Mesilato de Rasagilina

Mesilato de Rasagilina é indicado para o tratamento da Doença de Parkinson idiopática, como monoterapia ou como terapia adjuvante (associado à levodopa) em pacientes com flutuações de fim de dose.

Mesilato de Rasagilina é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao mesilato de rasagilina ou a qualquer componente da formulação.

É contraindicado o uso concomitante de Mesilato de Rasagilina com outros inibidores da MAO (incluindo medicamentos e produtos naturais) ou com petidina. Um intervalo mínimo de 14 dias entre a descontinuação do tratamento com Mesilato de Rasagilina e o início do tratamento com inibidores da MAO ou petidina é necessário.

Mesilato de Rasagilina é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave.

Mesilato de Rasagilina é contraindicado para uso concomitante com analgésicos narcóticos (tais como meperidina, propoxifeno, metadona). O início do tratamento com esses analgésicos deve dar-se ao menos 14 dias após a descontinuação do tratamento com Mesilato de Rasagilina.

Mesilato de Rasagilina é contraindicado para uso concomitante com ciclobenzaprina e Hypericum perforatum.

Os pacientes em tratamento com Mesilato de Rasagilina não devem submeter-se à cirurgia que demande anestesia geral. A administração de Mesilato de Rasagilina deve cessar 14 dias antes da cirurgia.

Mesilato de Rasagilina é contraindicado em pacientes com feocromocitoma.

Mesilato de Rasagilina deve ser administrado por via oral, na dose de 1 mg, uma vez ao dia, com ou sem terapia adjunta com levodopa.

Mesilato de Rasagilina pode ser administrado com ou sem alimentos.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Não é recomendado o uso em menores de 18 anos, pois a segurança e eficácia não foram estabelecidas nestes pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática

O uso de Mesilato de Rasagilina é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave. O uso de Mesilato de Rasagilina em pacientes com insuficiência hepática moderada deve ser evitado. O uso de Mesilato de Rasagilina em pacientes com insuficiência hepática leve deve ser realizado com cautela; no caso de agravamento da insuficiência hepática, o tratamento com Mesilato de Rasagilina deve ser interrompido.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para estes pacientes.

Existem interações conhecidas entre inibidores da MAO não seletivos e outros medicamentos.

Inibidores da MAO

Mesilato de Rasagilina não deve ser administrado com outros inibidores da MAO (incluindo medicamentos e produtos naturais, tal como a Erva de São João), devido ao risco de inibição não seletiva da MAO que pode acarretar crise hipertensiva.

Petidina

Foram relatados eventos adversos graves no uso concomitante de petidina e inibidores da MAO, incluindo inibidores seletivos da MAO-B. A administração concomitante da rasagilina e petidina é contraindicada.

O início do tratamento com inibidores da MAO ou petidina pode ser iniciado com intervalo mínimo de 14 dias após a descontinuação do tratamento com Mesilato de Rasagilina.

Simpatomiméticos

Foram relatados eventos adversos no uso concomitante de inibidores da MAO e medicamentos simpatomiméticos. Portanto, considerando a atividade inibitória da MAO da rasagilina, a administração concomitante de Mesilato de Rasagilina com simpatomiméticos, tais como os presentes em descongestionantes nasais e orais ou medicamentos para tratamento sintomático da gripe, contendo efedrina ou pseudoefedrina, não é recomendado.

No período pós-comercialização, foi relatado um caso de hipertensão arterial em paciente utilizando colírio vasoconstritor contendo cloridrato de tetrahidrozolina concomitante ao tratamento com rasagilina.

Dextrometorfano

Foram relatados eventos adversos no uso concomitante de dextrometorfano e inibidores não seletivos da MAO. Portanto, considerando a atividade inibitória da MAO da rasagilina, o uso concomitante da rasagilina com dextrometorfano não é recomendado.

Fluoxetina e Fluvoxamina

O uso concomitante de rasagilina e fluoxetina não foi permitido em estudos clínicos devido à meia-vida farmacodinâmica da rasagilina e a longa meia-vida farmacocinética da fluoxetina e de seu metabólito ativo. O uso concomitante da rasagilina e da fluoxetina ou fluvoxamina deve ser evitado.

O intervalo mínimo para início do tratamento com fluoxetina ou fluvoxamina após término do tratamento com Mesilato de Rasagilina é de 14 dias. O intervalo mínimo para início do tratamento com Mesilato de Rasagilina após término do tratamento com fluoxetina é de 5 semanas. 

Antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) / inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN), tricíclicos e tetracíclicos

Medicamentos destas classes de antidepressivos foram administrados concomitantemente à rasagilina em ensaios clínicos (amitriptilina ≤ 50 mg/dia; trazodona ≤ 100 mg/dia, citalopram ≤ 20 mg/dia, sertralina ≤100 mg/dia e paroxetina ≤ 30 mg/dia). Entretanto, reações adversas graves foram relatadas com o uso concomitante de antidepressivos ISRS, ISRSN, tricíclicos ou tetracíclicos com inibidores da MAO.

