Bula do Micofenolato de Sódio

Micofenolato de Sódio é indicado, em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides, para a profilaxia da rejeição aguda de transplante em pacientes submetidos a transplante renal alogênico.

É contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Micofenolato de Sódio, ácido micofenólico ou micofenolato de mofetila ou a qualquer um dos excipientes.

Micofenolato de Sódio não deve ser partido a fim de manter a integridade do revestimento gastrorresistente.

Posologia do Micofenolato de Sódio

A dose recomendada é 720 mg (4 comprimidos de 180 mg ou 2 comprimidos de 360 mg) administrada duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg), com estômago vazio, 1 hora antes ou duas horas após a ingestão de alimento. Em pacientes recebendo 2 g de micofenolato de mofetila (MMF), o tratamento pode ser substituído por 720 mg de Micofenolato de Sódio administrados duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg).

População-alvo geral

O tratamento com Micofenolato de Sódio deve ser iniciado e acompanhado por especialistas de transplante apropriadamente qualificados.

Micofenolato de Sódio deve ser iniciado em pacientes de-novo dentro de 48 horas após o transplante.

Micofenolato de Sódio deve ser administrado sem a alimento.

Populações especiais

Insuficiência renal

Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes apresentando atraso na função renal pós-operatória. Pacientes com insuficiência renal grave crônica (taxa de filtração glomerular < 25 mL.min-1 .1,73 m-2 ) devem ser cuidadosamente monitorados.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste na dose é necessário para pacientes submetidos a transplante renal com doença hepática parenquimatosa grave.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Os dados de farmacocinética disponíveis para pacientes pediátricos submetidos a transplante renal são limitados.

Pacientes geriátricos

Não são requeridos ajustes na dose nesta população de pacientes.

Tratamento durante episódios de rejeição

Rejeição de transplante renal não induz alterações na farmacocinética do ácido micofenólico; redução da dosagem ou interrupção de Micofenolato de Sódio não é necessária.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

Azatioprina

Como administração de Micofenolato de Sódio com azatioprina ainda não foi estudada, estes medicamentos não devem ser administrados em conjunto.

Vacinas de micro-organismos vivos

Não devem ser administradas em pacientes com resposta imune debilitada. Pode haver uma resposta diminuída dos anticorpos para outras vacinas.

Interações observadas a serem consideradas

Aciclovir

Altas concentrações plasmáticas de MPAG (ácido micofenólico glucuronídeo) e aciclovir podem ocorrer na presença de disfunção renal. Portanto, existe o potencial destas dois medicamentos competirem pela secreção tubular, resultando em um possível aumento na concentração de ambos, MPAG e aciclovir. Nesta situação os pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente.

Agentes gastroprotetores

Antiácidos com hidróxidos de alumínio e magnésio

A absorção do Micofenolato de Sódio foi diminuída quando administrado com antiácidos. A administração concomitante de Micofenolato de Sódio e antiácidos contendo hidróxido de magnésio e de alumínio resulta em uma diminuição de 37% na exposição sistêmica de MPA e de 25% na concentração máxima de MPA. Deve-se ter cautela na coadministração de antiácidos (contendo hidróxido de alumínio e de magnésio) com Micofenolato de Sódio.

Inibidores da bomba de prótons

Em voluntários saudáveis, a administração concomitante de 1.000mg de MMF e 40mg de pantoprazol duas vezes ao dia, levou ao decréscimo de 27% na AUC de MPA e ao decréscimo de 57% na C_máx de MPA. Entretanto, no mesmo estudo, não foram observadas mudanças na farmacocinética do MPA com a administração concomitante de Micofenolato de Sódio e pantoprazol.

Ganciclovir

A farmacocinética do MPA e do MPAG não é afetada pela adição de ganciclovir. O clearance (depuração) de ganciclovir não é afetado nas condições de exposição terapêutica ao MPA. Entretanto, em pacientes com déficit da função renal nos quais Micofenolato de Sódio e ganciclovir são coadministrados, as recomendações de dose de ganciclovir devem ser observadas e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Tacrolimo

Em um estudo cruzado com inibidores de calcineurina em pacientes transplantados renais estáveis, a farmacocinética do Micofenolato de Sódio em estado de equilíbrio foi medida durante tratamentos com Neoral^® e tacrolimo. A AUC média de MPA foi 19% mais alta e C_máx cerca de 20% menor. De modo inverso, a AUC média e C_máx de MPAG foram cerca de 30% inferior com tacrolimo em relação ao Neoral^®.

