Bula do Mesna

Comprimido revestido

Mesna é usado na prevenção da toxicidade urotelial, incluindo cistite hemorrágica, micro-hematúria e macrohematúria, em pacientes tratados com ifosfamida e ciclofosfamida em doses consideradas urotóxicas.

Solução injetável

Prevenção de toxicidade das oxazafosforinas ao nível das vias urinárias. A administração concomitante de Mesna é recomendável na terapia citostática com doses altas de ifosfamida, na terapia com doses maciças (acima de 10 mg/kg) de ciclofosfamida ou trofosfamida, e em pacientes que apresentem riscos. Estes riscos compreendem principalmente: radioterapia prévia na região da pequena pelve, ocorrência de cistite durante uma terapia anterior com oxazafosforinas e portadores de distúrbios do trato urinário.

Contraindicado para pacientes com hipersensibilidade comprovada à Mesna ou a compostos que contenham o grupo tiol.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade comprovada à Mesna ou a compostos que contenham o grupo tiol.

Comprimido revestido

Deve-se administrar Mesna em quantidade suficiente para proteger o paciente dos efeitos urotóxicos das oxazafosforinas.

A duração do tratamento com Mesna deve ser igual ao tratamento com oxazafosforinas mais o tempo levado para a concentração dos metabólitos da oxazafosforina cair a níveis não tóxicos. Isto ocorre normalmente 8 a 12 horas após o final da terapia com oxazafosforinas, mas pode variar de acordo com o esquema posológico da oxazafosforina. Ao calcular-se a dose de Mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. A excreção urinária deve ser mantida em 100 mL/hora (como é necessário para o tratamento com oxazafosforinas) e a urina monitorizada com relação à hematúria e proteinúria durante o período de tratamento.

Comparada com a administração intravenosa, a biodisponibilidade total da Mesna na urina após administração oral é de aproximadamente 50% e o início da excreção urinária sofre um atraso de até 2 horas e é mais prolongado do que com a administração intravenosa.

Para terapia intermitente com oxazafosforinas

Mesna comprimidos deve ser administrado na dose de 40% da dose (em peso) de oxazafosforina. Ao calcular-se a dose de Mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. A administração oral de Mesna deve ser realizada 2 horas antes da administração da oxazafosforina e repetida após 2 e 6 horas. Por exemplo:

Alternativamente, pode-se administrar uma dose inicial intravenosa de Mesna (20% da dose (em peso) de oxazafosforina) junto com a dose de oxazafosforina. Nesse caso, a administração de Mesna comprimidos deve ser feita 2 e 6 horas após a administração intravenosa de oxazafosforina. Por exemplo:

Para terapias com ifosfamida e Mesna em infusão de 24 horas

Mesna comprimidos deve ser administrado na dose de 40% da dose (em peso) de ifosfamida. A administração deve ser feita ao término da infusão e repetida após 2 e 6 horas. Ao calcular-se a dose de Mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. Por exemplo:

Para terapias com ifosfamida em infusão contínua

Mesna comprimidos deve ser administrado na dose de 40% da dose (em peso) de ifosfamida administrada nas últimas 24 horas de infusão após o término desta e repetida após 2 e 6 horas. Ao calcular-se a dose de Mesna, esta deve ser arredondada para baixo, para o comprimido de dosagem mais próxima. Por exemplo:

Doses maiores de Mesna podem ser administradas se ocorrer toxicidade urotelial.

Crianças

Em crianças pode ser necessário diminuir o intervalo entre as doses e/ou aumentar o número de doses individuais. Este esquema protege as crianças, que geralmente tem micção mais freqüente.

Pacientes de alto risco

Pacientes que tiveram o urotélio danificado em tratamentos prévios com oxazafosforinas ou irradiação pélvica, ou que não são protegidos adequadamente por Mesna na dose padronizada, como, por exemplo, pacientes com histórico de doença do trato urinário: a dose de 40% da dose de oxazafosforina deve ser administrada em intervalos menores do que 4 horas e/ou número de doses aumentado.

