Bula do Mesilato de Saquinavir

O Mesilato de Saquinavir, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para o tratamento de pacientes infectados pelo vírus HIV.

Mesilato de Saquinavir é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Mesilato de Saquinavir ou a quaisquer dos componentes contidos na cápsula, prolongamento do QT congênito, hipocalemia refratária, disfunção hepática severa ou hipomagnesemia. Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir, também não deve ser utilizado em pacientes com hipersensibilidade ao ritonavir ou a quaisquer dos componentes contidos na cápsula de ritonavir.

Mesilato de Saquinavir não deve ser administrado com os seguintes fármacos pelo risco de arritmias:

• Amiodarona, astemizole, terfenadina, cisaprida e pimozida; pelo risco de toxicidade aguda por Ergot: diidroergotamina, ergonovina, ergotamina e metilergonovina.
• Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir não deve ser usado com: flecainida e propafenona (pelo risco de arritmias cardíacas); triazolam e midazolam (pelo risco de sedação prolongada); sinvastatina e lovastatina (pelo risco de rabdomiólise); rifampicina (pelo risco de toxicidade hepatocelular severa).
• Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir não deve ser administrado com os seguintes fármacos pelo risco de redução da concentração: rifabutina, rifampicina e efavirenz.

Também é contraindicado com o uso de outros medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas de Mesilato de Saquinavir e prolongam o intervalo QT; bloqueio atrioventricular completo (sem marcapasso ventricular implantado) ou em pacientes com alto risco de bloqueio AV completo; coadministração de Mesilato de Saquinavir com substratos da CYP3A4 (ex: alfuzosina, atazanavir, bepridil, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, clozapina, dapsona, disopiramida, dofetilida, eritromicina, halofantrina , haloperidol, lidocaína (sistêmica), lurasidona, pentamidina, fenotiazinas, quinidina, quinina, sertindol, sildenafila (quando usada para hipertensão arterial pulmonar) tacrolimo, tioridazina, trazodona, ziprasidona).

Gravidez – Categoria de risco B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dose padrão

Adultos e crianças maiores de 16 anos

Mesilato de Saquinavir administrado sem ritonavir

A dose recomendada é de 1200 mg três vezes ao dia, por via oral e dentro de 2 horas após uma refeição. Para melhor biodisponibilidade recomenda-se que Mesilato de Saquinavir seja associado a baixas doses de ritonavir (reforço).

Mesilato de Saquinavir administrado com ritonavir ou outros Inibidores de Protease

Em associação com ritonavir a dose recomendada de Mesilato de Saquinavir é de 1000 mg (5 cápsulas de 200 mg) com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, em combinação com outros agentes antirretrovirais por via oral e dentro de 2 horas após uma refeição. O ritonavir deve ser ingerido ao mesmo tempo que o Mesilato de Saquinavir.

Para tratamento combinado envolvendo outros inibidores de protease, modificação da dose de Mesilato de Saquinavir pode ser necessária. Para a dose recomendada para os antirretrovirais usados em terapia combinada, refira-se à completa informação referente(s) ao(s) medicamento(s) correspondente(s). Como os demais inibidores de protease, a adesão ao tratamento prescrito é fundamental.

Instruções para doses especiais

Ajuste de dose

Mesilato de Saquinavir em terapia combinada

Para toxicidade grave que possa ser associada ao uso de Mesilato de Saquinavir, o tratamento deve ser interrompido. Doses de Mesilato de Saquinavir abaixo de 1200 mg, três vezes ao dia, podem levar a reduções não proporcionais na concentração do fármaco e, portanto, não são recomendadas. Para terapia combinada envolvendo alguns outros antirretrovirais (por ex. nelfinavir, ritonavir e delavirdina) pode ser necessária uma redução na dose de Mesilato de Saquinavir visto que esses fármacos podem elevar os níveis plasmáticos de Mesilato de Saquinavir.

Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal ou hepática de intensidade leve a moderada. Deve-se tomar precaução em pacientes com insuficiência renal ou hepática severa.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Um paciente após ingestão de 8 gramas de Mesilato de Saquinavir em dose única foi tratado com indução da êmese no prazo de 2 horas após a ingestão e não apresentou nenhuma sequela. Há dois relatos de superdose em pacientes que tomaram Mesilato de Saquinavir (num caso a quantidade não foi estabelecida; o segundo paciente ingeriu de 3,6 a 4 g de uma vez). Nenhum evento adverso foi relatado em ambos os casos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar maiores orientações sobre como proceder.

O metabolismo do Mesilato de Saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com a enzima específica CYP3A4, responsável por 90% do metabolismo hepático. Além disso, Mesilato de Saquinavir é um substrato da glicoproteína-P (P-gp). Portanto, fármacos que compartilham esta via metabólica ou modificam a atividade da CYP3A4 e/ou P-gp, podem modificar a farmacocinética do Mesilato de Saquinavir. Da mesma maneira, Mesilato de Saquinavir também pode modificar a farmacocinética de outros fármacos que sejam substrato do CYP3A4 ou da P-gp.

O ritonavir pode afetar a farmacocinética de diversos fármacos, pois é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. Portanto, quando Mesilato de Saquinavir é administrado com ritonavir, considerações devem ser feitas sobre potenciais interações do ritonavir com outros fármacos, como a contraindicação da flecainida e propafenona por exemplo.

