Bula do Metilvet

Metilvet^® é indicado como anti-inflamatório, analgésico e imunossupressor para cães e gatos. Dessa forma, pode ser utilizado em terapias para controle de prurido em dermatopatias alérgicas, controle terapêutico de doenças autoimunes e também em situações nas quais se deseje obter uma ação anti-inflamatória potente.    

A metilprednisolona é um glicocorticoide recomendado para terapias crônicas.

O radical metil no carbono-6 adicionado à molécula da prednisolona confere maior potência anti-inflamatória e mínimos efeitos mineralocorticoides indesejados¹.

Os glicocorticoides atuam inibindo a ação da enzima fosfolipase A2, bloqueando a cascata da inflamação desde o início. Além disso, também possuem vários mecanismos genômicos e não genômicos que inibem o processo inflamatório.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Produto indicado para cães e gatos, por via oral.

Dose anti-inflamatória e analgésica

-	Peso do Cão		Peso do Gato
	Dose 0,5 mg/kg*	Dose 1 mg/kg*	Dose 1 mg/kg**
1/2 comprimido de 5 mg	5 kg	2,5 kg	2,5 kg
1 comprimido de 5 mg	10 kg	5 kg	5 kg
1 comprimido de 10 mg	20 kg	10 kg	-
1 comprimido de 20 mg	40 kg	20 kg	-
1 comprimido de 40 mg	80 kg	40 kg	-
Tempo de Uso	5 a 10 dias

*Uma ou duas vezes por dia.
**Uma vez por dia.

Dose imunossupressora

-	Peso aproximado do Animal
	Dose 2 mg/kg*	Dose 4 mg/kg*	Dose 6 mg/kg**
1 comprimido de 5 mg	2,5 kg	1,25 kg	0,8 kg
1 comprimido de 10 mg	5 kg	2,5 kg	1,7 kg
1 comprimido de 20 mg	10 kg	5 kg	3,3 kg
1 comprimido de 40 mg	20 kg	10 kg	6,7 kg
Tempo de Uso	7 a 15 dias

 *Uma ou duas vezes por dia.

Ao se obter uma resposta clínica satisfatória, a dose diária deve ser reduzida gradualmente para a finalização do tratamento. As dosagens poderão ser alteradas de acordo com a orientação do Médico Veterinário.

Este produto não é apropriado para doses múltiplas. Após administração da dose desejada, qualquer suspensão remanescente deve ser descartada.

Enquanto os cristais de esteroides suprarrenais suprimem a reação inflamatória na derme, sua presença pode causar a desintegração dos elementos celulares e alterações físico-químicas na substância fundamental do tecido conectivo. As alterações dérmicas e subdérmicas resultantes, que ocorrem raramente, podem formar depressões cutâneas no local da injeção. O grau em que essa reação ocorre varia com a quantidade de esteroide injetado. A regeneração geralmente se completa em alguns meses ou após todos os cristais do esteroide serem absorvidos.

Para que a incidência de atrofia dérmica ou subdérmica possa ser minimizada, deve-se ter cautela para não ultrapassar as doses recomendadas. Sempre que possível, pequenas e múltiplas injeções devem ser aplicadas na área da lesão. A técnica de aplicação intrassinovial ou intramuscular deve incluir precauções contra injeção ou vazamento dentro da derme. Deve ser evitada a injeção no músculo deltoide por causa da alta incidência de atrofia subcutânea.

O Acetato de Metilprednisolona não deve ser administrado por qualquer outra via além daquelas listadas no item "Acetato de Metilprednisolona, para o que é indicado e para o que serve?". É muito importante que, durante a administração de Acetato de Metilprednisolona, técnicas apropriadas sejam utilizadas e que se assegure a correta localização do fármaco.

Eventos médicos graves foram relatados em associação com as vias de administração intratecal/epidural. É preciso tomar as medidas apropriadas para evitar uma injeção intravascular.

As seguintes precauções adicionais se aplicam a corticosteroides por via parenteral:

A injeção intrassinovial de corticosteroides pode produzir tanto efeitos locais como sistêmicos.

É necessário um exame apropriado do líquido articular, a fim de excluir processos sépticos.

Aumento acentuado da dor, acompanhado de edema local, limitação da mobilidade articular, febre e mal-estar são indicativos de artrite séptica. Na ocorrência desta complicação e sendo confirmado o diagnóstico de sepse, deve ser instituída terapia antimicrobiana adequada.

Deve-se evitar injeção local de esteroides em articulação infectada previamente.

Os corticosteroides não devem ser injetados em articulações instáveis.

É necessário técnica estéril para evitar infecções ou contaminação.

Deve-se ter em mente que a taxa de absorção com a administração intramuscular é mais lenta.

Efeitos Imunossupressores/Susceptibilidade Aumentada a Infecções

Os corticosteroides podem aumentar a suscetibilidade a infecções, mascarar sinais de infecção, havendo, também, a possibilidade de surgirem novas infecções durante o tratamento. Pode, ainda, haver diminuição da resistência e incapacidade para localizar infecções. Infecções com qualquer patógeno, incluindo organismos virais, bacterianos, fúngicos, protozoários e helmínticos, em qualquer local do corpo, podem estar associadas ao uso isolado de corticosteroides ou em combinação com outros agentes imunossupressores que afetem a imunidade celular ou humoral, ou a função neutrofílica.

