Defina sua localização

Preços, ofertas e disponibilidade podem variar de acordo com a sua localização.


Metotrexato

(14)

Metotrexato é um fármaco citotóxico utilizado na quimioterapia antineoplásica e em certas patologias não malignas. Indicações em oncologia Metotrexato é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas: Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme); Leucemias linfocíticas agudas ; Câncer pulmonar de células pequenas; Câncer de cabeça e pescoço ( carcinoma de células escamosas ); Câncer de mama ; Osteossarcoma ; Tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia meníngea ; Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis; Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt. Indicações não oncológicas Psoríase grave. Informações além da bula: Metotrexato

Preço
Qual é o seu preço ideal?
Tipo de receita
Selecione um(a) Tipo de receita
  • Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)
Classe terapêutica
Selecione um(a) Classe terapêutica
  • Agentes Antineoplásicos Antimetabólitos
  • Hormônios Progestogêneos Citostáticos
Forma farmacêutica
Selecione um(a) Forma farmacêutica
  • Solução injetável
  • Comprimido
Categoria
Selecione um(a) Categoria
  • Medicamentos
  • Psoríase
  • Leucemia
  • Linfoma
  • Mama
  • Pulmão
  • Cabeça e pescoço
  • Câncer ósseo
  • Saúde da Mulher
  • Útero
Dosagem
Selecione um(a) Dosagem
  • 25mg/mL
  • 100mg/mL
  • 2.5mg
Fabricante
Selecione um(a) Fabricante
  • Blau
  • Teva
  • Accord Farma
  • Adium
  • Laboratório Libra
Princípio ativo
Selecione um(a) Princípio ativo
  • Metotrexato
Tipo do medicamento
Selecione um(a) Tipo do medicamento
  • Similar Intercambiável
  • Similar
  • Genérico
Quantidade
Selecione um(a) Quantidade
  • 2 mL
  • 10 mL
  • 20 mL
  • 20 Unidades
  • 24 Unidades
  • 5 mL
  • 50 mL

Bula do Metotrexato

Metotrexato, para o que é indicado e para o que serve?

Metotrexato é um fármaco citotóxico utilizado na quimioterapia antineoplásica e em certas patologias não malignas.

Indicações em oncologia

Metotrexato é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas:

Indicações não oncológicas

Informações além da bula: Metotrexato

Quais as contraindicações do Metotrexato?

Metotrexato é contraindicado em casos de:

  • Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.
  • Aleitamento.
  • Insuficiência renal grave.
  • Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usadas em terapia intratecal ou em alta dose de metotrexato.

Aplicável apenas a pacientes com psoríase:

  • Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado.
  • Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência.
  • Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa.

Metotrexato é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Tipo de receita

Branca Comum (Venda Sob Prescrição Médica)

Como usar o Metotrexato?

Os indivíduos que entrarem em contato com fármacos anticâncer ou trabalharem em áreas onde essas drogas são usadas podem estar expostos a esses agentes no ar ou através do contato direto com os objetos contaminados. Os prováveis efeitos à saúde podem ser reduzidos pela aderência aos procedimentos institucionais, diretrizes publicadas e regulamentações locais para a preparação, administração, transporte e descarte dos fármacos perigosos. Não existe concordância geral que todos os procedimentos recomendados nas diretrizes sejam necessários ou apropriados.

Indicações em oncologia

A dose do Metotrexato para indicações oncológicas é habitualmente baseada na área de superfície corpórea (m2) do paciente ou no peso corpóreo (kg). Entretanto, se o paciente for obeso ou tiver retenção hídrica grave, a dosagem deve ser baseada no peso corpóreo ideal estimado.

A faixa de dose terapêutica do Metotrexato para indicações oncológicas é muito ampla. A dose, as vias intravenosa (injeção em bolus ou infusão), intramuscular, intratecal e esquemas de administração variam de acordo com a doença que está sendo tratada, os tratamentos citotóxicos concomitantes que estão sendo empregados (fármacos e radioterapia), a condição do paciente e a disponibilidade de adequadas medidas quimioprotetoras / de suporte.