Interação com rifampicina e rifabutina

Mesilato de Saquinavir quando usado sem ritonavir como parte do esquema antirretroviral não deve ser administrado concomitante a rifampicina ou rifabutina pois essa associação resulta numa significativa redução da concentração plasmática de Mesilato de Saquinavir. A coadministração de rifabutina 300 mg, uma vez ao dia, e Mesilato de Saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, a 14 pacientes infectados pelo HIV, reduziu a concentração de equilíbrio do Mesilato de Saquinavir (no 10º dia de tratamento) em 47% e 31% baseado na ASC(0-8) e na C_máx (0-8), respectivamente.

A coadministração de rifampicina 600 mg, uma vez ao dia e Mesilato de Saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, para 14 voluntários sadios do sexo masculino, reduziu a concentração de Mesilato de Saquinavir no estado de equilíbrio (14º dia de tratamento) em 70% e 65% baseado na ASC(0-8) e na C_máx (0-8), respectivamente. Dados limitados de estudos suportam o uso de Mesilato de Saquinavir com rifampicina ou rifabutina, quando associado ao ritonavir (booster) dentro do esquema antirretroviral. Um estudo com 20 pacientes coinfectados HIV/tuberculose que receberam Mesilato de Saquinavir / ritonavir na dose de 1600 mg/200 mg 1 vez/dia demonstrou que a rifampicina reduz a ASC do Mesilato de Saquinavir em aproximadamente 50%, mas as concentrações do Mesilato de Saquinavir observadas estavam dentro da requerida para ação terapêutica.

Em estudo clínico farmacológico com voluntários sadios, 11/17 (65%) dos expostos a rifampicina 600 mg, diariamente, utilizada em associação com ritonavir 100 mg e Mesilato de Saquinavir 1000 mg, duas vezes ao dia (ritonavir como booster para Mesilato de Saquinavir), desenvolveram significante toxicidade hepatocelular. Os testes de função hepática em todos os voluntários afetados retornaram gradativamente ao normal após a descontinuação dos três fármacos. Portanto a rifampicina não deve ser administrada em pacientes que estejam utilizando Mesilato de Saquinavir com booster de ritonavir como parte do regime antirretroviral.

Interação com inibidores da HMG-CoA redutase

As concentrações plasmáticas de inibidores da HMG-CoA redutase, principalmente os que são metabolizados pelo citocromo P450 3A4 tais como a sinvastatina e a lovastatina, podem potencialmente aumentar se coadministrados ao Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir. Visto que concentrações elevadas de sinvastatina e lovastatina podem causar, em casos raros, eventos adversos graves tais como mialgia e rabdomiólise, a associação de Mesilato de Saquinavir, com ou sem ritonavir, a esses dois fármacos deve ser evitada.

Precauções devem ser tomadas se Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir, for administrado concomitantemente a artovastatina e cerivastatina, que embora menos dependentes, também são metabolizadas pelo citocromo CYP3A4. O uso de uma dose reduzida destas medicações deve ser considerado, seguido por cuidadosa observação de sinais e sintomas de miopatia, tais como fraqueza muscular, dor muscular e aumento dos níveis de CPK.

Se o uso de um inibidor do HMG-COA redutase é indicado, a preferência deve ser pela pravastatina ou fluvastatina que não são dependentes do metabolismo do citocromo CYP3A4 e interações com ritonavir e outros inibidores de protease não são esperados.

Interação com midazolam e outros benzodiazepínicos

As concentrações plasmáticas de midazolam aumentam quando coadministrado ao Mesilato de Saquinavir. Portanto, a associação de Mesilato de Saquinavir e midazolam ou outro sedativo potente metabolizado pelo CYP3A4 (por ex.: triazolam) deve ser usada com cautela. Estudos com dose única de 7,5 mg de midazolam após 5 dias de Mesilato de Saquinavir 1200 mg/ 3 vezes/dia em voluntários sadios demonstraram um aumento de 235% da C_max de midazolam, 514% da AUC e aumento da meia-vida do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, com evidência clínica de aumento do efeito sedativo. Consequentemente a dose de midazolam deve ser significativamente reduzida quando usada em associação com Mesilato de Saquinavir .

Quando combinado com midazolam endovenoso, Mesilato de Saquinavir reduz o clearance do benzodiazepínico em 56% e aumenta a meia-vida de 4,1 para 9,5 horas. No entanto não parece haver repercussão clínica objetiva relacionada a este aumento. Desta forma doses endovenosas em bolus podem ser administradas, mas em infusão contínua a dose deve ser reduzida pela metade. A interação do midazolam com Mesilato de Saquinavir associado ao ritonavir não foi avaliada, mas considerando as interações com ritonavir e ações no citocromo CYP3A4, midazolam e/ou triazolam não devem ser admistrados ao Mesilato de Saquinavir quando associado ao ritonavir. Outros benzodiazepínicos como alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam podem ter suas concentrações aumentadas quando em combinação com Mesilato de Saquinavir. Monitorização cuidadosa dos efeitos sedativos desta medicação é recomendada e uma redução na dose do benzodiazepínico pode ser necessária.

Interação com anti-infecciosos (incluindo antifúngicos)

Claritromicina

Administração concomitante de claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia) e Mesilato de Saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, a voluntários sadios resultou em valores da ASC e C_máx do Mesilato de Saquinavir em estado de equilíbrio que foram 177% e 187% maiores do que aqueles observados com Mesilato de Saquinavir isoladamente. Os valores do ASC e C_máx da claritromicina foram aproximadamente 40% maiores do que aqueles observados com claritromicina isoladamente. Nenhum ajuste de dose é necessário quando os dois fármacos são administrados simultaneamente nas doses estudadas. A interação de Mesilato de Saquinavir associado a ritonavir com claritromicina não foi avaliada.