Ciclosporina A

A farmacocinética da ciclosporina A não foi afetada em pacientes estáveis submetidos a transplante renal tomando Micofenolato de Sódio em doses atingindo o estado de equilíbrio.

Interações antecipadas a serem consideradas

Colestiramina e medicamentos que interferem na circulação entero-hepática

Devido a sua capacidade de bloquear a circulação entérica de medicamentos, a colestiramina pode diminuir a exposição ao MPA. Deve-se ter cautela na coadministração de colestiramina ou medicamentos que interfiram na circulação entero-hepática, pois estas têm o potencial de diminuir a eficácia de Micofenolato de Sódio.

Contraceptivos orais

Contraceptivos orais sofrem metabolismo oxidativo enquanto Micofenolato de Sódio é metabolizado por glucuronidação. Não é previsto um efeito clínico significante dos contraceptivos orais na farmacocinética de Micofenolato de Sódio. Entretanto, dado que o efeito a longo prazo da administração de Micofenolato de Sódio na farmacocinética dos contraceptivos orais não é conhecido, é possível que a eficácia dos contraceptivos orais possa ser prejudicialmente afetada.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos foram usados para aprovação de Micofenolato de Sódio (MPA) em adultos. Ambos foram estudos clínicos controlados de terapia de referência usando como comparador o Cellcept (MMF) comercializado. Ambos demonstraram eficácia e segurança comparáveis ao MMF. O primeiro estudo incluiu 423 adultos com transplante renal de novo (ERLB301) e demonstrou que MPA foi equivalente ao MMF na eficácia e tinha um perfil de segurança comparável. O segundo estudo foi conduzido em 322 receptores de transplante renal de manutenção (ERLB302) e demonstrou que pacientes submetidos a transplante renal recebendo MMF como terapia de manutenção imunossupressora poderia utilizar MPA com segurança, sem comprometer a eficácia.²

Pacientes Adultos com Transplante Renal de novo (Estudo ERLB301)

O estudo duplo-cego, duplo-placebo randomizado de novo (ERLB301) foi conduzido em 423 pacientes submetidos a transplante renal (MPA = 213, MMF = 210), com idades entre 18-75 anos, e foi desenhado prospectivamente para testar a equivalência terapêutica de MPA para MMF como medida da incidência de falta de eficácia (ou seja, rejeição aguda comprovada por biópsia (RACB), perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento nos primeiros 6 meses de tratamento (objetivo primário) e pela incidência de morte, perda do enxerto ou perda de acompanhamento aos 12 meses (objetivo coprimário).

Foram administrados aos pacientes MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia dentro de 48 horas pós-transplante, durante 12 meses em combinação com ciclosporina e corticosteroides. Nos grupos de MPA e MMF, 39,4% e 42,9%, respectivamente, receberam a terapia de anticorpos como tratamento de indução.

Com base na incidência de falta de eficácia em 6 meses (MPA 25,8% vs MMF 26,2%, 95% IC: [-8,7, +8,0]) a equivalência terapêutica foi demonstrada. Aos 12 meses, a incidência de RACB, perda de enxerto ou morte foi de 26,3% e 28,1%, e de RACB isolada foi de 22,5% e 24,3% para MPA e MMF, respectivamente. Entre aqueles com RACB, a incidência de rejeição aguda grave foi de 2,1% com MPA e 9,8% com MMF (p = ns).

Tabela 3: Análise do objetivo primário de eficácia e de seus componentes em 6 e 12 meses (Estudo ERLB301)

*Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem rejeição aguda prévia comprovada por biópsia, perda do enxerto ou morte. Os critérios para a equivalência terapêutica foram atendidos: o IC 95% para a diferença na incidência da variável primária (RACB, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento no mês 6) foi inteiramente mantido no intervalo (12%, 12%).