No período pós-comercialização, casos de síndrome serotoninérgica associada à agitação, confusão, rigidez, pirexia e mioclonia foram relatados por pacientes tratados com antidepressivos ISRS concomitantemente à rasagilina.

Portanto, considerando a atividade inibitória da MAO da rasagilina, a administração concomitante de Mesilato de Rasagilina com antidepressivos destas classes deve ser realizada com cautela.

Já foram relatados casos de hiperpirexia e morte associadas ao uso de antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina combinados aos inibidores seletivos e não seletivos da MAO.

Inibidores do citocromo P450

Estudos in vitro indicaram que a citocromo P450 1A2 (CYP1A2) é a principal enzima responsável pelo metabolismo da rasagilina. A administração concomitante de rasagilina e ciprofloxacino (inibidor da citocromo P450 1A2) aumentou a AUC da rasagilina em 83%. A administração concomitante da rasagilina e teofilina (substrato da citocromo P450 1A2) não afetou a farmacocinética dos fármacos. Portanto, potentes inibidores da citocromo P450 1A2 podem alterar os níveis plasmáticos de rasagilina e devem ser administrados com cautela. A administração concomitante de rasagilina e ciprofloxacino deve ser evitada.

Existe risco de redução dos níveis plasmáticos de rasagilina em pacientes fumantes, devido à indução da citocromo P450 1A2.

Estudos in vitro mostraram que a rasagilina à concentração de 1 µg/mL (equivalente a 160 vezes a média da C_máx ~ 5,9 8,5 ng/mL em pacientes com Doença de Parkinson após múltiplas doses de 1 mg de rasagilina) não inibiu as isoenzimas do citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 E CYP4A. Estes resultados indicam que é pouco provável a interferência clínica significativa da rasagilina com os substratos destas enzimas.

O uso concomitante da rasagilina e entacapona aumentou o clearance da rasagilina em 28%.

Pacientes com Doença de Parkinson recebendo tratamento crônico com levodopa como terapia adjuvante não apresentaram efeito clínico significativo sobre o clearance da rasagilina.

Interação tiramina/rasagilina

Dados de estudos clínicos de interação rasagilina-tiramina em portadores da Doença de Parkinson e em voluntários sadios, com intenso monitoramento cardiovascular, em adição a dados de três ensaios clínicos com rasagilina conduzidos sem restrição dietética, sustentam a segurança do uso da rasagilina 1 mg em dieta que inclui a tiramina. Não ocorreram reações hipertensivas ou outras reações adversas que tenham sido associadas à interação rasagilina-tiramina nos portadores da Doença de Parkinson, em uso ou não de levodopa, ou nos voluntários sadios.

A rasagilina é um inibidor MAO-B seletivo, portanto não é provável que ocorra interação com a metabolização de tiramina, uma vez que esta é metabolizada pela enzima MAO-A. Entretanto, cautela é recomendada na administração de rasagilina com dietas ricas em tiramina.

No período pós-comercialização, casos de hipertensão arterial, incluindo raros casos de crise hipertensiva, associados com a ingestão de quantidade desconhecida de alimentos ricos em tiramina foram relatados por pacientes em tratamento com rasagilina.

Resultados de eficácia

A eficácia de Mesilato de Rasagilina foi estabelecida em três estudos clínicos: como monoterapia no estudo I e como terapia adjuvante com levodopa nos estudos II e III. 

Monoterapia

No estudo I, 404 pacientes foram aleatoriamente designados para receber placebo (138 pacientes), rasagilina 1 mg/dia (134 pacientes) ou rasagilina 2 mg/dia (132 pacientes) e foram tratados por 26 semanas; não foi utilizado comparador ativo.

Neste estudo, a medida de eficácia primária foi a alteração no total de pontos, em relação à avaliação inicial, da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS, partes I-III). A diferença entre a alteração média a partir da avaliação inicial até a semana 26 / término do estudo (LOCF, Last Observation Carried Forward) foi estatisticamente significante (UPDRS, partes I-III: para rasagilina 1 mg comparada com placebo -4,2; 95% IC [-5,7; -2,7]; p<0,0001; para rasagilina 2 mg comparada com placebo -3,6; 95% IC [-5,0; -2,1]; p<0,0001; UPDRS Motor, parte II: para rasagilina 1 mg comparada com placebo -2,7%; 95% IC [-3,87; -1,55]; p<0,0001; para rasagilina 2 mg comparada com placebo -1,68%; 95% IC [-2,85; -0,51]; p=0,0050).

O efeito foi evidente, embora sua magnitude seja modesta nesta população de pacientes com doença leve. Houve efeito significante e benéfico na qualidade de vida (avaliado pela escala PD-QUALIF).

Terapia adjuvante

No estudo II, pacientes foram aleatoriamente designados para receber placebo (229 pacientes), rasagilina 1 mg/dia (231 pacientes) ou o inibidor da COMT (catecol-O-metil transferase), entacapona 200 mg associado à levodopa / inibidor da descarboxilase (227 pacientes) e foram tratados por 18 semanas.

No estudo III, pacientes foram aleatoriamente designados para receber placebo (159 pacientes), rasagilina 0,5 mg/dia (164 pacientes) ou rasagilina 1 mg/dia (149 pacientes) e foram tratados por 26 semanas.