Eritromicina

O uso concomitante da eritromicina (250 mg 4 vezes/dia) com Mesilato de Saquinavir 1200 mg 3 vezes/dia para 22 pacientes HIV positivos resultou em aumento de 99% e 106% da ASC e C_máx do Mesilato de Saquinavir. Quando administrados concomitantemente não há necessidade de ajuste das doses. A interação de Mesilato de Saquinavir associado a ritonavir com eritromicina não foi avaliada.

Estreptograminas (quinopristina/dalfopristina)

São inibidores do CYP3A4 e podem aumentar as concentrações de Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir. Se estas medicações forem administradas de forma concomitante deve-se acompanhar cuidadosamente a toxicidade do Mesilato de Saquinavir.

Cetoconazol e outros azoles

A coadministração de cetoconazol 400 mg, uma vez ao dia, e Mesilato de Saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, a 12 voluntários sadios do sexo masculino, aumentou a exposição do Mesilato de Saquinavir no estado de equilíbrio (7º dia do tratamento) em 190% e 171% baseado na ASC(0-8) e na C_máx (0-8) respectivamente. A exposição de cetoconazol praticamente não se alterou (redução de 6% na ASC(0-8) e aumento de 1% na C_máx (0-8)). Não é necessário um ajuste de dose quando os dois fármacos são associados nas doses estudadas e por tempo limitado. Itraconazol, fluconazol e miconazol também são inibidores do CYP3A4 e, embora nenhum estudo específico desta interação, pode haver aumento dos níveis de Mesilato de Saquinavir. Nestes casos é recomendado que a toxicidade do Mesilato de Saquinavir seja cuidadosamente monitorada. A interação de Mesilato de Saquinavir associado ao ritonavir com cetoconazol, itraconazol, fluconazol e miconazol não foi avaliada.

Interação com inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5)

Sildenafila

A coadministração de Mesilato de Saquinavir (1200 mg, 3 vezes ao dia) a sildenafila (100 mg dose única), que é um substrato do CYP3A4, resultou num aumento de 140% na C_máx de sildenafila e de 210% na ASC. Sildenafila não interferiu na farmacocinética do Mesilato de Saquinavir. Quando coadministrado com Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir, deve-se considerar a utilização de sildenafila em doses reduzidas de não mais que 25 mg a cada 48 horas com observação cuidadosa dos eventos adversos. As concentrações da tadalafila também podem ser aumentadas na coadministração com Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir, e devem ser observadas as doses reduzidas de não mais do que 10 mg a cada 72 horas, além da monitoração dos eventos adversos. A vardenafila também deve ser administrada em doses reduzidas de não mais do que 2,5 mg a cada 72 horas, quando co-administrada com Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir, e a mesma atenção de monitorização dos eventos adversos deve ser tomada.

Inibidores da bomba de prótons

Administração concomitante de omeprazol (40 mg 1 vez ao dia) e Mesilato de Saquinavir / ritonavir (2 vezes ao dia) para 18 voluntários saudáveis resultaram em valores de ASC e C_máx. do Mesilato de Saquinavir no estado de equilíbrio que foram 82% e 75% maiores que os vistos com Mesilato de Saquinavir/ ritonavir isoladamente. Se omeprazol ou outro inibidor da bomba de prótons for ingerido concomitantemente com Mesilato de Saquinavir / ritonavir, é recomendado o monitoramento para potencial toxicidade de Mesilato de Saquinavir.

Anti-histamínicos

Terfenadina e astemizol

A administração concomitante de terfenadina e de Mesilato de Saquinavir resultou em aumento dos valores da ASC da terfenadina que foram associados ao prolongamento do intervalo QTC. Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir, não deve ser administrado simultaneamente com a terfenadina ou astemizol.

Antiarrítmicos

Bepridil, lidocaína sistêmica e quinidina

Monitorização da concentração terapêutica e observação cuidadosa são recomendadas quando Mesilato de Saquinavir, com ou sem ritonavir, é administrado com estas substâncias.

Anticoagulantes

As concentrações de varfarina podem ser afetadas pelo Mesilato de Saquinavir, portanto monitorização do INR deve ser realizada quando administrada concomitantemente com Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir.

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital

Estes fármacos são indutores do CYP3A4 e podem reduzir as concentrações do Mesilato de Saquinavir administrado sem ritonavir. A interação destes fármacos e de Mesilato de Saquinavir com ritonavir não foi avaliada.

Antidepressivos tricíclicos (amitriptilina e imipramina)

Mesilato de Saquinavir com ritonavir pode aumentar a concentração dos antidepressivos tricíclicos. A concentração terapêutica destes fármacos deve ser monitorada quando coadministradas com Mesilato de Saquinavir /ritonavir.

Nefazodona

Inibe o CYP3A4 e pode aumentar as concentrações do Mesilato de Saquinavir. Se for utilizada concomitantemente com Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir, recomenda-se monitorar a toxicidade do Mesilato de Saquinavir.

Bloqueadores dos canais de cálcio (felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina e isradipina

As concentrações destas substâncias podem ser aumentadas pela coadministração de Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir. Observação clínica cuidadosa é recomendada nestes casos.

Corticosteroides

Dexametasona é indutora do CYP3A4 e pode reduzir as concentrações do Mesilato de Saquinavir administrado sem ritonavir. A interação deste fármaco e do Mesilato de Saquinavir com ritonavir não foi avaliada. Fluticasona e budesonida administradas por via oral ou inalatória podem levar a uma exposição sistêmica, com casos descritos de doença de Cushing quando administradas concomitantemente com doses baixas de ritonavir. Portanto deve haver cautela no uso concomitante de Mesilato de Saquinavir /ritonavir com estas substâncias. Considerações devem ser feitas em relação à mudança para beclometasona quando houver necessidade de terapia inalatória /intranasal com corticoides.

