Bula do Metreleptina

Metreleptina é indicado como terapia de reposição adjuvante da dieta para tratamento das complicações da deficiência de leptina em pacientes com lipodistrofia (LD):

• Generalizada congênita confirmada (síndrome de Berardinelli-Seip) ou generalizada adquirida (síndrome de Lawrence) em pacientes adultos e pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos.
• Parcial familiar confirmada ou parcial adquirida (síndrome de Barraquer Simons), em pacientes adultos e pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos, para os quais os tratamentos habituais não conseguiram alcançar o controle metabólico adequado.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 2 anos com lipodistrofia generalizada.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 12 anos com lipodistrofia parcial.

Metreleptina não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos.

Categoria de risco na Gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Metreleptina é contraindicado em pacientes com Hipersensibilidade conhecida à metreleptina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Via subcutânea.

Os profissionais de saúde deverão fornecer orientação aos pacientes e cuidadores sobre a reconstituição do medicamento e técnica de injeção subcutânea adequada, de forma a evitar a injeção intramuscular nos pacientes com tecido adiposo subcutâneo mínimo.

Os pacientes e/ou cuidadores devem preparar e administrar a primeira dose do medicamento sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado.

A injeção deve ser administrada no mesmo horário todos os dias. Pode ser administrada em qualquer horário do dia, independente do horário das refeições.

A solução reconstituída deverá ser injetada no abdómen, coxa ou antebraço. Recomenda-se que os pacientes usem um local de injeção diferente todos os dias quando injetam na mesma região. As doses que excedam 1 mL podem ser administradas em duas injeções (a dose diária total dividida em partes iguais) para minimizar o possível desconforto no local da injeção devido ao volume de injeção. Ao dividir as doses devido ao volume, as doses podem ser administradas uma após a outra em locais diferentes de injeção.

Quando são prescritas doses/volumes pequenos (por exemplo, em pacientes pediátricos), os frascos-ampola permanecem quase completamente cheios com o produto após a retirada da dose necessária. O produto reconstituído restante deverá ser descartado após o uso.

Para instruções sobre da reconstituição do medicamento antes da administração, vide item “Instruções de Reconstituição’ ao final desta seção.

Tabela 5. Cálculo de dose

Peso e sexo	Cálculo de dose inicial
Dose uma vez por dia para homens e mulheres ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,06 mg/kg = Dose diária inicial individual do paciente em mg Peso (kg) x 0,012 mL/kg = Volume diário inicial individual do paciente em mL para injetar
	Exemplo: Um paciente de 25 kg começa com 0,06 mg/kg de Metreleptina. A dose individual do paciente = 1,5 mg O paciente de 25 kg começa com 0,012 mL/kg = 0,3 mL de solução de Metreleptina para injetar
Dose uma vez por dia para homens > 40 kg	Dose individual do paciente uma vez por dia em mg = 2,5 mg Quantidade a injetar da dose uma vez por dia = 0,5 mL
Dose uma vez por dia para mulheres > 40 kg	Dose individual do paciente uma vez por dia em mg = 5 mg Quantidade a injetar da dose uma vez por dia = 1 mL

Tabela 6. Seringa necessária para reconstituição de Metreleptina com água para preparações injetáveis

Seringa	Calibre e comprimento da agulha
Metreleptina 3 mg pó para solução injetável
1,0 mL	Calibre de 21 Agulha de 40 mm
Metreleptina 5,8 mg pó para solução injetável
3,0 mL	Calibre de 21 Agulha de 40 mm
Metreleptina 11,3 mg pó para solução injetável
3,0 mL	Calibre de 21 Agulha de 40 mm

Tabela 7. Seringa de administração necessária por dose de Metreleptina

Seringa	Calibre e comprimento da agulha	Intervalo de dose de Metreleptina a ser administrado
Seringa de insulina 0,3 mL U100	Calibre de 31 Agulha de 8 mm	Para doses de: ≤ 1,5 mg /≤ 0,3 mL volume diário
1,0 mL	Calibre de 30 Agulha de 13 mm	Para doses de: > 1,5 mg – 5 mg/ 0,3 - 1,0 mL volume diário
3,0 mL	Calibre de 30 Agulha de 13 mm	Para doses de: > 5 mg – 10 mg/ > 1,0 mL volume diário

Para pacientes com peso inferior a 40 kg, deverá ser utilizado o peso corporal atual no início da terapêutica para calcular a dose; destes, nos pacientes com peso igual ou inferior a 25 kg, consultar a Tabela 8 para a dose inicial.