Essas infecções podem ser leves, mas podem também ser graves e, às vezes, fatais. Com doses maiores de corticosteroides, a taxa de ocorrência de complicações infecciosas aumenta.

Não deve ser utilizada a administração intrassinovial, intrabursal ou intratendinosa para obtenção de efeito local na presença de infecção aguda.

As pessoas que estão recebendo medicamentos que suprimem o sistema imunológico são mais susceptíveis a infecções do que os indivíduos saudáveis. A varicela e o sarampo, por exemplo, podem ter um curso mais grave ou serem até fatais em crianças ou adultos não imunes sendo tratados com corticosteroides.

A administração de vacinas de microrganismos vivos ou atenuados é contraindicada a pacientes recebendo doses imunossupressoras de corticosteroides. Vacinas de microrganismos mortos ou inativadas podem ser administradas a pacientes recebendo doses imunossupressoras de corticosteroides, no entanto, a resposta a tais vacinas pode ser diminuída. Os procedimentos de imunização preconizados podem ser realizados em pacientes recebendo doses não imunossupressoras de corticosteroides.

O uso de corticosteroides em tuberculose ativa deve ser restrito aos casos de tuberculose fulminante ou disseminada, nos quais se usa corticosteroide em associação a um regime antituberculose adequado.

Quando os corticosteroides forem indicados em pacientes com tuberculose latente ou reatividade à tuberculina, vigilância cuidadosa é necessária, já que pode ocorrer reativação da enfermidade. Durante terapia prolongada com corticosteroides, estes pacientes deverão receber quimioprofilaxia.

Foi relatado Sarcoma de Kaposi em pacientes recebendo terapia com corticosteroides. A descontinuação dos corticosteroides pode resultar em remissão clínica.

O papel dos corticosteroides no choque séptico é controverso com os primeiros estudos relatando tanto efeitos benéficos como prejudiciais. Mais recentemente, sugeriu-se que os corticosteroides suplementares seriam benéficos em pacientes com choque séptico estabelecido que apresentem insuficiência suprarrenal. No entanto, seu uso de rotina no choque séptico não é recomendado. Uma revisão sistemática da administração de curto prazo dos corticosteroides de alta dose não proporciona suporte ao uso dos mesmos.

No entanto, as meta-análises e uma revisão sugerem que os prazos mais longos (5-11 dias) da administração de corticosteroide em dose baixa podem reduzir a mortalidade, principalmente nos pacientes com choque séptico dependente de vasopressor.

Efeitos do Sistema Imunológico

Podem ocorrer reações alérgicas. Devido à ocorrência de raros casos de reações cutâneas e reações anafilática/anafilactoide em pacientes sob terapia, deverão ser tomadas medidas adequadas de precaução antes da administração, especialmente quando o paciente apresenta histórico de alergia a qualquer fármaco.

Efeitos Endócrinos

Em pacientes sob terapia com corticosteroide, sujeitos a estresse incomum, recomenda-se aumentar a dose do corticosteroide de ação rápida antes, durante e após a situação de estresse.

Doses farmacológicas de corticosteroides administradas por períodos prolongados podem resultar em supressão hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) (insuficiência adrenocortical secundária). O grau e duração da insuficiência adrenocortical produzida é variável entre os pacientes e depende da dose, frequência, tempo de administração e duração da terapia de glicocorticoide. Este efeito pode ser minimizado pelo uso de terapia em dias alternados.

Além disso, a insuficiência suprarrenal aguda levando a um resultado fatal pode ocorrer se os glicocorticoides são retirados abruptamente.

Portanto, a insuficiência adrenocortical secundária induzida por medicamentos pode ser minimizada pela redução gradual da dosagem. Este tipo de insuficiência relativa pode persistir por meses após a descontinuação da terapia e, portanto, a terapia hormonal deve ser reinstituída em qualquer situação de estresse que ocorra durante esse período.

A "síndrome de abstinência" de esteroide aparentemente não relacionada à insuficiência adrenocortic al, também pode ocorrer após a descontinuação abrupta dos glicocorticoides. Esta síndrome inclui sintomas tais como anorexia, náusea, vômito, letargia, cefaleia, febre, dores articulares, descamação, mialgia, perda de peso, e/ou hipotensão. Considera-se que estes efeitos são devidos à mudança súbita na concentração de glicocorticoides, no lugar de baixos níveis de corticosteroides.

Como os glicocorticoides podem produzir ou agravar a síndrome de Cushing, os glicocorticoides devem ser evitados em pacientes com doença de Cushing.

Existe um efeito aumentado dos corticosteroides em pacientes com hipotireoidismo.

Metabolismo e Nutrição

Os corticosteroides, incluindo o Acetato de Metilprednisolona, podem aumentar a glicemia sanguínea, piorar o diabetes pré-existente, e predispor aqueles em terapia de corticosteroide de longo prazo para diabetes mellitus.

