Bula do Metildopa

Este medicamento é destinado ao tratamento de hipertensão (leve, moderada ou grave).

Metildopa é contraindicado para pacientes:

• Com hepatopatia ativa, tal como, hepatite aguda e cirrose ativa;
• Com hipersensibilidade a qualquer componente do produto (incluindo distúrbios hepáticos associados à terapia anterior com metildopa);
• Em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (MAO).

Este medicamento é contraindicado para o uso em crianças.

A metildopa é amplamente excretada pelo rim e os pacientes com insuficiência renal podem responder a doses menores. Nos pacientes mais idosos, a ocorrência de síncope pode relacionarse à maior sensibilidade e à vasculopatia aterosclerótica avançada. Esse tipo de evento pode ser evitado com a administração de doses mais baixas.

A descontinuação de Metildopa é seguida pelo retorno da hipertensão (geralmente em 48 horas), que não é complicada por efeito rebote da pressão arterial.

O tratamento com Metildopa pode ser iniciado na maioria dos pacientes já em tratamento com outros agentes anti-hipertensivos.

Metildopa também pode ser usado concomitantemente com medicamentos à base de diuréticos tiazídicos/poupadores de potássio ou com betabloqueadores. Muitos pacientes podem obter controle da pressão com um comprimido à base de hidroclorotiazida/amilorida e 500 mg de Metildopa administrados uma vez ao dia.

Quando se administra a metildopa a pacientes que tomam outros anti-hipertensivos, a dose desses agentes pode requerer ajuste, a fim de facilitar a transição de tratamento. Se for necessário suspender a(s) medicação (ões) anti-hipertensiva(s) anteriores, deve-se retirá-las gradualmente (ver recomendações do fabricante no caso de descontinuação dessas medicações).

Se for acrescentada a um esquema anti-hipertensivo, a dose inicial de Metildopa deve ser limitada a 500 mg/dia, no máximo, e, quando necessário, aumentada a intervalos não inferiores a 2 dias.

Adultos

A posologia inicial usual de Metildopa é de 250 mg duas ou três vezes ao dia nas primeiras 48 horas. A seguir, a posologia diária pode ser aumentada ou diminuída, preferivelmente a intervalos não inferiores a 2 dias, até que seja obtida resposta adequada. A posologia diária máxima recomendada é de 3 g. Quando 500 mg de Metildopa são associados a 50 mg de hidroclorotiazida, os dois agentes podem ser administrados juntos uma vez ao dia. Muitos pacientes apresentam sedação durante dois ou três dias no início do tratamento com Metildopa ou quando a dose é aumentada. Nesse último caso, portanto, é conveniente fazer o aumento na dose da noite.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A superdose aguda pode proporcionar hipotensão aguda e outras respostas atribuíveis ao cérebro e à disfunção gastrintestinal (sedação excessiva, fraqueza, bradicardia, tontura, aturdimento, constipação, distensão, flatulência, diarreia, náuseas, vômito).

No caso de superdosagem, devem ser empregadas medidas sintomáticas e de suporte. Se a ingestão for recente, lavagem gástrica ou êmese podem reduzir a absorção.

Se a ingestão ocorreu num espaço de tempo maior, infusões podem ser úteis para ajudar a promover a excreção urinária. Além disso, devem ser monitorizados com especial atenção:

• Frequência e débito cardíacos, volume sanguíneo, balanço eletrolítico, íleo paralítico, função urinária e atividade cerebral.

Podem ser indicadas aminas simpatomiméticas (por exemplo: levarterenol, adrenalina, bitartarato de metaraminol). A metildopa é dialisável.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800722 6001, se você precisar de mais orientações.

Lítio

Quando a Metildopa e o lítio são administrados concomitantemente, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas de toxicidade por lítio.

Outras medicações antihipertensivas

Quando a Metildopa é usada em combinação com outros anti-hipertensivos, pode ocorrer potencialização da ação anti-hipertensiva. Os pacientes deverão ser cuidadosamente acompanhados para detectar reações adversas ou manifestações incomuns de idiossincrasia medicamentosa.