Tabela 8. Tabela de conversão para seringa de insulina 0,3 mL U100

Peso da criança	Dose de Metreleptina	Quantidade real de solução*	Quantidade arredondada de solução	"Unidade" Volume de medição na seringa 0,3 mL a injetar
9 kg	0,54 mg	0,108 mL	0,10 mL	10
10 kg	0,60 mg	0,120 mL	0,12 mL	12
11 kg	0,66 mg	0,132 mL	0,13 mL	13
12 kg	0,72 mg	0,144 mL	0,14 mL	14
13 kg	0,78 mg	0,156 mL	0,15 mL	15
14 kg	0,84 mg	0,168 mL	0,16 mL	16
15 kg	0,90 mg	0,180 mL	0,18 mL	18
16 kg	0,96 mg	0,192 mL	0,19 mL	19
17 kg	1,02 mg	0,204 mL	0,20 mL	20
18 kg	1,08 mg	0,216 mL	0,21 mL	21
19 kg	1,14 mg	0,228 mL	0,22 mL	22
20 kg	1,20 mg	0,240 mL	0,24 mL	24
21 kg	1,26 mg	0,252 mL	0,25 mL	25
22 kg	1,32 mg	0,264 mL	0,26 mL	26
23 kg	1,38 mg	0,276 mL	0,27 mL	27
24 kg	1,44 mg	0,288 mL	0,28 mL	28
25 kg	1,50 mg	0,300 mL	0,30 mL	30

*Nota: a dose inicial e os aumentos de dose devem ser arredondados para baixo, para o 0,01 mL mais próximo

A dose diária de Metreleptina pode ser aumentada por incrementos conforme apresentados na Tabela 9, até uma dose diária máxima.

Tabela 9. Cálculo de ajuste de dose

Ajustar dose conforme indicado a seguir (se necessário)	Ação
Homens e mulheres ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,02 mg/kg = quantidade de ajuste da dose em mg Exemplo: Um paciente de 15 kg começa com 0,06 mg/kg de Metreleptina. A dose individual do paciente = 0,9 mg. Um aumento de dose de 0,02 mg/kg aumenta a dose diária para 0,08 mg/kg = 1,2 mg. O volume total diário a ser injetado é a dose total em mg/5, neste caso é 1,2 mg/5 = 0,24 mL, o que é igual a 24 unidades na seringa de insulina de 0,3 mL.
Homens e mulheres> 40 kg	Para todos os pacientes que pesem mais de 40 kg, um aumento de ajuste incremental na dose diária seria de 1,25 mg ou 0,25 mL de volume de injeção O volume diário total a ser injetado é a dose total em mg/5 Exemplo: um paciente do sexo masculino começa com 2,5 mg de Metreleptina por dia. Um aumento de dose de 1,25 mg aumenta a dose diária para 3,75 mg. O volume diário total a ser injetado é de 3,75 mg/5 = 0,75 mL A dose diária máxima em homens e mulheres é de 10 mg ou 2 mL de volume de injeção

O paciente irá receber uma embalagem contendo 1 ou 30 frascos-ampola de Metreleptina, dependendo do tamanho da embalagem, que deverá ser armazenada sob refrigeração até ao dia de utilização.

O paciente deverá obter separadamente, o solvente para reconstituição (isto é, água para preparações injetáveis), as seringas/agulhas para reconstituição, as seringas/agulhas para administração, as compressas com álcool de limpeza e um recipiente para descarte de perfurocortantes.