Derivados da ergotamina (diidroergotamina, ergotamina e metilergonovina)

Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir é contraindicado em combinação com os derivados da ergotamina devido à possibilidade de toxicidade aguda destas substâncias.

Agonistas de receptores H-2

Ranitidina

Há um aumento na exposição quando o Mesilato de Saquinavir foi dosado na presença de ranitidina e alimento, em relação ao Mesilato de Saquinavir administrado isoladamente com alimento. Isto resultou em valores 67% maiores da ASC. Estes resultados não foram clinicamente relevantes e nenhum ajuste na dose destas medicações é recomendado. A interação destes fármacos e de Mesilato de Saquinavir com ritonavir não foi avaliada.

Cisaprida

A coadministração da cisaprida e Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir pode levar a um aumento da ASC da cisaprida, o que está associado com prolongamento do intervalo QT. Portanto a administração de Mesilato de Saquinavir com cisaprida está contraindicada.

Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo e rapamicina)

As concentrações destes produtos podem aumentar quando administradas concomitantemente com Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir. Monitorização da concentração terapêutica dos imunossupressores é recomendada quando coadministradas com Mesilato de Saquinavir ou Mesilato de Saquinavir /ritonavir.

Analgésicos/narcóticos

A concentração da metadona pode ser reduzida quando coadministrada com Mesilato de Saquinavir /ritonavir. Aumento da dose pode ser necessário.

Neurolépticos

Pimozida

A coadministração da pimozida e Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir, pode levar a um aumento da ASC da pimozida, que está associado a um prolongamento do intervalo QT. Portanto a administração de Mesilato de Saquinavir , com ou sem ritonavir, com pimozida está contraindicada.

Contraceptivo oral

Etinilestradiol

A concentração do etinilestradiol pode ser reduzida quando coadministrada com Mesilato de Saquinavir /ritonavir. Métodos contraceptivos alternativos ou adicionais devem ser usados quando estes medicamentos são coadministrados.

Produtos Naturais

Mesilato de Saquinavir sem ritonavir

A administração concomitante de 600 mg de Mesilato de Saquinavir e o suco à base de uva em concentração quadruplicada em administração única em voluntários sadios resultou em um aumento de 54% na exposição ao Mesilato de Saquinavir. Este aumento não parece ser clinicamente relevante e nenhum ajuste na dose de Mesilato de Saquinavir é recomendado. A coadministração de Mesilato de Saquinavir com cápsulas de alho em voluntários resultou em uma queda da ASC de Mesilato de Saquinavir de 51%. As concentrações plasmáticas reduzidas podem comprometer a eficácia. Outros produtos naturais como a Erva de São João (Hypericum perforatum) contém componentes que podem inibir ou induzir o CYP3A4 ou glicoproteína P e portanto alterar a farmacocinética. Estes produtos não devem ser utilizados concomitantemente com Mesilato de Saquinavir , pelo risco de redução nas concentrações plasmáticas. A interação de Mesilato de Saquinavir/ritonavir com suco de uva, erva de São João ou cápsulas de alho não foi estudada.

Outros

Embora estudos específicos não tenham sido realizados, a coadministração de Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir com fármacos que são metabolizados pela via CYP3A4 (dapsona, disopiramida, quinina, fentanil, alfentanil) pode acarretar aumento da concentração plasmática destes fármacos e, portanto devem ser usados com cuidado. Da mesma forma o uso concomitante de Mesilato de Saquinavir com ou sem ritonavir, como substratos da glicoproteína P (Ex.: azitromicina) também pode levar a aumento da concentração plasmática destes fármacos e monitorar a toxicidade é recomendado nestes casos. Por outro lado, coadministrar Mesilato de Saquinavir (Mesilato de Saquinavir) com inibidores da isoenzima CYP3A4 pode levar a aumento dos níveis plasmáticos de Mesilato de Saquinavir. Nestes casos recomenda-se monitorar os níveis plasmáticos do fármaco. Mesilato de Saquinavir administrado com indutores potentes da isoenzima CYP3A4 ou da glicoproteína P pode resultar em redução dos níveis plasmáticos de Mesilato de Saquinavir, portanto outras alterações devem ser consideradas.

Agentes antirretrovirais

Interação com ritonavir

As concentrações plasmáticas de Mesilato de Saquinavir aumentam quando administrados simultaneamente com o ritonavir. Em grupos de 8 voluntários sadios, a administração concomitante de ritonavir (200 mg, duas vezes ao dia; 300 mg, duas vezes ao dia; 400 mg, duas vezes ao dia) e Mesilato de Saquinavir 800 mg, duas vezes ao dia, resultou em respectivos 1589%, 1981% e 2158% de aumento na ASC em estado de equilíbrio do Mesilato de Saquinavir comparado com monoterapia com Mesilato de Saquinavir (800 mg, duas vezes ao dia). A farmacocinética do ritonavir não foi afetada pela administração concomitante do Mesilato de Saquinavir. A dose recomendada de Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir é de 1000 mg de Mesilato de Saquinavir mais 100 mg de ritonavir, duas vezes ao dia.

Doses maiores de ritonavir podem estar associadas ao aumento da incidência de eventos adversos. Em um estudo em que Mesilato de Saquinavir e ritonavir foram usados em terapia combinada por até 24 semanas, doses de ritonavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia ou doses de ritonavir e Mesilato de Saquinavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia foram associadas com aumento dos efeitos adversos. Em alguns casos a coadministração de Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir levou a eventos adversos severos, principalmente cetoacidose diabética e distúrbios hepáticos, especialmente em pacientes com doença hepática preexistente. Portanto, terapia combinada de Mesilato de Saquinavir e ritonavir deve ser usada com cautela nestes pacientes.