Efeitos Psiquiátricos

Podem aparecer distúrbios psíquicos quando são usados corticosteroides, variando desde euforia, insônia, alterações do humor, alterações de personalidade e depressão grave a manifestações psicóticas francas. Além disso, a instabilidade emocional ou as tendências psicóticas existentes podem ser agravadas pelos corticosteroides.

Reações psiquiátricas adversas potencialmente graves podem ocorrer com esteroides sistêmicos. Os sintomas surgem tipicamente dentro de poucos dias ou semanas do início do tratamento. A maioria das reações apresenta recuperação após a redução ou retirada da dose, embora possa ser necessário tratamento específico. Foram relatados efeitos psicológicos após a retirada de corticosteroides, sendo sua frequência desconhecida.

Os pacientes/responsáveis pelos cuidados devem ser incentivados a procurar ajuda médica se o paciente apresenta sintomas psicológicos, especialmente se houver suspeita de humor deprimido ou ideação suicida. Os pacientes / responsáveis pelos cuidados devem estar atentos aos possíveis distúrbios psiquiátricos que podem ocorrer durante ou imediatamente após a diminuição gradual /retirada da dose de esteroides sistêmicos.

Efeitos sobre o Sistema Nervoso

Os corticosteroides devem ser usados com precaução em pacientes com distúrbios convulsivos. Os corticosteroides devem ser usados com precaução em pacientes com miastenia grave.

Embora estudos clínicos controlados tenham demonstrado a eficácia dos corticosteroides em acelerar a resolução de exacerbações agudas de esclerose múltipla, não ficou claro se os corticosteroides alteram o resultado final ou a história natural da doença. Os estudos demonstraram que são necessárias altas doses de corticosteroides para se obter um efeito significativo.

Houve relatos de lipomatose epidural em pacientes que estavam tomando corticosteroides, geralmente durante longos períodos de tempo e em altas dosagens.

Efeitos Oculares

O uso prolongado de corticosteroides pode provocar o aparecimento de cataratas subcapsulares posteriores e cataratas nucleares (principalmente em crianças), exoftalmia, ou aumento da pressão intraocular, que pode resultar em glaucoma com possível dano aos nervos ópticos e pode predispor a infecções oculares secundárias por fungos ou vírus.

Os corticosteroides devem ser usados com cautela em pacientes com herpes simples ocular, por causa de possível perfuração da córnea.

O tratamento com corticosteroides foi associado à coriorretinopatia central serosa, que pode levar ao descolamento retiniano.

Efeitos Cardíacos

Os efeitos adversos dos glicocorticoides sobre o sistema cardiovascular, tais como dislipidemia e hipertensão podem predispor os pacientes tratados com fatores de risco cardiovasculares existentes para efeitos cardiovasculares adicionais, se forem usados altas doses e cursos prolongados. Portanto, os corticosteroides devem ser empregados de forma criteriosa nestes pacientes e deve ser dada atenção à modificação de risco, com monitoramento cardíaco adicional, se necessário.

Os corticosteroides sistêmicos devem ser usados com cautela, e somente se estritamente necessários, em casos de insuficiência cardíaca congestiva.

Efeitos Vasculares

Foi relatada a ocorrência de trombose, incluindo tromboembolismo venoso, com o uso de corticosteroides. Consequentemente, os corticosteroides devem ser usados com cautela em pacientes que apresentam ou estão predispostos a distúrbios tromboembólicos.

Os corticosteroides devem ser usados com precaução em pacientes com hipertensão.

Efeitos Gastrintestinais

Altas doses de corticosteroides podem levar a pancreatite aguda.

Não há consenso sobre o fato dos corticosteroides serem responsáveis por si só de úlceras pépticas encontradas durante o tratamento, no entanto, a terapia com glicocorticoide pode mascarar os sintomas de úlcera péptica, de modo que a perfuração ou hemorragia pode ocorrer sem dor significativa. A terapia com glicocorticoide pode mascarar a peritonite ou outros sinais ou sintomas associados aos distúrbios gastrintestinais como perfuração, obstrução ou pancreatite. Em interação com AINEs, o risco do desenvolvimento de úlceras gastrintestinais é maior.

Os corticosteroides devem ser usados com precaução na colite ulcerativa inespecífica, caso exista a probabilidade de perfuração iminente, abscesso ou outra infecção piogênica. Também deve ser adotada precaução na diverticulite, anastomoses intestinais recentes, úlcera péptica ativa ou latente, quando os esteroides são usados como terapia direta ou adjuvante.

Efeitos Hepatobiliares

Foram relatados distúrbios hapatobiliares que podem ser reversíveis após a descontinuação da terapia.

Portanto, é necessário monitoramento apropriado.

Efeitos Musculoesqueléticos

Foi relatada miopatia aguda com o uso de altas doses de corticosteroides, ocorrendo na maioria das vezes em pacientes com distúrbios de transmissão neuromuscular (por exemplo, miastenia grave), ou em pacientes que recebem terapia concomitante com anticolinérgicos, tais como medicamentos bloqueadores neuromusculares (por exemplo, pancurônio). Esta miopatia aguda é generalizada, pode envolver músculos oculares e respiratórios, e pode resultar em quadriparesia.