Instruções de reconstituição

1. Retirar o frasco-ampola da refrigeração e deixar que aqueça durante 10 minutos para alcançar a temperatura ambiente antes da reconstituição. 2
2. Inspecionar visualmente o frasco-ampola que contém o medicamento. O pó liofilizado deverá estar intacto e ser de cor branca.
3. Metreleptina 3 mg pó para solução injetável: Com uma seringa de 1 mL e agulha de calibre 21 ou diâmetro inferior, retirar 0,6 mL de água para preparações injetáveis. Não reconstituir com outros diluentes.
   Metreleptina 5,8 mg pó para solução injetável: Com uma seringa de 3 mL e agulha de calibre 21 ou diâmetro inferior, retirar 1,1 mL de água para preparações injetáveis. Não reconstituir com outros diluentes.
   Metreleptina 11,3 mg pó para solução injetável: Com uma seringa de 3 mL e agulha de calibre 21 ou diâmetro inferior, retirar 2,2 mL de água para preparações injetáveis. Não reconstituir com outros diluentes.
4. Introduzir a agulha no frasco-ampola que contém o pó liofilizado, através do centro da tampa, e direcionar o fluxo de solvente para a parede do frasco-ampola para evitar o excesso de espuma.
5. Retirar a agulha e seringa do frasco-ampola e mexer suavemente o conteúdo para reconstituir, até o líquido ser transparente. Não agitar ou misturar vigorosamente. A solução reconstituída deverá demorar menos de 5 minutos para ficar transparente. Quando devidamente misturada, a solução reconstituída de Metreleptina deve ser transparente, incolor e sem grânulos ou pó seco, bolhas ou espuma. Não usar a solução se estiver com coloração alterada ou turva ou se permanecerem partículas.
6. Após reconstituição, cada mL contém 5 mg de metreleptina.

O tratamento deverá ser iniciado e monitorado por um médico experiente no diagnóstico e tratamento de doenças metabólicas.

A dose diária recomendada de metreleptina é baseada no peso corporal, conforme indicado na Tabela 3.

De forma a garantir que os pacientes e cuidadores compreendam a dose correta a ser administrada, o médico deverá prescrever a dose adequada tanto em miligramas como o volume em mililitros.

De forma a evitar erros de medicação, incluindo superdosagem, as orientações abaixo para o cálculo da dose e ajuste da dose deverão ser seguidas.

É recomendada uma revisão da técnica de autoadministração do paciente a cada 6 meses, enquanto este estiver sendo tratado com Metreleptina.

É recomendado que o paciente ou profissional de saúde responsável pela administração do medicamento siga as instruções para reconstituição presentes no final deste item.

O peso corporal atual no início do tratamento sempre será o peso utilizado para o cálculo da dose.

Tabela 3. Dose recomendada de metreleptina

Peso basal	Dose diária inicial (volume de injeção)	Ajustes de dose (volume de injeção)	Dose diária máxima (volume de injeção)
Homens e mulheres ≤ 40 kg	0,06 mg/kg (0,012 mL/kg)	0,02 mg/kg (0,004 mL/kg)	0,13 mg/kg (0,026 mL/kg)
Homens > 40 kg	2,5 mg (0,5 mL)	1,25 mg (0,25 mL) a 2,5 mg (0,5 mL)	10 mg (2 mL)
Mulheres > 40 kg	5 mg (1 mL)	1,25 mg (0,25 mL) a 2,5 mg (0,5 mL)	10 mg (2 mL)