Fosamprenavir

Mesilato de Saquinavir reforçado

Administração concomitante de fosamprenavir com Mesilato de Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg não teve efeito clínico significante na exposição ao Mesilato de Saquinavir.

Em 18 pacientes infectados por HIV tratados com Mesilato de Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg e 700 mg de fosamprenavir, duas vezes ao dia, os valores da ASC e C_máx do Mesilato de Saquinavir foram 15 % e 9 % menores que os mesmos observados unicamente com Mesilato de Saquinavir/ritonavir. O C_min do Mesilato de Saquinavir permaneceu acima do limiar mínimo para uma terapia efetiva (abaixando em 24 % de 508 para 386 ng/mL).

Não é necessário ajuste de dose quando Mesilato de Saquinavir / ritonavir é combinado com fosamprenavir.

Indinavir

Administração concomitante de indinavir com Mesilato de Saquinavir (800 mg ou 1200 mg em dose única) resultou em um aumento de 620% ou 364% na ASC plasmática do Mesilato de Saquinavir, respectivamente. Atualmente, não há nenhum dado de segurança e eficácia disponível a partir do uso desta combinação. A administração de Mesilato de Saquinavir com booster de ritonavir deve ser feita com cuidado pois doses baixas de ritonavir com indinavir podem resultar em nefrolitíase.

Lopinavir/ritonavir

Mesilato de Saquinavir reforçado

Os parâmetros farmacocinéticos do Mesilato de Saquinavir, ritonavir e lopinavir foram investigados em pacientes infectados por HIV e tratados ou com Mesilato de Saquinavir cápsulas moles/ritonavir 1000/100 mg em combinação com 2 ou 3 ITRNs (n=32) ou Mesilato de Saquinavir cápsulas moles 1000 mg e uma combinação fixa de lopinavir/ritonavir 400/100 mg (n=45). Lopinavir não alterou a farmacocinética do Mesilato de Saquinavir reforçado. A AUCo-12 confirmada do Mesilato de Saquinavir foi 15130 e 16977 ng.h/mL, C_máx 2410 e 2300 ng/mL e C_min 427 e 543 ng/mL em pacientes com e sem lopinavir respectivamente. A exposição ao ritonavir foi significantemente menor em pacientes tomando lopinavir, mas sua efetividade como agente de reforço não foi modificada. A concentração de lopinavir não se mostrou afetada quando lopinavir/ritonavir e Mesilato de Saquinavir são combinados, baseando-se em uma comparação histórica com lopinavir/ritonavir unicamente. Não é necessário ajuste de dose quando Mesilato de Saquinavir /ritonavir é combinado com lopinavir.

Nelfinavir

A administração concomitante de uma única dose de 1200 mg de Mesilato de Saquinavir no quarto dia de doses múltiplas de nelfinavir (750 mg, três vezes ao dia) a 14 pacientes infectados pelo HIV, resultou em valores de ASC e C_máx de Mesilato de Saquinavir que foram 392% e 179% maiores do que aqueles vistos com Mesilato de Saquinavir isoladamente. Administração concomitante de uma única dose de 750 mg de nelfinavir no quarto dia de múltiplas doses de Mesilato de Saquinavir (1200 mg, três vezes ao dia) aos mesmos pacientes resultou em valores da ASC do nelfinavir que foram 18% maiores do que aqueles vistos com nelfinavir sozinho, os valores da C_máx permaneceram inalterados. A interação entre Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir e nelfinavir não foi avaliada.

Tipranavir

Em um estudo clínico de terapia combinada com dois inibidores de protease reforçados, em pacientes adultos HIV positivos multi-experimentados ao tratamento, tipranavir, coadministrado com baixas doses de ritonavir, causou 78% de redução na concentração mínima de Mesilato de Saquinavir. Portanto, o uso concomitante de tipranavir, co-administrado com baixas doses de ritonavir, com Mesilato de Saquinavir/ritonavir não é recomendado já que a relevância clínica desta redução não foi estabelecida. Se, eventualmente esta combinação for considerada necessária, recomenda-se fortemente que os níveis plasmáticos de Mesilato de Saquinavir sejam monitorados.

Delavirdina

A coadministração de delavirdina e Mesilato de Saquinavir resultou num aumento de 348% na ASC de Mesilato de Saquinavir. Atualmente há poucos dados de segurança e nenhum dado de eficácia dessa combinação. Num estudo preliminar e pequeno, houve um aumento nos níveis das enzimas hepatocelulares em 13% dos indivíduos nas primeiras semanas de uso desses fármacos associados (6% grau 3 ou 4). Alterações hepáticas devem ser monitoradas com frequência quando essa associação for utilizada. A interação entre Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir e delavirdina não foi avaliada.

Nevirapina

Administração concomitante de nevirapina com Mesilato de Saquinavir resultou em uma redução de 24% na ASC plasmática do Mesilato de Saquinavir. A interação entre Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir e nevirapina não foi avaliada.

Efavirenz

A coadministração de efavirenz (600 mg) e Mesilato de Saquinavir (1200 mg) três vezes ao dia, para 12 indivíduos reduziu a ASC de Mesilato de Saquinavir em 62% e a C_máx em 50%. As concentrações de efavirenz também foram levemente reduzidas (aproximadamente 12%). Devido a esses resultados, o Mesilato de Saquinavir não deve ser administrado sem ritonavir em combinação com efavirenz.