A segurança global e os perfis hematológicos foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. Eventos adversos suspeitos do fármaco foram 51,1% e 60,5% no MPA vs MMF, respectivamente. Nenhuma diferença na incidência global de infecção foi observada. A incidência global de infecções graves foi de 22,1% no grupo MPA e 27,1% no grupo MMF. A incidência de pneumonia grave foi menor no grupo MPA (0,5% vs 4,3%, p = 0,01). Nenhuma diferença na incidência geral de eventos adversos GI foi observada (80,8% vs 80%, p = ns, MPA vs MMF, respectivamente).

Pacientes adultos com Transplante Renal em Manutenção (Estudo ERLB302)

O estudo de manutenção foi realizado em 322 pacientes transplantados renais (MPA = 159, MMF = 163), com idades entre 18 e 75 anos, com pelo menos 6 meses pós-transplante recebendo MMF 2 g/dia em combinação com a ciclosporina, com ou sem corticosteroides por pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes foram randomizados 1:1 para MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia durante 12 meses. O parâmetro de eficácia foi a incidência de falta de eficácia (por exemplo, RACB, perda do enxerto ou morte) aos 6 e 12 meses.

Aos 12 meses, taxas semelhantes de falta de eficácia (MPA 2,5%; MMF 6,1%; p = ns), rejeição aguda comprovada por biópsia (MPA 1,3%; MMF 3,1%; p = ns) e rejeição crônica comprovada por biópsia (MPA 3,8%; MMF 4,9%; p = ns) foram observados em ambos os grupos.

Tabela 4: Objetivos secundários de eficácia (Estudo ERLB302)

*Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem RACB, perda do enxerto ou morte.

O estudo de manutenção também demonstrou um perfil de segurança global semelhante, com exceção da incidência de infecções graves (8,8 vs 16%, p <0,05, MPA vs MMF). A incidência de infecções em geral foi de 59% em cada grupo.

Pneumonia foi menos observada no grupo MPA (1,9%) do que o grupo MMF (4,9%), mas não foi estatisticamente significativa. Incidência semelhante de eventos adversos GI geral foi observada (69,2 vs 61,8%, MPA vs MMF), embora "qualquer evento adverso GI" foi numericamente mais elevado nos pacientes tratados com MPA até 12 meses (29,6% vs 24,5% no mês 12 ), e o aumento da gravidade da GI tendeu a ser menor nos pacientes em uso de MPA.

Referência Bibliográfica

1. [Krieger Nancy] 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Creation of section 12 Clinical studies Novartis. 05-Jul-11. (dados do arquivo) [89]

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico

Imunossupressor (código ATC L04 A A06).

Mecanismo de ação

O MPA inibe a proliferação de linfócitos T e B de forma mais potente do que outras células porque a proliferação dos linfócitos é criticamente dependente da via de-novo para a síntese de purinas, em contraste com outros tipos de células que podem utilizar a via de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos inibidores de calcineurina, que interferem com a transcrição de citocinas poupando linfócitos T.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, o Micofenolato de Sódio é amplamente absorvido. De acordo com seu revestimento gastrorresistente, o tempo para concentração máxima de MPA foi aproximadamente de 1,5 a 2 horas. Estudos in vitro demostraram que a formulação do revestimento gastrorresistente de Micofenolato de Sódio previne a liberação do MPA sob condições ácidas como no estômago.

Em pacientes receptores de transplantes renais estáveis sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, a absorção gastrintestinal de MPA foi de 93% e a biodisponibilidade absoluta foi de 72%. A farmacocinética de Micofenolato de Sódio é proporcional à dose e linear nas doses estudadas de 180 a 2.160 mg. Comparado ao jejum, a administração de Micofenolato de Sódio 720 mg com uma refeição hiperlipídica (55 g de gordura, 1.000 calorias) não teve efeito na exposição sistêmica ao MPA (AUC) que é o parâmetro farmacocinético mais importante ligado à eficácia. Entretanto, houve uma diminuição de 33% na concentração máxima de MPA (C_máx). Para evitar a variabilidade na absorção entre as doses MPA, Micofenolato de Sódio deve ser tomado com estômago vazio.