Tabela 4. Quadro orientativo de doses para pacientes com 40 kg ou menos

Peso	Dose inicial	Ajustes de dose	Dose diária máxima
5 kg	0,30 mg (0,06 mL ou 6 U)	0,10 mg (0,02 mL ou 2 U)	0,65 mg (0,13 mL ou 13 U)
10 kg	0,60 mg (0,12 mL ou 12 U)	0,20 mg (0,04 mL ou 4 U)	1,3 mg (0,26 mL ou 26 U)
15 kg	0,90 mg (0,18 mL ou 18 U)	0,30 mg (0,06 mL ou 6 U)	1,95 mg (0,39 mL ou 39 U)
20 kg	1,2 mg (0,24 mL ou 24 U)	0,40 mg (0,08 mL ou 8 U)	2,6 mg (0,52 mL ou 52 U)
25 kg	1,50 mg (0,3 mL ou 30 U)	0,50 mg (0,1 mL ou 10 U)	3,25 mg (0,65 mL ou 65 U)
30 kg	1,8 mg (0,36 mL ou 36 U)	0,60 mg (0,12 mL ou 12 U)	3,9 mg (0,78 mL ou 78 U)
35 kg	2,1 mg (0,42 mL ou 42 U)	0,70 mg (0,14 mL ou 14 U)	4,55 mg (0,91 mL ou 91 U)
40 kg	2,4 mg (0,48 mL ou 48 U)	0,80 mg (0,16 mL ou 16 U)	5,2 mg (1,03 mL ou 103 U)

Nota: “U” significa “Unidades”. "Unidade" volume de medição na seringa 0,3 mL a injetar. 1 U é o mesmo que 0,01 mL.

Ajustes da dose

A dose pode ser diminuída ou aumentada para a dose máxima indicada na Tabela 3, com base na resposta clínica (por exemplo, controle metabólico inadequado) ou outra consideração (por exemplo, problemas de tolerabilidade, perda de peso excessiva, especialmente nos pacientes pediátricos). A dose máxima tolerada pode ser inferior à dose diária máxima, descrita na Tabela 3, conforme evidenciado pela perda de peso excessiva, mesmo que a resposta metabólica seja incompleta.

Uma resposta clínica mínima é definida como, pelo menos:

• Redução de 0,5% de HbA1c e/ou redução de 25% da necessidade de insulina, e/ou;
• 15% de redução nos triglicerídeos (TG).

Se não for observada resposta clínica após 6 meses de tratamento, o médico deverá confirmar se o paciente está seguindo a posologia, realizando a administração correta do medicamento, e se está aderindo à dieta. Se necessário, considerar o aumento da dose antes de interromper o tratamento.

O aumento da dose de metreleptina, em adultos e pacientes pediátricos, com base na resposta clínica incompleta pode ser considerada após 6 meses de tratamento, permitindo a redução concomitante de insulina, medicamentos antidiabéticos orais e/ou medicamentos hipolipemiantes.

As reduções na HbA1c e TG podem não ser observadas em pacientes pediátricos uma vez que as alterações metabólicas podem não estar presentes no início do tratamento. Prevê-se que a maioria dos pacientes pediátricos irá necessitar de um aumento da dose por kg, especialmente quando atingirem a puberdade. Um aumento nas alterações de TG e HbA1c pode ser observado, o que pode exigir aumento da dose. Os ajustes da dose em pacientes pediátricos sem alterações metabólicas devem ser feitos principalmente de acordo com a mudança de peso.

Os aumentos de dose não devem ser realizados com maior frequência do que a cada 4 semanas. As reduções de dose com base na perda de peso podem ser realizadas semanalmente.

Existe um risco de hipoglicemia em pacientes tratados com Metreleptina que estejam fazendo uso simultâneo de antidiabéticos. Podem ser necessárias grandes reduções de dose basal de insulina de 50% ou mais , nas fases iniciais de tratamento. Depois de estabilizada a dose necessária de insulina, podem ser necessários ajustes de dose de outros antidiabéticos em alguns pacientes para minimizar o risco de hipoglicemia.

Interrupção do tratamento em e paciente com risco de pancreatite

Quando a administração de Metreleptina é interrompida em paciente com fatores de risco para pancreatite (por exemplo, histórico de pancreatite, hipertrigliceridemia grave), é recomendada diminuição da dose ao longo de um período de duas semanas em conjunto com uma dieta com baixa quantidade de gorduras. Durante a diminuição de dose, monitorar os níveis de triglicerídeos e considerar iniciar ou ajustar a dose de medicamentos hipolipemiantes conforme necessário. Os sinais e/ou sintomas consistentes com pancreatite deverão ser alvo de avaliação clínica adequada.