De um modo geral, as doses devem ser reduzidas em função de deficiências hematológicas e insuficiência renal ou hepática. Doses elevadas (superiores a 100 mg) são geralmente administradas através de infusão intravenosa lenta, durante períodos que não devem exceder a 24 horas, sendo que parte da dose é injetada inicialmente por via IV rápida. A solução final de infusão deve ser diluída em meio adequado, estéril, isento de conservantes (como por exemplo, soro fisiológico ou soro glicosado a 5%). As doses intravenosas (IV) de Metotrexato variam, usualmente, de 30 a 120 mg/m2/ciclo em pacientes com função renal normal. Doses de Metotrexato tão elevadas quanto 12-15 g/m2 podem ser administradas (por exemplo, no tratamento de osteossarcoma), as quais devem sempre ser administradas com ácido folínico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a toxicidade excessiva. Além disso, doses altas não devem ser administradas por push IV e necessitam de pré-hidratação e alcalinização da urina. A dosagem do Metotrexato deve ser ajustada se o fármaco for utilizado em associação com outros agentes quimioterápicos com sobreposição de toxicidades. É necessário ter especial cuidado no caso de associações com outros fármacos nefrotóxicos (por exemplo, cisplatina).

Os exemplos de doses abaixo têm sido empregados nas indicações que se seguem:

Coriocarcinoma e doenças trofoblásticas similares
  • 15 a 30 mg/dia em ciclos terapêuticos de 5 dias. Os ciclos são usualmente repetidos 3 a 5 vezes, caso necessário com intervalos de repouso de uma ou duas semanas (6 - 12 dias, em média), até o desaparecimento de qualquer efeito tóxico porventura manifestado. A eficácia é avaliada através da dosagem das gonadotrofinas coriônicas urinárias (GCU) de 24 horas, que devem retornar ao normal, ou a menos que 50 UI/24h, após o 3º ou 4º ciclo. Recomenda-se um ou dois ciclos suplementares após a normalização das GCU. Antes de cada ciclo é essencial cuidadosa avaliação clínica. Doses semelhantes de Metotrexato têm sido também utilizadas no tratamento de mola hidatiforme e do corioadenoma destruens.
Leucemia aguda linfocítica (linfoblástica)
  • No uso isolado, a dose na fase aguda é de 20 - 40 mg/m2 IM ou IV, duas vezes por semana, e a dose de manutenção é de 15 - 30 mg/m2 IM, uma ou duas vezes por semana, geralmente associado a outros quimioterápicos. Diante de recidiva, a remissão pode ser novamente obtida com a administração do esquema inicial. Quando empregado em associação à corticoterapia, o Metotrexato deverá ter sua dose reduzida em relação ao seu emprego isolado.
Leucemia meníngea
  • Pelo fato dos portadores de leucemia estarem sujeitos à invasão leucêmica do sistema nervoso central, que poderá ou não apresentar sintomatologia, é recomendável a análise rotineira do líquido cefalorraquidiano (LCR) em tais pacientes. Devido à marcante frequência da leucemia meníngea, é agora uma prática comum administrar o Metotrexato intratecalmente como profilaxia, uma vez que a passagem da droga do sangue para o líquido cefalorraquidiano é mínima. Por via IT, a administração é feita sob forma de solução, na dose de 12 mg/m2 (recomendando-se 15 mg como dose máxima), a intervalos de 2 a 5 dias. A solução final de infusão deve apresentar uma concentração de 1 mg/mL em meio adequado, estéril, isento de conservantes (como por exemplo, soro fisiológico ou soro glicosado a 5%).
  • O Metotrexato é administrado até que a contagem de células no LCR retorne ao normal, ponto em que se aconselha uma dose adicional.
  • Doses elevadas podem ocasionar convulsões, porém qualquer que seja a dose injetada por via IT pode desencadear efeitos indesejáveis, principalmente de natureza neurológica. Após administração IT, a droga aparece em concentrações significativas na circulação, quando pode dar origem à toxicidade sistêmica. Por conseguinte, a terapia antileucêmica sistêmica com o medicamento deve ser apropriadamente ajustada, reduzida ou interrompida. O envolvimento focal do SNC poderá não responder à quimioterapia por via IT.
  • Alternativamente, foi sugerido um esquema baseado na idade do paciente, com crianças abaixo de 1 ano recebendo 6 mg, 8 mg para crianças de 1 ano, 10 mg para as de 2 anos e 12 mg para aquelas com 3 anos ou mais.
  • Não deve ser realizada radioterapia envolvendo o sistema nervoso central concomitantemente com Metotrexato IT.
Câncer de mama
  • O Metotrexato, em doses IV de 10-60 mg/m2, é comumente incluído em regimes combinados cíclicos com outros agentes citotóxicos, no tratamento do câncer avançado de mama. Esquemas similares têm sido também utilizados como terapia adjuvante em casos precoces após mastectomia e/ou radioterapia.
Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
  • Têm sido recomendadas doses de 25 a 50 mg por semana, por via intramuscular. Doses de 30 mg a 50 mg têm sido aplicadas por perfusão, diluídas em soro fisiológico e instiladas em cavidades do corpo relacionadas ao tumor.