Distribuição

O volume de distribuição do MPA no estado de equilíbrio é de 50 litros. O ácido micofenólico e o ácido micofenólico glucuronídeo possuem alta ligação às proteínas, 97% e 82% respectivamente. A concentração de MPA livre pode aumentar sob condições de diminuição de sítios de ligação das proteínas (uremia, deficiência hepática, hipoalbuminemia, uso concomitante de fármacos com alta ligação às proteínas). Isto pode submeter os pacientes a um risco maior de reações adversas ao MPA.

Biotransformação / metabolismo

A meia-vida do MPA é 11,7 horas e o clearance (depuração) é 8,6 L/h. O MPA é metabolizado principalmente pela glucuronil transferase para formar o glucuronídeo fenólico do MPA, ácido micofenólico glucuronídeo (MPAG). O MPAG é o metabólito predominante do MPA e não manifesta atividade biológica. Em pacientes estáveis submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, aproximadamente 28% do Micofenolato de Sódio oral é convertido a MPAG por metabolismo pré-sistêmico. A meia-vida do MPAG é maior do que a do MPA, aproximadamente 15,7 horas e seu clearance (depuração) é 0,45 L/h.

Eliminação

Embora quantidades mínimas de MPA estejam presentes na urina (<1,0%), a maioria do MPA é eliminada pela urina como MPAG. O MPAG secretado na bile está disponível para desconjugação pela flora intestinal. O MPA resultante desta desconjugação pode então ser reabsorvido. Aproximadamente 6-8 horas após a administração de Micofenolato de Sódio, um segundo pico de concentração de MPA pode ser determinado, de acordo com a reabsorção do MPA desconjugado.

Farmacocinética em pacientes submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão

Estão apresentados na Tabela 5 os principais parâmetros farmacocinéticos para MPA após administração de Micofenolato de Sódio.

A farmacocinética de dose única de Micofenolato de Sódio prediz a farmacocinética da dose múltipla e da administração crônica de Micofenolato de Sódio. No período inicial pós-transplante, a AUC média do MPA e principal C_máx do MPA foi aproximadamente metade da medida seis meses após o transplante.

Tabela 5: Principais (DP) parâmetros farmacocinéticos de MPA após administração oral de Micofenolato de Sódio em pacientes submetidos a transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão

População especial

Insuficiência renal

A farmacocinética do MPA parece ser inalterada sob a variação de função renal de normal até a ausência de função. Em contraposição, a exposição do MPAG aumentou com a diminuição da função renal, sendo a exposição do MPAG aproximadamente 8 vezes maior em anúria. O clearance (depuração) do MPA ou MPAG não foi afetado pela hemodiálise. O MPA livre pode também aumentar significantemente na ocorrência de insuficiência renal. Isto pode ocorrer devido à diminuição da ligação de MPA às proteínas plasmáticas na presença de alta concentração sanguínea de ureia.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose alcoólica, o processo de glucuronidação hepática do MPA foi relativamente pouco afetado pela doença hepática parenquimal. Os efeitos da doença hepática neste processo provavelmente dependem da doença em particular. Entretanto, doença hepática com dano predominantemente biliar, como cirrose biliar primária, pode mostrar um efeito diferente.

Pediátrico

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Existem dados farmacocinéticos limitados do uso de Micofenolato de Sódio em crianças. Na tabela acima a farmacocinética média de MPA (DP) é mostrada para pacientes pediátricos estáveis de transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão. Uma maior variabilidade da C_máx e AUC de MPA foi notada nestes pacientes pediátricos comparados com pacientes adultos de transplante renal. A AUC média do MPA nesta dose foi maior do que a tipicamente medida em adultos recebendo 720 mg de Micofenolato de Sódio. O clearance (depuração) médio aparente do MPA foi aproximadamente 7,7 L/h. Para uma dose de Micofenolato de Sódio de 200-300 mg/m² seria esperado resultar em uma AUC de MPA de 30 a 50 µg.h/mL.

Sexo

Não há diferenças clinicamente significantes com respeito ao sexo na farmacocinética de Micofenolato de Sódio.

Idosos

Baseado em dados preliminares, a exposição de MPA não aparenta variar em grau clinicamente significante em função da idade.