Dose esquecida

Se um paciente esquecer de aplicar uma dose, a dose deverá ser administrada assim que percebido o esquecimento e o esquema posológico normal deverá ser retomado no dia seguinte.

Populações especiais

Idosos

Os ensaios clínicos de metreleptina não incluíram números suficientes de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se estes respondem de forma diferente de pacientes mais jovens. De forma geral, a seleção e alteração de dose para um paciente idoso deverá ser cautelosa, embora não exista nenhuma recomendação específica para ajuste de dose nesta população.

Comprometimento renal e hepático

Metreleptina não foi estudada em pacientes com comprometimento na função renal ou hepática. Nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

População pediátrica

A segurança e eficácia de metreleptina em pacientes pediátricos dos 0 aos 2 anos de idades com LD generalizada e em pacientes pediátricos dos 0 aos 12 anos de idades com LD parcial não foram estabelecidas. Estão disponíveis dados muito limitados para pacientes pediátricos, especialmente com menos de 6 anos, com LD generalizada.

Em um caso durante o período de pós-comercialização, uma criança foi exposta a uma dose 10 vezes superior de metreleptina durante 8 meses. Neste caso, a superdosagem prolongada foi associada a anorexia severa, provocando deficiências vitamínicas e de zinco, anemia por deficiência de ferro, malnutrição calórica e baixo ganho de peso, resolvidos após tratamento de apoio e ajuste posológico.

No caso de superdosagem, os pacientes deverão ser rigorosamente monitorizados em relação a sinais ou sintomas de reações adversas e deverá iniciar-se o tratamento de apoio.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Devido à falta de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos para administração.

A leptina é uma citocina e tem o potencial de alterar a formação das enzimas do citocromo P450 (CYP450). Como não pode excluir-se que a metreleptina pode reduzir a exposição a substratos de CYP3A através da indução de enzimas, a eficácia de contracetivos hormonais pode ser reduzida se coadministrados com metreleptina. Portanto, deverá ser considerado um método contracetivo não hormonal adicional durante o tratamento.

O efeito de metreleptina nas enzimas CYP450 pode ser clinicamente relevante em relação aos substratos CYP450 com índice terapêutico estreito, onde a dose é individualmente ajustada.

Após início ou descontinuação de metreleptina, nos pacientes a serem tratados com estes tipos de agentes, deverá realizar-se monitorização terapêutica sobre o efeito (por exemplo, varfarina) ou concentrações de medicamento (por exemplo, ciclosporina ou teofilina) e a dose individual do agente deverá ser ajustada conforme necessário.

Existe um risco de hipoglicemia em pacientes tratados com Metreleptina e que estejam fazendo o uso de medicamentos antidiabéticos, em especial insulina ou secretagogos de insulina.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínica

A eficácia e segurança do tratamento com metreleptina foram avaliadas em um estudo em regime aberto, de braço único (Estudo NIH 991265/20010769) em pacientes com LD generalizada congênita ou adquirida, ou LD parcial familiar ou adquirida.

Os pacientes eram elegíveis para inclusão caso tivessem > 6 meses de idade, com nível de leptina de < 12 ng/mL, e pelo menos 1 das 3 alterações metabólicas seguintes:

• Presença de diabetes mellitus, ou;
• Concentração de insulina em jejum > 30 μU/mL, ou;
• Concentração de TG em jejum > 2,26 mmol/l (200 mg/dL) ou triglicerídeos pós-prandial elevado > 5,65 mmol/l (500 mg/dL).

Os objetivos de eficácia co-primários neste estudo foram definidos como:

• Alteração da HbA1c do período basal até o Mês 12 e;
• Alteração percentual de TG sérico em jejum do período basal até o Mês 12.

O estudo NIH 991265/20010769 foi realizado ao longo de 14 anos, com as avaliações primárias de eficácia realizadas tanto nos pacientes com LD generalizada como nos pacientes com LD parcial após 12 meses de tratamento. Foram explorados vários regimes posológicos durante o estudo no NIH, que levou à posologia recomendada no item "Como usar o Metreleptina?".