Solução injetável

Três injeções endovenosas ao dia, cada uma delas correspondendo a 20% da dose de oxazafosforina (ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida) empregada no tratamento. A primeira injeção é administrada ao mesmo tempo que a oxazafosforina, a segunda 4 horas mais tarde e a última 8 horas depois da administração da oxazafosforina. Exemplo:

Os efeitos sistêmicos das oxazafosforinas não são afetados pelo Mesna. Em estudos clínicos foi demonstrado que doses altas de Mesna não diminuem a toxicidade aguda, subaguda, atividade leucocitária e a eficácia imunossupressora das oxazafosforinas. Estudos em animais com ifosfamida e ciclofosfamida em diversos tipos de tumores também demonstraram que Mesna não interfere com a sua atividade antineoplásica.

Mesna também não afeta a eficácia antineoplásica de outros citostáticos (p. ex. adriamicina, BCNU, metotrexato, vincristina), nem o efeito terapêutico de outras drogas como os glicídios digitálicos.

Resultados de Eficácia

Comprimido revestido

Estudos clínicos comparando os regimes de administração recomendados de Mesna oral e intravenoso demonstraram ≤ 5% de incidência de hematúria graus 3 e 4. O Estudo D07093-0018 foi um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas vias que comparou três doses IV com uma dose IV inicial, seguidas de duas doses orais de Mesna em pacientes com câncer tratados com ifosfamida em doses entre 1,2 e 2,0 g/m² durante 3 a 5 dias. O estudo MED504 foi um estudo randomizado e multicêntrico em pacientes com câncer, que receberam doses de 2,0 mg/m² de ifosfamida durante 5 dias. Em ambos os estudos, o desenvolvimento de hematúria graus 3 e 4 foi o parâmetro de avaliação de eficácia primária deste estudo.

A porcentagem de pacientes que desenvolveu hematúria em cada um destes estudos é apresentada na Tabela abaixo:

O estudo farmacocinético com cruzamento suporta a baixa incidência da hematúria grau 3 ou 4 com regimes de administração recomendadas de Mesna oral ou intravenoso usado nos dois estudos controlados.

Solução injetável

A cistite hemorrágica produzida pela ifosfamida é dependente da dose (Tabela 1). Com doses de 1,2 g/m² administradas diariamente durante 5 dias, 16% a 26% dos pacientes que receberam profilaxia urinária convencional (alta ingestão de fluídos, alcalinização da urina e administração de diuréticos) desenvolveu hematúria (<50 RBC/hpf ou macro-hematúria) (Morgan, Einhorn, Constanzi). Em contraste, nenhum dos pacientes que recebeu Mesna Injeção junto com esta dose de ifosfamida desenvolveu hematúria (Einhorn, b). Em dois estudos randomizados (Fukuoka, Scheef), doses mais altas de ifosfamida, entre 2 e 4 g/m² administrados durante 3 a 5 dias produziram hematúria em 31% a 100% dos pacientes. Quando Mesna foi administrado junto com estas doses de ifosfamida, a incidência de hematúria foi menor que 7%.

Tabela 1 Porcentagem de pacientes que receberam Mesna e desenvolveram hematúria (≥50 RBC/hpf ou macro-hematúria)

*Ifosfamida dose 1,2 g/m² d x 5.
**Ifosfamida dose 2 to 4 g/m² d x 3-5.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Mesna é um agente detoxificante, e protege de maneira confiável ao prevenir os efeitos colaterais urotóxicos associados às oxazafosforinas. O princípio ativo Mesna é um composto sintético de sulfidrila, designado como sódio-2- mercaptoetano sulfonato. Sua formula molecular é C₂H₅NaO₃S₂, e seu peso molecular é 164,18. Sua formula estrutural é: HS-CH₂-CH₂SO₃-Na+

Investigações farmacológicas e toxológicas amplas e extensivas mostraram que a Mesna não possui uma farmacodinâmica intrínseca, e tem baixa toxicidade. A Mesna é inerte do ponto de vista farmacológico e toxicológico quando administrada de forma sistêmica, e seus excelentes efeitos detoxificantes no trato urinário e na bexiga ocorrem devido à natureza de sua farmacocinética.