Podem ocorrer elevações da creatinoquinase. A melhora clínica ou recuperação após a interrupção da administração de corticosteroides pode requerer semanas até anos. A osteoporose é um efeito adverso comum, mas raramente reconhecido, associado ao uso de longo prazo de doses elevadas de glicocorticoide.

Distúrbios renais e urinários

Cautela é necessária em pacientes com esclerose sistêmica porque uma incidência aumentada de crise renal esclerodérmica foi observada com corticosteroides, incluindo Acetato de Metilprednisolona.

Os corticosteroides devem ser usados com precaução em pacientes com insuficiência renal.

Exames Laboratoriais

Doses médias e elevadas de hidrocortisona ou cortisona podem causar elevação da pressão arterial, retenção de sal e líquido e aumento da excreção de potássio. A ocorrência destes efeitos é menos provável com os derivados sintéticos, exceto quando usados em doses elevadas. A restrição dietética de sal e suplementação de potássio pode ser necessária. Todos os corticosteroides aumentam a excreção de cálcio.

Lesões, Envenenamento e Complicações Procedimentais

Os corticosteroides sistêmicos não são indicados e, portanto, não devem ser utilizados para tratar lesões cerebrais traumáticas; um estudo multicêntrico revelou um aumento da mortalidade em 2 semanas e 6 meses após a lesão em pacientes tratados com succinato sódico de Acetato de Metilprednisolona em comparação com placebo. Não foi estabelecida uma associação causal com o tratamento com succinato sódico de Acetato de Metilprednisolona.

Outros

Considerando que as complicações do tratamento com glicocorticoides dependente da quantidade da dose e duração do tratamento, uma decisão de risco/benefício deve ser tomada em cada caso individual, tanto para a dose e duração do tratamento quanto ao uso de terapia diária ou intermitente.

O ácido acetilsalicílico e os agentes anti-inflamatórios não esteroides devem ser usados com cautela em conjunto com os corticosteroides.

Crise de feocromocitoma, que pode ser fatal, foi relatada após a administração de corticosteroides sistêmicos. Corticosteroides só devem ser administrados em pacientes com suspeita de feocromocitoma ou feocromocitoma identificado após uma avaliação apropriada de risco/benefício.

Uso Pediátrico

O crescimento e o desenvolvimento de bebês e crianças em terapia prolongada com corticosteroides devem ser cuidadosamente observados. O crescimento pode ser suprimido em crianças que receberam terapia com glicocorticoide de dose diária dividida, de longo prazo. O uso de tal regime deve ser limitado às indicações mais graves.

Os bebês e crianças em terapia prolongada com corticosteroides estão em risco especial de pressão intracraniana aumentada.

Altas doses de corticosteroides podem causar pancreatite em crianças.

Fertilidade

Os corticosteroides demonstraram comprometer a fertilidade em estudos em animais.

Gravidez

Alguns estudos em animais demonstraram que os corticosteroides, quando administrados às mães podem provocar malformações fetais. Contudo, corticosteroides não parecem causar anomalias congênitas quando administrados à mulheres grávidas. Uma vez que não foram realizados estudos reprodutivos adequados em humanos com Acetato de Metilprednisolona, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente após uma avaliação cuidadosa da relação risco-benefício para a mãe e o feto.

Os corticosteroides atravessam a placenta rapidamente. Um estudo retrospectivo encontrou aumento da incidência de baixo peso ao nascer em crianças nascidas de mães que receberam corticosteroides. Em humanos, o risco de nascer com baixo peso parece estar relacionada à dose e pode ser minimizado através da administração de baixas doses de corticosteroides.

Recém-nascidos de pacientes que tenham recebido doses substanciais de corticosteroides durante a gravidez devem ser cuidadosamente observados e avaliados para se detectar sinais de insuficiência suprarrenal, embora a insuficiência adrenal em neonatos pareça ser rara em crianças que foram expostas aos corticosteroides no útero.

Foram observadas cataratas em crianças nascidas de mães tratadas com corticosteroides por longo prazo durante a gravidez.

Não há efeitos conhecidos dos corticosteroides durante o trabalho de parto.

Acetato de Metilprednisolona é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Os corticosteroides são excretados no leite humano.

Os corticosteroides distribuídos no leite materno podem suprimir o crescimento e interferir com a produção endógena de glicocorticoides em lactentes. Este medicamento deve ser administrado durante a amamentação somente após uma avaliação cuidadosa da relação risco-benefício para a mãe e o bebê.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O efeito dos corticosteroides sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas não foi avaliado sistematicamente. É possível a ocorrência de efeitos indesejáveis, tais como tonturas, vertigens, distúrbios visuais e fadiga após o tratamento com corticosteroides. Se forem afetados, os pacientes não devem dirigir veículos ou operar máquinas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Este medicamento pode causar doping.

Reações adversas ao medicamento por SOC (Classe de Sistema de Órgãos) e categoria de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listadas em ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC.