Os regimes posológicos concomitantes antidiabéticos e hipolipemiantes não foram mantidos de forma constante durante o estudo, mas as análises não revelaram qualquer diferença significativa na eficácia entre os pacientes que não tiveram aumento de dose ou adição de medicamentos ao seus tratamentos antidiabéticos ou hipolipemiantes em comparação com a população geral do estudo.

LD generalizada

Dos 66 pacientes com LD generalizada, 45 (68%) tinham LD generalizada congênita e 21 (32%) tinham LD generalizada adquirida. De modo geral, 51 (77%) dos pacientes eram de sexo feminino, 31 (47%) caucasianos, 11 (17 %) hispânicos e 16 (24%) negros. A idade mediana no início do estudo foi de 15 anos (intervalo: 1-68 anos), com 45 (68%) pacientes com menos de 18 anos de idade. A concentração mediana de leptina basal em jejum foi de 1,0 ng/mL nos pacientes do sexo masculino (intervalo; 0,3-3,3 ng/mL) e 1,1 ng/mL em pacientes do sexo feminino (intervalo: 0,2-5,3 ng/mL) usando o método do teste LINCO Ria.

A duração mediana do tratamento com metreleptina foi de 4,2 anos (intervalo: 3,4 meses - 13,8 anos). O medicamento foi administrado por via subcutânea uma vez por dia ou duas vezes por dia (em duas doses iguais). A média ponderada da dose diária (isto é, a dose média tendo em consideração a duração do tratamento em doses diferentes) para os 48 pacientes com peso corporal basal superior a 40 kg foi de 2,6 mg para pacientes do sexo masculino e 5,2 mg para pacientes do sexo feminino durante o primeiro ano de tratamento e de 3,7 mg para pacientes do sexo masculino e 6,5 mg para pacientes do sexo feminino durante todo o período do estudo. Nos 18 pacientes com peso corporal basal inferior ou igual a 40 kg, a média ponderada da dose diária foi de 2,0 mg para pacientes do sexo masculino e 2,3 mg para pacientes do sexo feminino durante o primeiro ano de tratamento e de 2,5 mg para pacientes do sexo masculino e 3,2 mg para pacientes do sexo feminino durante todo o período do estudo.

Tabela 1. Resultados primários em um estudo em regime aberto, de braço único (NIH 991265/20010769) em pacientes avaliáveis com LD generalizada tratados com metreleptina aos 12 meses

Parâmetro	n	Basal	Alteração do período basal ao mês 12
HbA1c	59	---	---
Média (DP)	---	8,6 % (2,33%)	-2,2% (2,15%)
P	---	---	< 0,001
TG em jejum	58	---	---
Média (DP)	---	14,7 (25,6) mmol/l (equivalente a 1300,88 mg/dL | (2265,49))	-32,1 (71,28) mmol/l (equivalente a -2840,71 mg/dL | 6307,96)
P	---	---	0.001

DP = desvio-padrão.

Entre 45 pacientes com LD generalizada que tinham HbA1c basal de 7% ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, a HbA1c média (DP) basal foi de 9,6% (1,63) e a redução média na HbA1c ao Mês 12 foi de 2,8%. Entre 24 pacientes com LD generalizada que tinham nível de TG basal de 5,65 mmol/l (500 mg/dL) ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, o nível médio (DP) de TG basal foi de 31,7 mmol/l (33,68) [2805,31 mg/dL (2980,53)] e a redução média percentual nos triglicerídeos ao mês 12 foi de 72%.

Entre os 39 pacientes com LD generalizada que recebiam insulina no início do estudo, 16 (41%) conseguiram interromper a utilização de insulina completamente após iniciar a metreleptina. A maioria destes pacientes (13 em 16) conseguiu interromper a utilização de insulina no primeiro ano de metreleptina. Entre os 32 pacientes com LD generalizada que recebiam medicamentos antidiabéticos orais no início do estudo, 7 (22%) conseguiram interromper a utilização destes. Um total de 8 (24%) dos 34 pacientes com LD generalizada que recebiam terapêutica hipolipemiante no início do estudo interromperam a utilização desta durante o tratamento com metreleptina.