De forma análoga ao sistema cisteína-cistina, o Mesna é rapidamente oxidado em seu metabólito principal, dissulfeto de Mesna (dimesna). O dissulfeto de Mesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente eliminado pelos rins.

Nos rins, o dissulfeto de Mesna é reduzido ao composto livre de tiol, Mesna, que reage quimicamente com os metabólitos urotóxicos de oxazafosforina (acroleína e 4-hidroxi-ifosfamida), o que resulta em sua detoxificação. A primeira etapa no processo de detoxificação é a ligação do Mesna ao metabólito 4-hidroxi-ifosfamida formando um metabólito não-urotóxico 4-sulfo etil ifosfamida. O Mesna também se liga às ligações duplas da acroleína e dos outros metabólitos urotóxicos.

Em múltiplos estudos de escopo limitado sobre modelo de tumores de roedores ou xenografts humanos, usando vias de administração i.v. ou i.p., o Mesna em combinação com ifosfamida (com taxas de dose de até 20 vezes, com tratamentos únicos ou múltiplos) não demonstrou interferência com a eficácia antitumoral.

Farmacocinética

O Mesna é transformado rápida e facilmente através de auto-oxidação em seu metabólito principal, dissulfeto de Mesna (dimesna). O dimesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente transportado aos rins. No epitélio dos túbulos renais, o dimesna é reduzido ao composto livre de tiol, que então reage quimicamente na urina com os metabólitos tóxicos de oxazafosforina.

Em doses de 2 a 4 g/m², a meia-vida da eliminação terminal da ifosfamida é de 4 a 8 horas. Como resultado, para manter níveis adequados de Mesna na bexiga urinária durante a eliminação dos metabólitos urotóxicos de oxazafosforina, doses repetidas de Mesna são necessárias.

Regime IV-IV-IV

Após administração intravenosa de uma dose de 800 mg, as meias-vidas de Mesna e dimesna no sangue são 0,36 horas e 1,17 horas, respectivamente. Aproximadamente 32% e 33% da dose administrada é eliminada na urina em 24 horas na forma de Mesna e dimesna, respectivamente. A maior parte da dose recuperada foi eliminada dentro de 4 horas. O Mesna tem uma depuração plasmática de 1,23 L/hora/kg.

Regime IV-oral-oral

Após administração oral, a absorção ocorre no intestino delgado. As concentrações de pico médias de tiois livres na urina ocorrem entre 2 a 4 horas após a administração. Aproximadamente 25 ± 10% da dose administrada aparece como Mesna livre na urina nas primeiras 4 horas.

A meia-vida do Mesna variou entre 1,2 e 8,3 horas após a administração intravenosa mais doses orais de Mesna. A biodisponibilidade urinária do Mesna oral variou entre 45% e 79% da Mesna administrada intravenosamente. A alimentação não afeta a disponibilidade urinária da Mesna administrada oralmente. Aproximadamente 18% a 26% da dose combinada de Mesna oral e intravenosa aparecem como Mesna livre na urina. Em comparação com Mesna administrado via intravenosa, o regime de administração intravenoso mais oral aumenta a exposição sistêmica (150%) e fornece uma excreção mais prolongada de Mesna na urina durante um período de 24 horas. Aproximadamente 5% da dose de Mesna é excretada durante o intervalo de 12 a 24 horas, em comparação a quantidades insignificantes em pacientes que receberam o regime i.v. A fração da dose administrada de Mesna que é excretada na urina independe da dose.

Populações Especiais

Efeito do Gênero

Uma análise foi conduzida em 4 voluntários do sexo masculino e quatro voluntárias do sexo feminino, nenhuma diferença na farmacocinética do plasma foi detectado.

Pediatria e Geriatria

Dados farmacocinéticos de Mesna em pacientes pediátricos e geriátricos não estão disponíveis.

Hepática e Insuficiência Renal

Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar o efeito da insuficiência hepática ou renal sobre a farmacocinética de Mesna.

Interação Medicamentosa

Estudos clínicos de interações medicamentosas não têm sido conduzidos com Mesna.

Comprimido revestido

A alimentação não influencia a absorção ou a eliminação urinária de Mesna.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Mitexan.