Classe de Sistema de Órgãos	Muito Comum ≥ 1/10	Comum ≥ 1/100 a < 1/10	Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100	Rara ≥ 1/10.000 a < 1/1.000	Muito Rara < 1/10.000	Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações	-	-	-	-	-	Infecção oportunista; infecção; peritonite# ; infecção no local da injeção
Distúrbios do sangue e sistema linfático	-	-	-	-	-	Leucocitose
Distúrbios do sistema imunológico	-	-	-	-	-	Hipersensibilidade ao medicamento; reação anafilática; reação anafilactoide
Distúrbios endócrinos	-	-	-	-	-	Cushingoide; hipopituitarismo; síndrome de retirada de esteroides
Distúrbios metabólicos e de nutrição	-	-	-	-	-	Acidose metabólica; retenção de sódio; retenção de fluidos; alcalose hipocalêmica; dislipidemia; tolerância à glicose prejudicada; aumento da necessidade de insulina (ou agentes hiperglicêmicos orais em diabéticos); lipomatose; aumento do apetite (que pode resultar em aumento de peso)
Distúrbios psiquiátricos	-	-	-	-	-	Distúrbio afetivo (incluindo humor depressivo, humor eufórico, labilidade emocional, dependência ao medicamento, ideação suicida); distúrbios psicóticos (incluindo mania, delírio, alucinações e esquizofrenia); distúrbio mental; mudança de personalidade; estado de confusão; ansiedade; oscilações de humor; comportamento anormal; insônia; irritabilidade
Distúrbios do sistema nervoso	-	-	-	-	-	Lipomatose epidural; aumento da pressão intracraniana (com papiloedema [hipertensão intracraniana benigna]); convulsão; amnésia; distúrbios cognitivos; tontura, cefaleia
Distúrbios visuais	-	-	-	-	-	Coroidorretinopatia; cegueira† ; catarata; glaucoma; exoftalmia
Distúrbios do ouvido e do labirinto	-	-	-	-	-	Vertigem
Distúrbios cardíacos	-	-	-	-	-	Insuficiência cardíaca congestiva (em pacientes suscetíveis)
Distúrbios vasculares	-	-	-	-	-	Trombose, hipertensão; hipotensão
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	-	-	-	-	-	Embolia pulmonar, soluços
Distúrbios gastrintestinais	-	-	-	-	-	Úlcera péptica (com possível perfuração da úlcera péptica e hemorragia da úlcera péptica); perfuração intestinal; hemorragia gástrica; pancreatite; esofagite ulcerativa; esofagite; distensão abdominal; dor abdominal; diarreia; dispepsia; náusea
Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos	-	-	-	-	-	Angioedema; hirsutismo; petéquias; equimoses; atrofia da pele; eritema; hiperidrose; estrias na pele; erupção cutânea; prurido; urticária; acne; hiperpigmentação da pele; hipopigmentação da pele
Distúrbios musculoesquelétic os e dos tecidos conjuntivos	-	-	-	-	-	Fraqueza muscular; mialgia; miopatia; atrofia muscular; osteoporose; osteonecrose; fratura patológica; artropatia neuropática; artralgia; retardo do crescimento
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas	-	-	-	-	-	Menstruação irregular
Distúrbios gerais e condições no local da administração	-	-	-	-	-	Abscesso estéril; cicatrização prejudicada; edema periférico; fadiga; mal-estar; reação no local da injeção
Exames laboratoriais	-	-	-	-	-	Pressão intraocular aumentada; tolerância diminuída aos carboidratos; potássio sanguíneo diminuído; cálcio na urina aumentado; alanina aminotransferase aumentada; aspartato aminotransferase aumentado; fosfatase alcalina sanguínea aumentada; ureia sanguínea aumentada; supressão de reações aos testes cutâneos*
Lesões, intoxicações e complicações ligadas ao procedimento	-	-	-	-	-	Fratura por compressão vertebral; ruptura de tendão

As seguintes reações adversas foram relatadas com as seguintes vias de administração contraindicadas: intratecal/epidural: aracnoidite, distúrbios gastrintestinais funcionais/disfunção da bexiga, cefaleia, meningite, paraparesia/paraplegia, convulsões e distúrbios sensitivos. A frequência dessas reações adversas não é conhecida.

† Casos raros de cegueira associada com terapia intralesão em torno do rosto e cabeça.
* Não é um termo preferido no MedDRA.
# Peritonite pode ser o sinal ou sintoma primário de apresentação de um distúrbio gastrintestinal, como perfuração, obstrução ou pancreatite.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido

• Cartuchos contendo 1 blister com 10 comprimidos ou display contendo 12 blisters com 10 comprimidos de 100 mg (5 mg de metilprednisolona).
• Cartuchos contendo 1 blister com 10 comprimidos ou display contendo 12 blisters com 10 comprimidos de 200 mg (10 mg de metilprednisolona).
• Cartuchos contendo 1 blister com 10 comprimidos ou display contendo 12 blisters com 10 comprimidos de 400 mg (20 mg de metilprednisolona).
• Cartuchos contendo 1 blister com 10 comprimidos de 800 mg (40 mg de metilprednisolona).

Uso oral.

Uso veterinário.