Houve evidência de melhoria na função renal e hepática nos pacientes com LD generalizada tratados com metreleptina. Em 24 pacientes com dados renais disponíveis, a alteração média ao Mês 12 na taxa de excreção de proteína em comparação com o início do estudo (1.675,7 mg/24 horas) foi de -906,1 mg/24 horas. Em 43 pacientes com dados hepáticos disponíveis, a alteração média ao Mês 12 na alanina aminotransferase em comparação com o início do estudo (112,5 U/l) foi de -53,1 U/l, e de aspartato aminotransferase em comparação com o início do estudo (75,3 U/l) foi de -23,8 U/l.

Subgrupo de LD parcial

Foi analisado um subgrupo de pacientes com LD parcial os quais tinham TG ≥ 5,65 mmol/l (500 mg/dL) e/ou HbA1c ≥ 6,5% no início do estudo. Dos 31 pacientes do subgrupo de LD parcial avaliados, 27 (87%) tinham LD parcial familiar e 4 (13%) tinham LD parcial adquirida. De modo geral, 30 (97%) dos pacientes eram de sexo feminino, 26 (84%) caucasianos, 2 (7%) hispânicos e 0 negros. A idade mediana na situação basal foi de 38 anos (intervalo: 15-64 anos), com 5 (16%) pacientes com menos de 18 anos de idade. A concentração mediana de leptina basal em jejum foi de 5,9 ng/mL (1,6 - 16,9) usando o método do teste LINCO Ria.

A duração mediana do tratamento com metreleptina foi de 2,4 anos (intervalo: 6,7 meses - 14,0 anos). O medicamento foi administrado por via subcutânea uma vez por dia ou duas vezes por dia (em duas doses iguais). A média ponderada da dose diária (isto é, a dose média levando em consideração a duração do tratamento em doses diferentes) para os 31 pacientes com peso corporal no início do estudo superior a 40 kg foi de 7,0 mg durante o primeiro ano e 8,4 mg durante todo o período do estudo.

Tabela 2. Resultados primários no estudo (NIH 991265/20010769) no subgrupo de pacientes avaliáveis com LD parcial tratados com metreleptina aos 12 meses

Parâmetro	n	Basal	Alteração do período basal ao mês 12
HbA1c	27	---	---
Média (DP)	---	8,8% (1,91%)	-0,9% (1,23%)
P	---	---	< 0,001
Triglicerídeos em jejum	27	---	---
Média (DP)	---	15,7 (26,42) mmol/l (equivalente a 1389,38 mg/dL | 2338,05)	-37,4% (30,81) mmol/l (equivalente a -3309,73 mg/dL | 2726,55)
P	---	---	< 0,001

DP = desvio-padrão.

Entre os 15 pacientes no subgrupo com LD parcial com nível de TG basal de 5,65 mmol/l (500 mg/dL) ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, o nível médio (DP) de triglicerídeos na situação basal foi de 27,6 mmol/l (32,88) [2442,48 mg/dL (2909,73)] e a redução média percentual nos triglicerídeos ao Mês 12 foi de 53,7%.

Entre 18 pacientes no subgrupo com LD parcial que tiveram HbA1c basal de 8% ou superior e dados avaliáveis ao Mês 12, a HbA1c mediana (DP) basal foi de 9,9% (1,59) e a redução média na HbA1c ao Mês 12 foi de 1,3%.

População pediátrica

No grupo de LD generalizada, o número de pacientes de acordo com o grupo etário foi o seguinte: 5 pacientes < 6 anos (incluindo um paciente isolado < 2 anos), 12 pacientes ≥ 6 a < 12 anos e 28 pacientes com idades ≥ 12 a < 18 anos; no subgrupo de LD parcial, não houve pacientes com < 12 anos de idade e houve 4 pacientes ≥ 12 a < 18 anos.