Indicações não oncológicas

No tratamento de indicações não oncológicas, são normalmente utilizadas doses baixas (administradas por injeção IM).

Psoríase grave

  • Dose única de 10 a 25 mg por semana, IM ou IV, até obtenção de resposta adequada. Ao se decidir pela quimioterapia da psoríase com Metotrexato, recomenda-se avaliação da funcionalidade renal, hepática e hematopoiética antes da terapia, periodicamente, no decorrer desta e antes de sua reinstituição. Pacientes femininos devem ser orientadas no sentido de evitar a concepção durante pelo menos 8 semanas após a terapia com Metotrexato. Uma vez obtida resposta clínica, a dose deverá ser reduzida ao mínimo possível e administrada a intervalos maiores.

Dose Omitida

Como Metotrexato é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Metotrexato maior do que a recomendada?

Na experiência após venda, a superdosagem com Metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.

Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas. Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.

Tratamento recomendado

O ácido folínico é indicado para diminuir a toxicidade e a reagir contra o efeito das superdosagens de Metotrexato administradas inadvertidamente. A administração de ácido folínico deve começar o mais rápido possível. Conforme o intervalo de tempo entre a administração de Metotrexato e a iniciação do ácido folínico aumenta, a efetividade do ácido folínico em contrapor a toxicidade diminui.

O monitoramento da concentração sérica de Metotrexato é essencial na determinação da dose ideal e da duração do tratamento com ácido folínico.

Nos casos de superdosagem em massa, a hidratação e a alcalinização urinária podem ser necessárias para evitar a precipitação do Metotrexato e/ou de seus metabólitos nos túbulos renais. Nem a hemodiálise padrão tampouco a diálise peritoneal mostraram melhorar a eliminação de Metotrexato. Entretanto, a depuração eficaz do Metotrexato foi relatada com hemodiálise aguda e intermitente com uso de um dialisador de alto fluxo.

A superdosagem intratecal acidental pode exigir suporte sistêmico intensivo, alta dose de ácido folínico sistêmico (intravenoso), diurese alcalina, drenagem rápida de LCR e perfusão ventrículo-lombar.

Há relatos de caso publicados do tratamento carboxipeptidase G2 intravenoso e intratecal para antecipar a depuração do Metotrexato nos casos de superdosagem.

Superdosagem aguda com Metotrexato pode acarretar em mielossupressão grave e toxicidade gastrintestinal, com anorexia, perda progressiva de peso e diarreia sanguinolenta. O ácido folínico (folinato de cálcio) é um agente potente de neutralização dos efeitos tóxicos imediatos de superdosagens de Metotrexato administradas inadvertidamente. A administração de ácido folínico deve ser iniciada o mais precocemente possível, de preferência dentro da primeira hora, administrado por infusão IV em doses de até 75 mg por 12 horas, seguido de quatro doses de 12 mg IM, a cada 6 horas. Diante de efeito adverso com doses médias de Metotrexato, o ácido folínico poderá ser administrado na dose de 6 a 12 mg via IM, a cada 6 horas (quatro doses). De uma forma geral, diante de suspeita de superdosagem, a dose do antídoto deve ser igual ou maior que a dose deletéria de Metotrexato e deverá ser injetada em até 1 hora após a administração do quimioterápico. Eventualmente podem ser necessários outros meios terapêuticos de suporte tais como transfusão sanguínea e diálise renal.

Em caso de superdosagem maciça, pode ser necessária hidratação e alcalinização urinária para prevenir a precipitação do fármaco e/ou de seus metabólitos nos túbulos renais. A superdosagem intratecal inadvertida pode ser tratada através de outra punção lombar realizada imediatamente após o reconhecimento da superdosagem para permitir que o líquido cefalorraquidiano drene por gravidade. Se a dose exceder 100 mg, deve ser considerada a realização de intervenção neurocirúrgica imediata, com perfusão ventriculolombar após drenagem imediata do líquido cefalorraquidiano; a drenagem contínua ou trocas múltiplas do líquido cefalorraquidiano também podem ser levadas em consideração, mas provavelmente não serão tão eficazes.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Metotrexato com outros remédios?