Mesilato de Saquinavir/ritonavir

Nenhuma alteração clinicamente relevante nas concentrações de Mesilato de Saquinavir ou de efavirenz foi notada em 24 voluntários sadios que receberam Mesilato de Saquinavir /ritonavir/efavirenz 1600 mg/200 mg/600 mg 1 vez ao dia.

Zalcitabina e zidovudina

O uso concomitante de Mesilato de Saquinavir com zalcitabina e/ou zidovudina foi pesquisado em adultos. A absorção, distribuição e eliminação de cada um dos fármacos foram inalteradas quando eles foram usados conjuntamente. A interação entre Mesilato de Saquinavir em associação com ritonavir e zalcitabina ou zidovudina não foi avaliada.

Didanosina/Mesilato de Saquinavir/ritonavir

Os efeitos de uma dose única de didanosina de 400 mg na farmacocinética de Mesilato de Saquinavir em 8 voluntários sadios que receberam Mesilato de Saquinavir com ritonavir 1600 mg/100 mg uma vez ao dia por duas semanas resultou em decréscimo da ASC e C_máx do Mesilato de Saquinavir em aproximadamente 30% e 25% respectivamente, sem efeitos na C_min. Estas alterações não foram clinicamente significantes.

Enfuvirtida

Mesilato de Saquinavir/ritonavir

Nenhuma interação clinicamente significante foi notada em um estudo com 12 pacientes HIV que receberam enfuvirtida concomitantemente com Mesilato de Saquinavir com ritonavir 1000 mg/100 mg duas vezes ao dia.

Tenofovir

Mesilato de Saquinavir reforçado

Administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com Mesilato de Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg não teve efeito clínico significante na exposição ao Mesilato de Saquinavir. Em 18 pacientes infectados por HIV tratados com Mesilato de Saquinavir/ritonavir 1000/100 mg duas vezes ao dia e 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila uma vez ao dia, os valores da ASC e C_max de Mesilato de Saquinavir foram 1 % e 7 % menores que os valores observados em um tratamento unicamente com Mesilato de Saquinavir/ritonavir. Não é necessário ajuste de dosagem quando Mesilato de Saquinavir /ritonavir é combinado com fumarato de tenofovir desoproxila.

Resultados de Eficácia

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Os efeitos de Mesilato de Saquinavir em combinação com os análogos de nucleosídeos na contagem de células CD4 e RNA plasmático foram avaliados em pacientes infectados pelo HIV-1. O Mesilato de Saquinavir mostrou anteriormente ser capaz de retardar o aparecimento de doença definidora de Aids em dois grandes estudos, randomizados, duplo-cegos e em pacientes previamente tratados com zidovudina e pacientes virgens de tratamento ou tratados por um período muito curto. Os efeitos de Mesilato de Saquinavir (1000 mg) em combinação com ritonavir na dose “booster” (100 mg) administrados 2 vezes por dia foi avaliado em um estudo grande, randomizado e aberto em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 (MaxC_min 1).

Em um estudo paralelo aberto, randomizado, comparando Mesilato de Saquinavir (n = 90) e Mesilato de Saquinavir (n = 81) em combinação com dois inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de escolha no tratamento de pacientes virgens de tratamento. O número médio de células CD4 basais foi de 429 células/mL e a média da carga viral basal foi de 4,8 log 10 cópias/mL. Após 16 semanas de tratamento, havia uma média de supressão da carga viral de – 2,0 log 10 cópias/mL no braço contendo saquinavir, comparado a – 1,6 log 10 cópias/mL no braço contendo mesilato de saquinavir.

A magnitude da redução na carga viral foi limitada pela sensibilidade do ensaio usado, especialmente no braço do Mesilato de Saquinavir no qual 80% dos pacientes tinham carga viral abaixo do limite de detecção (< 400 cópias/mL) na semana 16, comparado com 43% dos pacientes com Mesilato de Saquinavir (p = 0,001). Na semana 16, o aumento no número de células CD4 foi de 97 e 115 células/mm³ para o braço Mesilato de Saquinavir e Mesilato de Saquinavir , respectivamente. O Mesilato de Saquinavir produziu uma redução duradoura na carga viral e um aumento sustentado nas células CD4 durante as 48 semanas. Na semana 48, a redução média na carga viral no grupo randomizado para Mesilato de Saquinavir foi de –1,94 log 10 cópias/mL. Baseado nesses pacientes com um resultado válido de HIV RNA na semana 48, a proporção de pacientes no grupo de Mesilato de Saquinavir com carga viral abaixo do limite de quantificação foi de 78% (n = 65). Para a análise de intenção de tratar (ITT) o dado correspondente foi de 57%. O aumento médio de células CD4 no braço de Mesilato de Saquinavir foi de 168,8 células/mL.

No estudo MaxC_min 1, a eficácia e segurança de Mesilato de Saquinavir / ritonavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foram comparadas com indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores de trancriptase reversa. As características basais dos dois braços eram semelhantes com contagem de CD4 ao redor de 272 células/mm³ e carga viral ao redor de 3.9 log 10 cópias/mL. Após 48 semanas de estudo, na análise de intenção de tratamento notou-se um aumento de células CD4 de 85 e 73 células/mm³ nos braços com Mesilato de Saquinavir e indinavir respectivamente, e uma queda da carga viral para menos que 400 cópias em 69% dos pacientes no braço com Mesilato de Saquinavir /ritonavir versus 53% no braço com indinavir/ritonavir.69% dos pacientes no braço com Mesilato de Saquinavir /ritonavir versus 53% no braço com indinavir/ritonavir.