Cada 100g contém:

Metilprednisolona	5 g
Excipientes q.s.p	100 g

Não há uma síndrome clínica de superdose aguda com acetato de metilprednisolona. Os relatos de toxicidade aguda e/ou morte após a superdose de corticosteroides são raros. Em caso de superdose, nenhum antídoto específico está disponível. O tratamento de eventual superdose é de suporte e sintomático. A metilprednisolona é dialisável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O Acetato de Metilprednisolona é um substrato da enzima do citocromo P450 (CYP) sendo metabolizado principalmente pela enzima CYP3A. A CYP3A4 é a enzima dominante da subfamília CYP, mais abundante no fígado de humanos adultos. Esta enzima catalisa a 6β-hidroxilação de esteroides, o passo metabólico essencial da Fase 1 para ambos os corticosteroides, endógenos e sintéticos. Muitos outros compostos também são substratos da CYP3A4, alguns dos quais (bem como outras drogas) mostraram alterar o metabolismo dos glicocorticoides por indução (regulação crescente) ou inibição da enzima CYP3A4 (Tabela 1).

Inibidores da CYP3A4

Os medicamentos que inibem a atividade da CYP3A4 geralmente diminuem o clearance hepático e aumentam a concentração plasmática dos medicamentos que são substratos da CYP3A4, tal como o Acetato de Metilprednisolona. Na presença de um inibidor CYP3A4, pode ser necessário titular a dose de Acetato de Metilprednisolona para evitar a toxicidade esteroide (Tabela 1).

Indutores CYP3A4

Os medicamentos que induzem a atividade CYP3A4 geralmente aumentam o clearance hepático, resultando em concentração plasmática diminuída de medicamentos que são substratos de CYP3A4. A coadministração pode requerer o aumento da dose de Acetato de Metilprednisolona para alcançar o resultado desejado (Tabela 1).

Substratos CYP3A4

Na presença de outro substrato CYP3A4, o clearance hepático do Acetato de Metilprednisolona pode ser afetado, sendo requeridos ajustes correspondentes da dose. É possível que os eventos adversos associados ao uso de qualquer medicamento de forma isolada tenham maiores probabilidades de ocorrer com a coadministração (Tabela 1).

Efeitos não CYP3A4 mediados

Outras interações e efeitos que ocorrem com o Acetato de Metilprednisolona estão descritos na Tabela 1 abaixo. 

Tabela 1 - Efeitos/interações importantes com medicamentos ou substâncias com o Acetato de Metilprednisolona

Classe ou tipo de medicamento	Medicamento ou substância	Interação ou efeito
Antibacteriano	Isoniazida	Inibidor CYP3A4. Além disso, existe um efeito potencial do Acetato de Metilprednisolona para o aumento da taxa de acetilação e clearance de isoniazida
Antibiótico, antituberculose	Rifampicina	Indutor CYP3A4
Anticoagulantes (oral)	-	O efeito do Acetato de Metilprednisolona sobre os anticoagulantes orais é variável. Há relatos de efeitos reforçados, bem como diminuídos dos anticoagulantes quando administrados concomitantemente com corticosteroides. Portanto, os índices de coagulação devem ser monitorados para manter os efeitos anticoagulantes desejados
Anticonvulsivante	Carbamazepina	Indutor CYP3A4 (e substrato)
Anticonvulsivantes	Fenobarbital; fenitoína	Indutores CYP3A4
Anticolinérgicos	Bloqueadores neuromusculares	Os corticosteroides podem influenciar o efeito dos anticolinérgicos: Foi relatada miopatia aguda com o uso concomitante de altas doses de corticoides e anticolinérgicos, tais como medicamentos bloqueadores neuromusculares; O antagonismo dos efeitos bloqueadores neuromusculares de pancurónio e vecurónio foi relatado em pacientes que tomam corticosteroides. Esta interação pode ser esperada com todos os bloqueadores neuromusculares competitivos
Anticolinesterásicos	-	Os esteroides podem reduzir o efeito dos anticolinesterásicos sobre a miastenia grave
Antidiabéticos	-	Como os corticosteroides podem aumentar as concentrações de glicose no sangue, podem ser necessários os ajustes de dose de agentes antidiabéticos
Antiemético	Aprepitanto; fosaprepitanto	Inibidores CYP3A4 (e substratos)
Antifúngico	Itraconazol; cetoconazol	Inibidor CYP3A4 (e substrato)
Antivirais	Inibidores da protease do HIV	Inibidor CYP3A4 (e substrato): Os inibidores de protease, tais como o indinavir e ritonavir, podem aumentar as concentrações plasmáticas de corticosteroides; Os corticosteroides podem induzir o metabolismo dos inibidores de protease do HIV, resultando em concentrações reduzidas de plasma
Inibidor da aromatase	Aminoglutetimida	A supressão adrenal induzida por aminoglutetimida pode intensificar as alterações endócrinas causadas pelo tratamento prolongado com glicocorticoides
Bloqueador do canal de cálcio	Diltiazem	Inibidor CYP3A4 (e substrato)
Contraceptivos (oral)	Etinilestradiol/Noretindrona	Inibidor CYP3A4 (e substrato)
Suco de grapefruit		Inibidor CYP3A4
Imunossupressor	Ciclosporina	Inibidor CYP3A4 (e substrato): A inibição mútua do metabolismo ocorre com o uso concomitante de ciclosprina e Acetato de Metilprednisolona, o que pode aumentar as concentrações plasmáticas de um ou de ambos os medicamentos. Portanto, é possível que os efeitos adversos associados ao uso de qualquer um dos medicamentos isoladamente ocorram com maior probabilidade após a coadministração; Foram relatadas convulsões com o uso concomitante de Acetato de Metilprednisolona e ciclosporina
Imunossupressor	Ciclofosfamida; tacrolimo	Substrato CYP3A4
Macrolídeo antibacteriano	Claritromicina; eritromicina	Inibidor CYP3A4 (e substrato)
Macrolídeo antibacteriano	Troleandomicina	Inibidor CYP3A4
AINE’S (medicamentos anti-inflamatórios não esteroides)	Alta-dose ácido acetilsalicílico	Pode haver aumento da incidência de hemorragia gastrintestinal e ulceração quando os corticosteroides são administrados com AINEs O Acetato de Metilprednisolona pode aumentar o clearance de altas doses de ácido acetilsalicílico, o que pode levar a uma diminuição dos níveis séricos de salicilato. A interrupção do tratamento com Acetato de Metilprednisolona pode levar a um aumento dos níveis séricos de salicilato, o que poderá conduzir ao aumento do risco de toxicidade com salicilato
Agentes depletores de potássio	-	Quando os corticosteroides são administrados concomitantemente com agentes depletores de potássio (ou seja, diuréticos), os pacientes devem ser observados cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de hipocalemia. Também há risco aumentado de hipocalemia com o uso concomitante de corticosteroides com anfotericina B, xantenos ou beta-2 agonistas