Ferro

Vários estudos demonstram redução da biodisponibilidade da Metildopa quando esta é ingerida com sulfato ferroso ou gluconato ferroso, o que pode afetar adversamente o controle da pressão arterial em pacientes tratados com a Metildopa. Foram relatadas interações com haloperidol.

Resultados de Eficácia

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A alfa-metildopa vem sendo largamente utilizada e estudada há mais de 50 anos. Estudos, como os de Gillespie et al. (Circulation,1961), Baylies et al. (Lancet 1962), Dollery et al. (Lancet,1962),e Onesti et al. (AM .J. Card 1962) comprovaram ao longo dos anos sua eficácia e segurança nos casos de hipertensão arterial leve - severa. No entanto, nos dias atuais uma de suas melhores indicações é nas desordens hipertensivas da gravidez e na hipertensão crônica em pacientes no período gestacional, graças à ampla experiência obtida quanto à segurança, para a mãe e o feto, de sua utilização nesse período. A hipertensão durante a gravidez é extremamente comum.

Os anti-hipertensivos considerados seguros para uso nesse período são o labetalol, a alfa-metildopa e a nifedipina. O tratamento da hipertensão arterial de média a moderada gravidade durante a gravidez pode não reduzir o risco materno ou fetal. Alguns estudos sugerem uma abordagem medicamentosa apenas quando a hipertensão é severa, para diminuir os riscos maternos e nesse caso, estudos recentes, como o de Ghanem FA. et al., de 2008, da East Carolina University, evidenciam que as medicações mais extensivamente usadas com segurança, são a alfa-metildopa e os beta-bloqueadores. Há, no entanto, outros estudos, como o estudo Canadense, de 2007, de Von Dadelszen P et al. que sugerem uma abordagem mais precoce na hipertensão não severa da gravidez, buscando alcançar uma pressão diastólica entre 80-105 mmHg. Ambos os estudos, no entanto, são unânimes na escolha dos medicamentos a serem utilizados: a alfa-metildopa, o labetalol e a nifedipina. Em um estudo da Universidade de Londres, de Khalil A et al., de 2008, com mulheres grávidas, das quais 51 tinham préeclâmpsia, 29 hipertensão gestacional e 80, do grupo controle, eram normotensas, dosaram-se as proteínas anti-angiogênicas e observou-se uma diminuição nos níveis destas últimas nas pacientes com pré-eclâmpsia sob tratamento para hipertensão, especialmente com alfa-metildopa. Este estudo, portanto, sugere um possível benefício adicional do uso da alfa-metildopa em pacientes com pré-eclâmpsia, pois parece que ela seria capaz de diminuir a produção de um marcador que aumenta a angiogênese na placenta, o que, em última análise, poderia alterar beneficamente a evolução da doença.

Referências:

1.Clivaz Mariotti L, Saudan P, Landau Cahana R, Pechère-Bertschi A. Hypertension in pregnancy. Rev Med Suisse. 2007 Sep 12;3(124):2012, 2015-6, 2018 passim
2 Podymow T, August P. Hypertension in pregnancy- Adv Chronic Kidney Dis. 2007 Apr;14(2):178-90;
3 Ghanem FA, Movahed A. Use of antihypertensive drugs during pregnancy and lactation. Cardiovasc Ther. 2008 Spring;26(1):38-49
4 von Dadelszen P, Menzies J, Gilgoff S, Xie F, Douglas MJ, Sawchuck D, Magee LA. Evidence-based management for preeclampsia. Front Biosci. 2007 May 1;12:2876-89
5 Khalil A, Muttukrishna S, Harrington K, Jauniaux E. Effect of antihypertensive therapy with alpha methyldopa on levels of angiogenic factors in pregnancies with hypertensive disorders.PLoS ONE. 2008 Jul 23;3(7):e2766
6 Dollery C.T., Harington M. Methyldopa in hyértension clinical and pharmacological studies..The Lancet. 1962
7 Onesti G., Breast A.N., Novack P., Moyer J.H. Pharmacodynamic Effects and Clinical use of Alpha Methyldopa in the treatmetn of Essential Hypertension. AM. J. Card 1962 863-867.