No estudo MaxC_min2, a segurança e a eficácia de Mesilato de Saquinavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foi comparada com lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores da trancriptase reversa em 324 pacientes. A mediana do CD4 basal foi comparável nos dois grupos e ao redor de 240 células/mm³. A mediana da carga viral basal nos dois grupos também foi comparável nos dois grupos e ao redor de 4.5 log10 cópias/mL. Após 48 semanas a proporção de pacientes com carga viral RNA abaixo de 50 cópias/mL era de 53% e 60% no grupo com intenção de tratamento e 74% e 70% no grupo em tratamento, respectivamente para os braços com Mesilato de Saquinavir e lopinavir, mostrando atividade antiviral comparável nos dois grupos. Uma resposta imunológica forte e semelhante foi verificada nos dois braços com aumento de 106 e 110 células CD4 por mm³ , respectivamente nos grupos com Mesilato de Saquinavir e lopinavir. Nenhuma diferença na incidência de eventos adversos, graus 3 ou 4, foi verificada entre os dois braços.

Resistência

Isolados de HIV com susceptibilidade reduzida ao Mesilato de Saquinavir (aumento de 4 vezes ou mais na IC50 em relação ao basal, ou seja, resistência fenotípica) foram selecionadas in vitro. A análise genotípica destes isolados mostrou várias mutações no gene da protease do HIV, mas somente aquelas da posição 48 (glicina por valina = G48V) e 90 (leucina por metionina = L90M) foram consistentemente associadas com resistência ao Mesilato de Saquinavir . A mutação G48V reduz a capacidade replicativa do HIV-1. Outras mutações acessórias, que ocorrem após as mudanças nas posições 48 e/ou 90 no gene da protease também foram observadas numa frequência menor.

Num estudo com 47 pacientes que receberam Mesilato de Saquinavir em combinação com dois análogos nucleosídeos por um período de 48 semanas, dez pacientes apresentaram carga viral >400 cópias/mL. A análise da sequência do gene da protease nesses pacientes indicou a presença da mutação L90M em um paciente após 16 e 24 semanas, sem alteração fenotípica da susceptibilidade ao Mesilato de Saquinavir . O plasma de um outro paciente mostrou uma mistura da G48 selvagem com a substituição G48V após 24 semanas, que se consolidou na substituição G48V apenas, com mutações secundárias nos códons 54 e 82 após 48 semanas. Essa substituição G48V acentua a redução da susceptibilidade fenotípica ao Mesilato de Saquinavir nos vírus mutantes. A redução da susceptibilidade fenotípica ao Mesilato de Saquinavir não foi observada em nenhuma outra amostra analisada. A incidência de resistência foi muito baixa para permitir a inferência com a resposta clínica. Em resumo, a incidência global de resistência no gene da protease ao Mesilato de Saquinavir observada nessa coorte após 48 semanas de tratamento com Mesilato de Saquinavir foi de 4% e as alterações genotípicas foram detectadas mais rapidamente que as fenotípicas. Até o momento, a terapia com Mesilato de Saquinavir demonstrou um padrão de mutações único e consistente.

Resistência cruzada

Resistência cruzada entre Mesilato de Saquinavir e os inibidores de transcriptase reversa é improvável por causa de seus alvos enzimáticos diferentes. Os isolados do HIV resistentes a zidovudina são sensíveis ao Mesilato de Saquinavir, e inversamente, os isolados de HIV resistentes ao Mesilato de Saquinavir são sensíveis a zidovudina. Entre os inibidores da protease verificaram-se variados níveis de resistência cruzada. Análises de isolados resistentes ao Mesilato de Saquinavir de pacientes seguindo terapia prolongada com Mesilato de Saquinavir (24 a 147 semanas) mostraram que uma parte dos pacientes tinha resistência à pelo menos um de quatro outros inibidores de protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir). Entretanto, a maioria dos pacientes foi sensível à pelo menos um outro inibidor de protease.

Dados de pacientes que falharam ou não estavam respondendo à terapia com Mesilato de Saquinavir e foram subsequentemente trocados para outro inibidor de protease sugerem que qualquer perda de sensibilidade ao segundo inibidor de protease pode ser o resultado da ocorrência de mutações acessórias que surgem após a alteração primária nos códons 48 e/ou 90.

A resistência cruzada com lopinavir ainda não foi determinada em ensaios clínicos, embora isolados em laboratório com substituições nos códons 10, 84 e 90 ou 10, 48, 82 e 90 não mostraram reduções significativas na susceptibilidade ao lopinavir.

Altos níveis de resistência a outros inibidores de protease não necessariamente significam resistência ao Mesilato de Saquinavir.

Em um estudo isolado de 19/20 pacientes que desenvolveram resistência ao indinavir apresentavam níveis de IC95 menores que 1000 nM contra o Mesilato de Saquinavir. Estudos limitados de clones contendo mutações de resistência associadas ao nelfinavir, amprenavir e ritonavir mostraram resistência significante a estes inibidores de protease, mas não ao Mesilato de Saquinavir. No entanto, tratamento extensivo com inibidores de protease após falência pode levar a resistência cruzada em um processo dinâmico e complexo.

Características Farmacológicas

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A protease do HIV é encarregada da clivagem específica das proteínas precursoras do vírus nas células infectadas, o que é um passo essencial na criação de partículas virais infecciosas completamente formadas.