Em ambos os estudos a medida de eficácia primária foi a alteração em relação à avaliação inicial do período de tratamento no número de horas médio despendidos no estado “off” durante o dia (determinado por diários domiciliares de 24 horas completados por 3 dias antes de cada visita de avaliação).

No estudo II, a diferença média no número de horas no estado “off” comparada com placebo foi de -0,78h; 95% IC [-1,18; -0,39], p=0,0001. A diminuição total média diária do tempo “off” foi similar no grupo entacapona (-0,80h; 95% IC [-1,20; -0,41], p<0,0001) à observada no grupo da rasagilina 1 mg. No estudo III, a diferença média comparada ao placebo foi de -0,94h; 95% IC [-1,36; -0,51], p<0,0001. Houve também uma melhora estatisticamente significante comparada ao placebo com o grupo de 0,5 mg de rasagilina, ainda que a magnitude da melhora tenha sido menor. A consistência destes resultados para o parâmetro primário de eficácia foi confirmada em uma bateria de modelos estatísticos adicionais e demonstrada em três coortes (ITT, por protocolo e indivíduos que completaram).

Parâmetros secundários de eficácia incluíram avaliações globais de melhora pelo examinador, pontuação na subescala ADL (atividades da vida diária) da UPDRS quando no período “off” e na sua subescala motora quando no período “on”. A rasagilina produziu um beneficio estatisticamente significativo em comparação ao placebo.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Anti-Parkinsonianos, Inibidores da Monoamino Oxidase B.

Código ATC: N04BD03.

Farmacodinâmica

A rasagilina mostrou ser um potente inibidor seletivo da MAO-B (monoamino oxidase B), e acredita-se que sua atividade antiparkinsoniana está parcialmente relacionada a essa atividade inibitória, que pode causar um aumento dos níveis de dopamina extracelular no estriado. A elevação do nível de dopamina e o subsequente aumento na atividade dopaminérgica provavelmente mediam os efeitos benéficos da rasagilina observados nos modelos de disfunção motora dopaminérgica.

O 1-aminoindano, um dos principais metabólitos da rasagilina, não é inibidor da MAO-B.

Farmacocinética

Absorção

A rasagilina é rapidamente absorvida, atingindo o pico de concentração plasmática (C_máx) em aproximadamente 0,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma dose única de rasagilina é de aproximadamente 36%.

A presença de alimento não afeta o T_máx da rasagilina, entretanto o C_máx e a AUC são diminuídas em aproximadamente 60% e 20%, respectivamente, quando o medicamento é administrado com uma alimentação gordurosa.

Como a AUC não é significativamente afetada, a rasagilina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume médio de distribuição após dose única intravenosa de rasagilina é de 243 litros. Após a administração por via oral o volume de distribuição de rasagilina é de 87 litros. A ligação à proteínas plasmáticas após a administração de dose única oral de rasagilina-C¹⁴ é de aproximadamente 60% a 70%.

Metabolismo

A rasagilina sofre quase completa biotransformação no fígado antes da excreção. A metabolização da rasagilina ocorre por duas vias principais N-dealquilação e/ou hidroxilação para formação de 1-aminoindano, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindano e 3-hidroxi-1-aminoindano. Testes in vitro indicam que ambas as vias de metabolismo da rasagilina são dependentes do citocromo P450, sendo a CYP 1A2 a principal isoenzima envolvida no metabolismo da rasagilina. A conjugação da rasagilina e de seus metabólitos também é considerada como importante via de eliminação para as glucuronidas produzidas.

Excreção

Após a administração oral de rasagilina-C¹⁴, a eliminação ocorre primariamente por via urinária (62,6%) e secundariamente pelas fezes (21,8%), com recuperação total da dose de 84,4% após um período de 38 dias. Menos de 1% da rasagilina é excretada inalterada na urina.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética da rasagilina é linear nas doses no intervalo de 0,5 a 2 mg. Sua meia-vida terminal é de 0,6 a 2 horas.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve, a AUC e a C_máx aumentaram em 80% e 38% respectivamente. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a AUC e a C_máx aumentaram em 568% e 83% respectivamente.

Pacientes com insuficiência renal

As características farmacocinéticas em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr 50-80 ml/min) e moderada (CLcr 30-49 ml/min) foram semelhantes à de pacientes saudáveis.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram riscos para humanos em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade crônica e toxicidade reprodutiva.

A rasagilina não apresenta potencial genotóxico in vivo e em vários sistemas in vitro utilizando bactérias ou hepatócitos. Na presença de ativação metabólica, a rasagilina induziu um aumento das aberrações cromossômicas em concentrações muito elevadas, que são inatingíveis nas condições clínicas de uso.

A rasagilina não foi carcinogênica em ratos em exposição sistêmica, de 84 a 339 vezes a exposição plasmática esperada em humanos com 1 mg/dia. Em camundongos, o aumento de incidência de adenoma e/ou carcinoma bronquíolo-alveolar e/ou carcinoma foi observado em exposições sistêmicas, de 144 a 213 vezes a exposição plasmática esperada em humanos com 1 mg/dia.