Resultados de Eficácia

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Acetato de Metilprednisolona mostrou-se eficaz no tratamento da artrite reumatoide, inclusive da forma juvenil e da artrite idiopática.^1,-7

O Acetato de Metilprednisolona administrada em pulsos intravenosos foi demonstrado ser efetivo no tratamento da artrite reumatoide,^1-7 incluindo a artrite juvenil idiopática. Alguns estudos demonstraram que este tratamento pode trazer grande benefício quando administrado com uma droga antirreumatológica modificadora da doença (disease-modifying antirheumatic drug: DMARD),^1,2,4 embora outros estudos tenham demonstrado que a adição de Acetato de Metilprednisolona à uma terapia já existente não teve efeito benéfico extra⁶. Uma baixa dose comparativamente de 100 mg foi demonstrada ser tão efetiva quanto 1g, em um estudo³. Doses mensais de Acetato de Metilprednisolona por injeção intramuscular também foram efetivas como terapia adjunta.⁸

Um estudo preliminar em crianças encontrou que pulsos intravenosos de Acetato de Metilprednisolona 30 mg/kg são efetivos no tratamento da artrite juvenil idiopática.⁷

Pulsos intravenosos de Acetato de Metilprednisolona imunossuprimem pacientes com lesões de órgãos ou ameaça a vida devido ao Lúpus eritematoso sistêmico.⁹

Acetato de Metilprednisolona apresentou eficácia no tratamento das manifestações clínicas do lúpus eritematoso sistêmico.⁹

Acetato de Metilprednisolona mostrou eficácia no tratamento de distúrbios hematológicos, tais como: aplasia de células vermelhas, hemangioma e síndrome de Kasabch-Merritt.^10,11

Referências:

1. Walters HT, Cawley MID. Combined suppressive drug treatment in severe refractory rheumatoid disease: an analysis of the relative effects of parenteral methylprednisolone, cyclophosphamide and sodium aurothiomalate. Ann Rheum Dis 1988; 47: 924-9. (PubMed id:3144941)
2. Smith MD, et al. The clinical and immunological effects of pulse methylprednisolone therapy in rheumatoid arthritis I: clinical effects. J Rheumatol 1988; 15: 229-32. (PubMed id:3361534)
3. Igelhart IW, et al. Intravenous pulsed steroids in rheumatoid arthritis: a comparative dose study. J Rheumatol 1990; 17: 159-62. (PubMed id:2319516)
4. Smith MD, et al. Pulse methylprednisolone therapy in rheumatoid arthritis: unproved therapy, unjustified therapy, or effective adjunctive treatment? Ann Rheum Dis 1990; 49: 265-7. (PubMed id:2187419)
5. Kapisinszky N, Keszthelyi B. High dose intravenous methylprednisolone pulse therapy in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1990; 49: 567-8. (PubMed id:2383086)
6. Hansen TM, et al. Double blind placebo controlled trial of pulse treatment with methylprednisolone combined with disease modifying drugs in rheumatoid arthritis. BMJ 1990; 301: 268-70. (PubMed id:2202458)
7. Adebajo AO, Hall MA. The use of intravenous pulsed methylprednisolone in the treatment of systemic-onset juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 1240-2. (PubMed id:9851278)
8. Corkill MM, et al. Intramuscular depot methylprednisolone induction of chrysotherapy in rheumatoid arthritis: a 24-week randomized controlled trial. Br J Rheumatol 1990; 29: 274-9. (PubMed id:2198977)
9. Badsha H, Edwards CJ. Intravenous pulses of methylprednisolone for systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 2003; 32: 370-7.
10. Özsoylu S, et al. Megadose methylprednisolone therapy for Kasabach-Merritt syndrome. J Pediatr 1996; 129: 947.
11. Kadikoylu G, et al. High-dose methylprednisolone therapy in pure red cell aplasia. Ann Pharmacother 2002; 36: 55-8.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Acetato de Metilprednisolona é um potente anti-inflamatório esteroide. Tem maior potência anti-inflamatória do que prednisolona e menos tendência do que prednisolona para induzir a retenção de sódio e água.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Um estudo realizado internamente com oito voluntários determinou a farmacocinética de uma dose única de 40 mg por via intramuscular de Acetato de Metilprednisolona. A média das concentrações plasmáticas individuais de pico foi de 14,8 ± 8,6 ng/mL, a média dos tempos individuais de pico foi de 7,25 ± 1,04 horas, e a média da área sob a curva (AUC) foi de 1354,2 ± 424,1 ng/mL x horas (Dia 1-21).

