dos outros metabólitos urotóxicos.

Em múltiplos estudos de escopo limitado sobre modelo de tumores de roedores ou xenografts humanos, usando vias de administração i.v. ou i.p., o Mesna em combinação com ifosfamida (com taxas de dose de até 20 vezes, com tratamentos únicos ou múltiplos) não demonstrou interferência com a eficácia antitumoral.

Farmacocinética

O Mesna é transformado rápida e facilmente através de auto-oxidação em seu metabólito principal, dissulfeto de Mesna (dimesna). O dimesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente transportado aos rins. No epitélio dos túbulos renais, o dimesna é reduzido ao composto livre de tiol, que então reage quimicamente na urina com os metabólitos tóxicos de oxazafosforina.

Em doses de 2 a 4 g/m², a meia-vida da eliminação terminal da ifosfamida é de 4 a 8 horas. Como resultado, para manter níveis adequados de Mesna na bexiga urinária durante a eliminação dos metabólitos urotóxicos de oxazafosforina, doses repetidas de Mesna são necessárias.

Regime IV-IV-IV

Após administração intravenosa de uma dose de 800 mg, as meias-vidas de Mesna e dimesna no sangue são 0,36 horas e 1,17 horas, respectivamente. Aproximadamente 32% e 33% da dose administrada é eliminada na urina em 24 horas na forma de Mesna e dimesna, respectivamente. A maior parte da dose recuperada foi eliminada dentro de 4 horas. O Mesna tem uma depuração plasmática de 1,23 L/hora/kg.

Regime IV-oral-oral

Após administração oral, a absorção ocorre no intestino delgado. As concentrações de pico médias de tiois livres na urina ocorrem entre 2 a 4 horas após a administração. Aproximadamente 25 ± 10% da dose administrada aparece como Mesna livre na urina nas primeiras 4 horas.

A meia-vida do Mesna variou entre 1,2 e 8,3 horas após a administração intravenosa mais doses orais de Mesna. A biodisponibilidade urinária do Mesna oral variou entre 45% e 79% da Mesna administrada intravenosamente. A alimentação não afeta a disponibilidade urinária da Mesna administrada oralmente. Aproximadamente 18% a 26% da dose combinada de Mesna oral e intravenosa aparecem como Mesna livre na urina. Em comparação com Mesna administrado via intravenosa, o regime de administração intravenoso mais oral aumenta a exposição sistêmica (150%) e fornece uma excreção mais prolongada de Mesna na urina durante um período de 24 horas. Aproximadamente 5% da dose de Mesna é excretada durante o intervalo de 12 a 24 horas, em comparação a quantidades insignificantes em pacientes que receberam o regime i.v. A fração da dose administrada de Mesna que é excretada na urina independe da dose.

Populações Especiais

Efeito do Gênero

Uma análise foi conduzida em 4 voluntários do sexo masculino e quatro voluntárias do sexo feminino, nenhuma diferença na farmacocinética do plasma foi detectado.

Pediatria e Geriatria

Dados farmacocinéticos de Mesna em pacientes pediátricos e geriátricos não estão disponíveis.

Hepática e Insuficiência Renal

Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar o efeito da insuficiência hepática ou renal sobre a farmacocinética de Mesna.

Interação Medicamentosa

Estudos clínicos de interações medicamentosas não têm sido conduzidos com Mesna.

Conservar o produto em temperatura ambiente (15° - 30°C) em sua embalagem original. Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: 60 meses após a data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos

Comprimido

Mitexan (mesna) é um comprimido revestido branco, oblongo, biconvexo com sulco divisional.

Injetável

Solução estéril, apirogênica, límpida e incolor em ampolas de vidro incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.0683.0170.

Farm. Resp.:
Thais Emboaba de Oliveira
CRF-SP n° 91.247

Importado por:
Baxter Hospitalar Ltda.
Av. Engº Eusébio Stevaux 2.555, São Paulo – SP – Brasil.
C.N.P.J.: 49.351.786/0002-61

Exclusivo Comprimido:
Fabricado por:
Temmler Pharma GmbH
Marburg – Alemanha

Exclusivo Injetável:
Fabricado por:
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2 – D-33790 Halle/Westfalen – Alemanha

SAC
08000125522

Baxter e Mitexan são marcas de Baxter International Inc.

Venda sob prescrição médica.

Exclusivo Injetável: Uso restrito a hospitais.