Grupos étnicos / raça

Após uma administração de dose única de 720 mg de Micofenolato de Sódio em18 indivíduos japoneses e caucasianos saudáveis, a exposição (AUCinf) para MPA e MPAG foram 15 e 22% menores em indivíduos japoneses comparado com os caucasianos. As concentrações máximas (C_máx) para MPAG foram semelhantes entre as duas populações, no entanto, os indivíduos japoneses tinham C_máx 9,6% maior para MPA. Estes resultados não sugerem qualquer diferença clinicamente relevante.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagênese, prejuízo da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade oral de 104 semanas em ratos, o Micofenolato de Sódio em doses diárias de até 9 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada resultou em aproximadamente 0,6-1,2 vezes a exposição sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal na dose recomendada de 1,44 g/dia. Resultados semelhantes foram observados em um estudo paralelo, em ratos, realizado com micofenolato de mofetila. Em um estudo de carcinogenicidade oral de 26 semanas em um modelo de rato transgênico P53± (heterozigoto), o Micofenolato de Sódio em dose diária de até 200 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada foi 200 mg/kg, resultando em aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal (1,44 g/dia).

O potencial tóxico genético do Micofenolato de Sódio foi determinado em cinco ensaios. O MPA foi genotóxico em ratos no teste linfoma/timidinaquinase, no teste de micronúcleo em células de hamsters chineses V79 e no teste in vivo de micronúcleos de rato. O Micofenolato de Sódio não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana ou no ensaio de aberração cromossômica em linfócitos humanos. A menor dose que mostrou efeitos tóxicos genéticos em micronúcleos de medula óssea de rato resultou em aproximadamente 3 vezes a exposição sistêmica (AUC ou C_máx) observada em pacientes submetidos a transplante renal na dose clínica testada de 1,44 g de Micofenolato de Sódio por dia. É provável que a atividade mutagênica observada deveu-se a uma alteração na abundância relativa de nucleotídeos no pool celular usado para a síntese de DNA.

O Micofenolato de Sódio não teve efeito na fertilidade em ratos machos na dose oral de até 40 mg/kg/dia. A exposição sistêmica a esta dose representa aproximadamente 9 vezes a exposição da dose clínica testada de 1,44 g de Micofenolato de Sódio por dia. Nenhum efeito na fertilidade nas fêmeas foi observado até a dose de 20 mg/kg, uma dose na qual já foi observada toxicidade materna e embriotoxicidade.

Toxicidade animal e farmacologia

Os sistemas hematopoiético e linfoide foram os principais órgãos a serem afetados em estudos toxicológicos conduzidos com Micofenolato de Sódio em ratos e camundongos. Anemia aplástica e regenerativa foi identificada como sendo a toxicidade dose-limite em roedores expostos a MPA. A avaliação de mielogramas mostrou uma diminuição marcada em células eritroides (eritroblastos policromáticos e normoblastos) e um alargamento dose-dependente do baço e aumento da hematopoese extramedular. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou menores à exposição clínica da dose recomendada de 1,44 g/dia de Micofenolato de Sódio em pacientes submetidos a transplante renal.

O perfil da toxicidade não clínica do Micofenolato de Sódio parece estar de acordo com efeitos adversos observados em humanos expostos ao MPA, que agora fornecem dados de segurança de maior relevância à população de pacientes.

Doses orais únicas de MPA são moderadamente bem toleradas em ratos (DL50 de 350 – 700 mg/kg), bem toleradas em camundongos ou macacos (DL50 maior que 1.000 mg/kg), e extremamente bem toleradas em coelhos (DL50 maior que 6.000 mg/kg).

Em um estudo de teratologia realizado com Micofenolato de Sódio em ratos, em dose tão baixa quanto 1 mg/kg, foram observadas malformações na prole, incluindo anoftalmia, exencefalia e hérnia umbilical. A exposição sistêmica a esta dose representa 0,05 vezes a exposição clínica da dose de 1,44 g/dia de Micofenolato de Sódio. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o ácido micofenólico (como sal sódico) causou atrasos de desenvolvimento (reflexo pupilar anormal em fêmeas e separação prepucial nos machos) na maior dose de 3 mg/kg.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Myfortic.