Características Farmacológicas

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Este composto anti-hipertensivo único, metildopa, foi originado de um programa de pesquisa básica voltado à síntese de antagonistas de transformações bioquímicas de alguns aminoácidos aromáticos em aminas pressoras.

A metildopa é um inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos em animais e seres humanos. O efeito anti-hipertensivo da metildopa deve-se provavelmente à sua transformação em alfametilnoradrenalina, que reduz a pressão arterial por estimulação dos receptores inibitórios alfa-adrenérgicos centrais, falsa neurotransmissão e/ou redução da atividade da renina plasmática. A metildopa demonstrou reduzir a concentração tecidual de serotonina, dopamina, noradrenalina e adrenalina.

Somente a metildopa, o L-isômero da alfametildopa, tem a capacidade de inibir a dopadescarboxilase e de depletar os tecidos animais de noradrenalina. No homem, a atividade anti-hipertensiva parece ser devida somente ao L-isômero.

O efeito da metildopa no equilíbrio das aminas adrenérgicas é reversível. No laboratório é relativamente difícil, com qualquer posologia, evocar a paralisia do controle simpático (isto é, membrana nictitante) como pode ser feito pela simpatectomia, por meio de agentes bloqueadores ganglionares ou por depleção da ação de posologias excessivas de reserpina ou guanetidina. Embora o significado dessa observação possa ser questionado, a experiência clínica indica que ajustes posturais no paciente hipertenso não são tão gravemente comprometidos pela metildopa como por simpatectomia ou pela utilização de agentes bloqueadores ganglionares ou guanetidina.

A demonstração laboratorial da farmacologia e da segurança da metildopa é intrigante em razão da estreita semelhança estrutural com os aminoácidos precursores das aminas responsáveis pela mediação adrenérgica dos impulsos autonômicos de ocorrência natural. Por exemplo, a DL50 intravenosa aguda é de 1.900 mg/kg no rato, o que a torna menos tóxica do que a dopa. Por via oral, a toxicidade aguda é de 5.300 a mais de 15.000 mg/kg, dependendo do veículo.

Farmacocinética

A absorção da metildopa demonstra amplas variações individuais. Em dois estudos, sua biodisponibilidade situou-se na faixa de 8% a 62%.

A metildopa é extensamente metabolizada. Os metabólitos urinários conhecidos são: mono-Osulfato de alfametildopa; 3-O-metil-alfametildopa; 3,4-diidroxifenilacetona; alfametildopamina; 3-O-metil-alfametildopamina e seus conjugados.

Aproximadamente 70% da forma oral do fármaco absorvida é excretada na urina como metildopa e seu conjugado mono-O-sulfato. A depuração renal é de cerca de 130 mL/min em indivíduos normais e é mais baixa na presença de insuficiência renal. A meia-vida plasmática da metildopa é de 105 minutos. Após doses orais, a excreção é essencialmente finalizada em 36 horas.

A metildopa cruza a barreira placentária, aparece no sangue do cordão umbilical e no leite materno.

Farmacodinâmica

A metildopa reduz a pressão arterial tanto na posição deitada quanto na ereta. Normalmente reduz a pressão arterial na posição deitada de modo muito eficaz e não é frequente observar hipotensão postural sintomática. Hipotensão com o exercício e variações diurnas da pressão arterial ocorrem raramente.

A redução máxima da pressão arterial ocorre quatro a seis horas após a administração oral ou intravenosa. Uma vez atingido um nível de dosagem efetivo, uma resposta uniforme da pressão arterial ocorre em 12 a 24 horas na maioria dos pacientes. Após a descontinuação do medicamento, a pressão arterial geralmente retorna aos níveis anteriores ao tratamento em 24 a 48 horas.

A metildopa não exerce efeito direto na função cardíaca e geralmente não reduz a taxa de filtração glomerular, o fluxo sanguíneo renal ou a fração de filtração. O débito cardíaco geralmente se mantém sem aceleração cardíaca. Em alguns pacientes ocorre redução da frequência cardíaca.

A atividade da renina plasmática normal ou elevada pode diminuir durante o tratamento com a metildopa.

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Hipertensão, Pressão Alta