Estas proteínas precursoras virais contêm um sítio específico de clivagem que é reconhecido unicamente pelo HIV e pelas proteases virais intimamente relacionadas. Mesilato de Saquinavir tem sido designado como uma estrutura mimética do tipo peptídica de tais sítios de clivagem. Como resultado, Mesilato de Saquinavir fixa-se intimamente dentro dos sítios ativos da protease do HIV-1 e HIV-2, comportando-se in vitro como um inibidor seletivo e reversível, com aproximadamente 50.000 vezes menos afinidade pelas proteases humanas.

Diferentemente dos análogos nucleosídeos (por ex.: zidovudina), o Mesilato de Saquinavir atua diretamente em seu alvo enzimático viral. O Mesilato de Saquinavir não necessita de ativação metabólica, o que amplia sua potencial eficácia nas células em latência. Mesilato de Saquinavir é ativo em concentrações nanomolares em linhagens linfoblásticas e monocíticas e em culturas de linfócitos e monócitos infectados por linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV-1. Experimentos em cultura de células mostraram que o Mesilato de Saquinavir produz um efeito antiviral aditivo contra o HIV-1 em combinação dupla ou tripla com diversos inibidores da transcriptase reversa (p. ex.: zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina), sem aumento da citotoxicidade, além de um claro sinergismo quando em combinação dupla com lopinavir.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do Mesilato de Saquinavir quando administrado como base não foi avaliada. Em pacientes infectados pelo HIV recebendo múltiplas doses de Mesilato de Saquinavir (400 a 1200 mg, três vezes ao dia), foi observado um aumento maior do que a dose proporcional nas concentrações plasmáticas do Mesilato de Saquinavir. Seguindo múltiplas doses de Mesilato de Saquinavir (1200 mg, três vezes ao dia) em pacientes HIV positivos, a média da área sob a curva de concentração plasmática versus curva de tempo (AUC) de estado de equilíbrio no intervalo entre duas tomadas (AUC0-8) foi de 3485 a 7249 ng.h/mL comparado a 866 ng.h/mL seguindo múltiplas doses com 600 mg, três vezes ao dia de Mesilato de Saquinavir. O perfil farmacocinético do Mesilato de Saquinavir manteve-se estável durante o tratamento de longo prazo.

Os valores de AUC e concentração plasmática máxima (C_máx) no estado de equilíbrio em pacientes infectados pelo HIV-1 recebendo Mesilato de Saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, foram aproximadamente tão elevados quanto àqueles verificados em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo tratamento.

O efeito da diarréia crônica ou má-absorção de Mesilato de Saquinavir é desconhecido. Entretanto, para Mesilato de Saquinavir não foi demonstrada nenhuma diferença na absorção gastrintestinal entre pacientes HIV positivos com ou sem diarreia de intensidade leve a moderada. O Mesilato de Saquinavir é substrato do MDR 1, transportador de múltiplos fármacos (glicoproteína-P).

Efeito dos alimentos na absorção oral

Quando utilizado em combinação com ritonavir booster na dose 1000 mg/100 mg 2 vezes/dia em 6 pacientes infectados pelo HIV-1, a AUC de 12 horas do Mesilato de Saquinavir no dia 14 era de 18840 ng.h/mL depois de um desjejum normal com 20 gramas de gordura e 23440 ng.h/mL depois de um desjejum com 45 gramas de gordura.

A AUC média de 12 horas após uma única dose de 800 mg de dose oral de Mesilato de Saquinavir em voluntários sadios foi aumentada de 167 ng.h/mL, sob condições de jejum, para 1120 ng.h/mL quando Mesilato de Saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato, 55 g de gordura; total de 961 kcal). A concentração média dada pela AUC de 12 horas após uma dose de 1200 mg de Mesilato de Saquinavir em voluntários saudáveis (n = 12) foi aumentada de 952 ng.h/mL, após uma refeição leve (2 g de proteína, 50 g de carboidrato, 28 g de gordura; total de 524 kcal), para 1388 ng.h/mL quando Mesilato de Saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato, 55 g de gordura; total de 961 kcal).

Distribuição

O Mesilato de Saquinavir é distribuído amplamente nos tecidos. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa foi de 700 L. Foi demonstrado que Mesilato de Saquinavir apresenta um alto grau de ligação proteica (aproximadamente 97%) independente da concentração até 30 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Estudos in vitro usando microssomas de tecido hepático humano mostraram que o metabolismo do Mesilato de Saquinavir é mediado pelo sistema citocromo P450 com a isoenzima específica CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo hepático. Essa isoenzima é responsável pela conversão do fármaco numa série de derivados mono e diidroxilados inativos. Em estudos de balanço de massa, após a administração oral de Mesilato de Saquinavir marcado com 14 C, a principal via de excreção foi a fecal (88%) e apenas 1% foi excretado pela urina.

A diferença percentual entre o fármaco livre circulante no plasma comparada à radioatividade total entre a dose intravenosa (66%) e a dose oral (13%) de Mesilato de Saquinavir marcado com 14C sugere que o Mesilato de Saquinavir é submetido a um extenso metabolismo de primeira passagem. Isso é confirmado pela alta depuração sistêmica dose independente – 1,14 L/h/kg – observada após a administração intravenosa. O tempo médio de permanência do Mesilato de Saquinavir foi de 7 horas.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal ou hepática

Nenhuma investigação foi realizada acerca da farmacocinética de Mesilato de Saquinavir em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Efeitos relacionados ao sexo, raça e idade

Em voluntários sadios não foi observado nenhum efeito na farmacocinética de Mesilato de Saquinavir na dose de 1200 mg relacionado ao sexo. A influência da raça na farmacocinética de Mesilato de Saquinavir não foi determinada. A farmacocinética de Mesilato de Saquinavir não foi investigada em pacientes acima de 65 anos.

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AIDS, HIV