Agentes quimioterápicos

O Metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.

O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de Metotrexato é administrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).

Citarabina

  • O Metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.

L-asparaginase

  • Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de Metotrexato.

Mercaptopurina

  • O Metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de Metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.

Medicamentos Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)

Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo Metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do Metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do Metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do Metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.

Os AINEs não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de Metotrexato, como usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINEs com a terapia de alta dose de Metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de Metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e gastrintestinal. Os AINEs e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de Metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de Metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de Metotrexato.

A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINEs, incluindo os silicatos, não foi explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao Metotrexato. O uso combinado de Metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos.

Inibidores da bomba de prótons

A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com Metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de Metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por este medicamento. O uso concomitante de IBP e a alta dose de Metotrexato devem ser, portanto, evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal.

Antibióticos

Ciprofloxacino

  • O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de Metotrexato com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.

Penicilinas e sulfonamidas

  • As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de Metotrexato. A toxicidade hematológica e gastrintestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de Metotrexato.

Antibióticos orais

  • Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo de metabolismo pelas bactérias.

A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes que recebem Metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.

O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de Metotrexato devido a um efeito aditivo de antifolato.

Agentes de hepatotoxicidade

O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o Metotrexato é administrado com outros agentes hepatotóxico foram avaliados.

Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia concomitante com Metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfassalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade.

Anestesia com óxido nitroso

O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do Metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando aumento da toxicidade, como mielossupressão e estomatite severas e imprevisíveis, e em caso de administração intratecal, aumento severo e imprevisível da neutotoxicidade. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico. O uso concomitante de óxido nitroso e Metotrexato deve ser evitado.

Probenecida

O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de Metotrexato com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.

Vitaminas

As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao Metotrexato administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade de Metotrexato. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo Metotrexato.

Amiodarona

A administração de amiodarona a pacientes tratados com Metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas ulceradas.

Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas

O Metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina, probenecida e cloranfenicol.

Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com Metotrexato.

Leflunomida

Metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.

Concentrado de hemácias

Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e Metotrexato forem administradas concomitantemente:

  • Os pacientes que receberam infusão de 24h de Metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de Metotrexato sérico.

Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)

Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo de células-T) recebendo tratamento concomitante com Metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).

Etretinato

Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando Metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.

Teofilina

O Metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados concomitantemente com Metotrexato.

Diuréticos

A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e Metotrexato.

Vacinas

O Metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.

Incompatibilidades

Metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o Metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de Metotrexato sódico com citarabina e succinato de sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com Metotrexato deve ser garantida antes da administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas acima.

Qual a ação da substância do Metotrexato?

Resultados de Eficácia


Metotrexato é utilizado como parte de alguns esquemas de tratamento de tumores gestacionais. A comparação de Mac (dactinomicina, Metotrexato, clorambucila) versus Chamoma (dactinomicina, Metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalan, hidroxiureia, vincristina) mostrou eficácia semelhante entre ambos os esquemas, porém com menor toxicidade para MAC (Curry et al, 1989). No tratamento do câncer de cabeça e pescoço, Metotrexato ou combinação de cisplatina/fluouracil são considerados agentes de escolha (Anon, 1997). O Metotrexato também é utilizado no tratamento do câncer de mama como parte do esquema CMF (ciclofosfamida, Metotrexato, fluouracila). Estudo randomizado que avaliou mulheres com câncer de mama com linfonodos axilares comprometidos demonstrou que 6 ciclos de CMF são equivalentes a 12 ciclos, em termos de sobrevida global ou sobrevida livre de doença (Velez-Garcia et al, 1992).

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

O Metotrexato (ácido 4-amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e análogo do ácido fólico. O fármaco entra nas células através de um sistema de transporte ativo para folatos reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, o Metotrexato inibe a enzima di-hidrofolato redutase. Di-hidrofolatos devem ser reduzidos para tetraidrofolatos por esta enzima, antes de poderem ser utilizados como transportadores de grupos de um carbono na síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Portanto, Metotrexato interfere com a síntese de DNA, reparo e replicação celular. A afinidade da di-hidrofolato redutase para o Metotrexato não é muito maior do que a sua afinidade pelo ácido fólico ou diidrofólicoe, por conseguinte, até mesmo quantidades muito grandes de ácido fólico, administradas simultaneamente não irá reverter os efeitos do Metotrexato.