No grupo de LD generalizada, foram observadas diminuições médias de HbA1c em relação ao período basal em todos os grupos etários ≥ 6 anos; as diminuições médias no Mês 12/ última observação realizada (LOCF) foram semelhantes nos dois grupos etários mais velhos (-1,1 % e -2,6%). A alteração média entre 5 pacientes < 6 anos de idade foi de 0,2 %. Estas diferenças entre os grupos etários estão provavelmente relacionadas com as diferenças na HbA1c média basal, que estava dentro do intervalo normal para pacientes < 6 anos (5,7%) e mais baixo nos pacientes ≥ 6 a < 12 anos (6,4%) em comparação com o grupo etário mais velho (9,7%). As diminuições médias do período basal até o Mês 12/LOCF nos TG para o grupo de LD generalizada foram observadas em todos os grupos etários com alterações médias maiores no grupo etário mais velho (-42,9%) em comparação com os grupos etários mais jovens (-10,5% a -14,1%).

Entre os 4 pacientes no subgrupo de LD parcial entre 12 e 18 anos de idade, a alteração média de HbA1c no Mês 12/LOCF foi de -0,7% e de triglicerídeos foi de -55,1%.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

A metreleptina reproduz os efeitos fisiológicos da leptina ligando e ativando o recetor da leptina humano, que pertence à família de recetores das citocinas de Classe I que é sinalizada através da via de transdução JAK/STAT.

Só foram estudados os efeitos metabólicos da metreleptina. Não são esperados efeitos na distribuição de gordura subcutânea.

Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas

Existem dados limitados de farmacocinética de metreleptina nos pacientes com lipodistrofia e, por isso, não foi realizada qualquer análise formal de exposição-resposta.

Absorção

A concentração sérica máxima de leptina (leptina endógena e metreleptina) (Cmáx) ocorreu aproximadamente 4,0 horas após administração subcutânea de doses únicas variando entre 0,1 e 0,3 mg/kg em participantes adultos saudáveis. Num ensaio de apoio em pacientes com LD, a Tmáx mediana foi de 4 horas (intervalo: 2 a 6 horas; N= 5) após administração de dose única de metreleptina.

Distribuição

Em estudos com participantes adultos saudáveis, após administração intravenosa de metreleptina, o volume de distribuição de leptina (leptina endógena e metreleptina) foi aproximadamente 4 a 5 vezes o volume do plasma; os volumes (média ± DP) foram 370 ± 184 mL/kg, 398 ± 92 mL/kg e 463 ± 116 mL/kg para as doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg/dia, respetivamente.

Biotransformação

Não foram realizados estudos de metabolismo formais.

Eliminação

Os dados não clínicos indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação de metreleptina, sem contribuição aparente do metabolismo ou degradação sistêmica. Após doses subcutâneas únicas de 0,01 a 0,3 mg/kg de metreleptina em participantes adultos saudáveis, a meia-vida foi de 3,8 a 4,7 horas. Após administração IV, a depuração de metreleptina observada foi de 79,6 mL/kg/h em voluntários saudáveis. A depuração de metreleptina parece ser retardada na presença de anticorpos antifármaco (ADA). É observado um acúmulo maior com níveis de ADAs maiores. Os ajustes de dose deverão ser realizados com base na resposta clínica.

Farmacocinética em populações especiais

Comprometimento hepático

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com comprometimento hepático.

Comprometimento renal

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com comprometimento renal. Os dados não clínicos indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação de metreleptina, sem contribuição aparente do metabolismo ou degradação sistêmica. Logo, a farmacocinética pode ser alterada em pacientes com comprometimento renal.

Idade, sexo, raça, índice de massa corporal

Não foram realizados estudos clínicos específicos para avaliar o efeito da idade, sexo, raça ou índice de massa corporal na farmacocinética de metreleptina em pacientes com lipodistrofia.

• Bula do Profissional do Medicamento Myalept.