Distribuição

O Acetato de Metilprednisolona é distribuída amplamente nos tecidos, atravessa a barreira hematoencefálica e é também excretada no leite materno. Seu volume aparente de distribuição é de aproximadamente 1,4 L/kg. A ligação de Acetato de Metilprednisolona às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 77%.

Metabolismo

Em humanos, a Acetato de Metilprednisolona é metabolizada no fígado para metabolitos inativos, os mais importantes são 20α-hidroxiAcetato de Metilprednisolona e 20β-hidroxiAcetato de Metilprednisolona. O metabolismo no fígado ocorre principalmente através da enzima CYP3A4.

O Acetato de Metilprednisolona, como muitos substratos da CYP3A4, também pode ser um substrato para a glicoproteína-P, uma proteína transportadora “fitas” de ligação de ATP, influenciando a distribuição nos tecidos e as interações com outros medicamentos.

Eliminação

A meia-vida de eliminação média para a Acetato de Metilprednisolona total está na faixa de 1,8 a 5,2 horas. Seu clearance total é de aproximadamente 5 a 6 mL/min/kg.

Dados de segurança pré-clínicos

Não foram identificados riscos inesperados com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas. As toxicidades observadas nos estudos de dose repetida são aquelas cuja ocorrência é esperada com a exposição contínua a esteroides adrenocorticais exógenos.

Potencial Carcinogênico

O Acetato de Metilprednisolona não foi formalmente avaliada em estudos de carcinogenicidade em roedores. Resultados variáveis vêm sendo obtidos com outros glicocorticoides testados para a carcinogenicidade em camundongos e ratos.

No entanto, após a administração oral com água filtrada a ratos machos, os dados publicados indicam que vários glicocorticoides relacionados, incluindo a budesonida, prednisolona e acetonido de triamcinolona podem aumentar a incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares. Esses efeitos tumorigênicos ocorerram em doses menores que as doses clínicas típicas na base de mg/m².

Potencial Mutagênico

O Acetato de Metilprednisolona não foi formalmente avaliada para genotoxicidade. No entanto o sulfonato de Acetato de Metilprednisolona, que é estruturalmente semelhante à Acetato de Metilprednisolona, não foi mutagênico com ou sem ativação metabólica em Salmonela typhimurium a 250 até 2.000 µg/placa, ou em um ensaio de mutação genética e células de mamíferos, usando células de ovário de hamster chinês a 2.000 até 10.000 µg/mL.

O suleptanato de Acetato de Metilprednisolona não induziu o DNA sintético em hepatócitos primários de ratos a 5 ate 1.000 µg/mL. Além disso, uma análise de dados publicados indica que a farnesilato de prednisolona (PNF), o qual a estrutura molecular é similar ao Acetato de Metilprednisolona, não foi mutagênico com ou sem ativação metabólica em Salmonella typhimurium e de Echerichia coli a 321 até 5.000 µ/placa. Numa linha de células de fibroblastos de hamster chinês, a FNP produziu um leve aumento na incidência de aberrações cromossômicas estruturais com ativação metabólica na maior concentração testada 1.500 µg/mL.

Toxicidade reprodutiva

Os corticosteroides demonstraram reduzir a fertilidade quando administrados a ratos. Ratos machos foram administrados com doses de corticosterona de 0, 10 e 25 mg/kg/dia, por injeção subcutânea uma vez por dia por 6 semanas e acasalaram fêmeas não tratadas. A dose mais elevada foi reduzida para 20 mg/kg/dia depois de 15 dias. Foram observadas diminuições tampões copulatórios, os quais podem ser secundária à diminuição do peso dos órgãos acessórios. Os números de implantação e fetos vivos foram reduzidos.

Os corticosteroides mostraram ser teratogênicos em diversas espécies ao serem ministrados em dosagens equivalentes às dosagens humanas. Em estudos sobre a reprodução animal, os glicocorticoides (como o Acetato de Metilprednisolona) demonstraram o aumento do incidente de malformações (fissuras palatinas, malformações ósseas), letalidade embrionária fetal (por exemplo, aumento da reabsorção) e retardo do crescimento intrauterino.

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Referências Bibliográficas

1 - JERICÓ, M.M e de MARCO, V. Anti-inflamatórios esteroidais. In: SPINOSA. Farmacologia aplicada à Medicina Veterinária. 6 ed, 2017. Guanabara Koogan. p. 277