O fármaco parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular. Acredita-se que essa substância iniba a redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo ligase (enzima relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente proliferativos tais como células malignas, medula óssea, células fetais, das mucosas bucais e intestinais, espermatogônias e células da bexiga urinária são geralmente mais sensíveis às ações farmacológicas do Metotrexato.

Devido à proliferação celular aumentada, o Metotrexato pode comprometer o crescimento maligno sem dano irreversível aos tecidos normais.

Na psoríase, a taxa de produção das células epiteliais na pele é muito aumentada em relação à pele normal. Esse diferencial nas taxas de proliferação é a base para o uso do Metotrexato para controlar o processo de psoríase.

O Metotrexato em altas doses, seguido por resgate de ácido folínico, é usado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma não metastático. A justificativa original para a terapia de Metotrexato de alta dose foi baseada no conceito de resgate seletivo de tecidos normais por ácido folínico. As evidências mais recentes sugerem que a alta dose de Metotrexato também podem se sobrepor à resistência ao Metotrexato provocada pelo comprometimento do transporte ativo, a afinidade reduzida do ácido di-hidrofólico redutase para Metotrexato, níveis aumentados de ácido di-hidrofólico redutase que resultam da amplificação do gene ou poliglutamação diminuída do Metotrexato. O mecanismo real de ação é desconhecido.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Consegue-se uma absorção rápida e completa do Metotrexato após administração intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,25-2 horas. Em adultos, a absorção oral parece ser dependente da dose.

Os picos séricos são atingidos dentro de uma a duas horas. Em doses de 30 mg/m2 ou menos, o Metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção das doses maiores que 80 mg/m2 é significativamente menor, possivelmente devido ao efeito de saturação. Doses orais baixas (até 25-30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a absorção de doses maiores é irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação. Uma variabilidade na absorção do Metotrexato foi, entretanto, detectada em pacientes recebendo tratamento oral devido à denudação epitelial induzida pelo fármaco, alterações na motilidade e alterações da flora intestinal. Os picos séricos atingíveis após administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após injeção intramuscular, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1-4 horas após administração oral.

Em pacientes pediátricos leucêmicos, a absorção oral de Metotrexato também parece ser dependente da dose e foi relatada como amplamente variável (23% a 95%). Uma diferença de vinte vezes entre os níveis de dose mais alta e mais baixa (Cmáx.: 0,11 a 2,3 micromolar após 20 mg/m2 dose) foi relatada. A variabilidade interindividual significativa também foi observada na concentração de tempo para pico (Tmáx 0,67 a 4 horas depois da dose de 15 mg/m2) e a fração de dose absorvida. A absorção das doses maiores que 40 mg/m2 foi relatada como significativamente menor que a das doses menores.

Em pacientes pediátricos que receberam Metotrexato para leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2), a meia-vida terminal foi relatada como a variação de 0,7 a 5,8 horas.

Distribuição

Depois da administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% de peso corporal) e o volume de distribuição em estado de equilíbrio é de aproximadamente de 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% de peso corporal). O Metotrexato compete com os folatos reduzidos para o transporte ativo através das membranas celulares por meio de um processo de transporte ativo mediado por um carreador simples. Nas concentrações séricas maiores que 100 micromolar, a difusão passiva se torna uma via importante pela qual as concentrações intracelulares eficazes podem ser atingidas. O Metotrexato sérico e aproximadamente ligado reversivelmente 50% à proteína.

O Metotrexato é amplamente distribuído nos tecidos corporais com concentrações mais altas nos rins, vesícula, baço, fígado e pele. O Metotrexato não penetra na barreira entre o sangue e o fluido cérebro-espinhal nas quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral.

As altas concentrações de LCR do fármaco podem ser atingidas pela administração intratecal.

Pequenas quantidades foram detectadas na saliva e no leite materno. O fármaco cruza a barreira placentária.

O fármaco entra lentamente nas coletas de três espaços do fluido, como as efusões pleurais, ascites e edemas notórios de tecido.

Em cães, as concentrações de fluido sinovial depois da dose oral foram mais altas nas articulações inflamadas que nas não inflamadas.

Embora os salicilatos não interfiram nesta penetração, o tratamento de prednisona reduziu a penetração nas articulações inflamadas ao nível de articulações normais.

O Metotrexato é retido por várias semanas nos rins e, por meses, no fígado, mesmo após uma única dose terapêutica. As concentrações séricas podem se manter e o Metotrexato pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.

Metabolismo

O fármaco não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento com doses elevadas, o Metotrexato sofre metabolização hepática e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser reconvertidas a Metotrexato por enzimas do tipo hidrolase.

Esses poliglutamatos agem como inibidores de di-hidrofolato redutase e do timidilato sintetase. Pequenas quantidades de poliglutamatos de Metotrexato podem permanecer nos tecidos por longos períodos. A ação prolongada do fármaco e de retenção desses metabólitos ativos variam entre os diferentes tumores, tecidos e células. Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7-hidroxi com as doses comumente prescritas. O acúmulo deste metabólito pode se tornar significativo nas doses altas usadas no sarcoma osteogênico. A solubilidade aquosa de 7-hidroxiMetotrexato é de três a cinco vezes menor que a do composto original. O Metotrexato é metabolizado parcialmente pela flora intestinal depois da administração oral. Antes da absorção, o Metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico, um metabólito farmacologicamente inativo.

Meia vida
  • A meia-vida terminal relatada para o Metotrexato é aproximadamente de três a dez horas para pacientes que receberam o tratamento para psoríase ou terapia de baixa dose de antineoplásico (menos de 30 mg/m2). Para pacientes que receberam altas doses de Metotrexato, a meia vida terminal é de 8 a 15 horas.
  • Em pacientes pediátricos que receberam Metotrexato para leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2), a meia-vida terminal foi relatada como a variação de 0,7 a 5,8 horas.

Excreção

A excreção renal é a via principal de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com a administração IV, de 80% a 90% da dose administrada é excretada inalterada na urina dentro de 24 horas após a excreção de 1 a 2% da dose diária retida. Há excreção biliar limitada que quantifica 10% ou menos da dose administrada. A recirculação entero-hepática do Metotrexato foi proposta.

A excreção renal ocorre pela filtração glomerular e pela secreção tubular ativa. A eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal foi observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg. A função renal comprometida, bem como o uso concomitante de medicações, como ácidos orgânicos fracos que também são submetidos à secreção tubular, podem aumentar notoriamente os níveis séricos de Metotrexato. A excelente correlação foi relatada entre a depuração de Metotrexato e a depuração de creatinina endógena.

A depuração total de Metotrexato tem média de 12 L/h, mas as taxas de depuração variam amplamente e são geralmente diminuídas nas doses mais altas. A depuração tardia do fármaco foi identificada como um dos fatores principais responsáveis pela toxicidade de Metotrexato. Foi postulado que a toxicidade do Metotrexato para os tecidos normais é mais dependente da duração da exposição ao fármaco em vez do nível de pico atingido.

Quando um paciente tem a eliminação tardia do fármaco devido ao comprometimento da função renal, uma efusão de terceiro espaço ou outras causas, as concentrações séricas de Metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados.

O potencial para toxicidade de regimes de alta dose ou da excreção tardia ser reduzida pela administração de ácido folínico durante a fase final da eliminação plasmática de Metotrexato.

Efeitos de alimentos

A biodisponibilidade do Metotrexato administrado via oral não é reduzida por alimentos e o Metotrexato pode ser administrado independentemente das refeições.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 intraperitoneal de Metotrexato foi de 94 e 6-25 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente. A DL50 oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao Metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em cães, a dose intravenosa de 50 mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoiético e trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de Metotrexato foram investigados em camundongos e em ratos. Os principais alvos do Metotrexato nas espécies animais acima eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, pulmões, fígado, rins, testículos e pele.

A tolerância dos camundongos a doses crônicas de Metotrexato aumentou com a idade.

O Metotrexato foi avaliado em uma série de estudos animais para potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora haja evidência de que o Metotrexato provoque dano cromossômico às células somáticas animais e às células da medula óssea humana, a significância clínica permanece incerta.

Fontes consultadas

  • Bula do Profissional do Medicamento Tevametho®.

Quer saber mais?

Consulta também a Bula do Metotrexato

Ler a bula do Metotrexato completa

Usamos cookies para melhorar sua experiência na CR. Consulte mais informações em nossa Política de Privacidade.