Bula do Mesilato de Lomitapida

Mesilato de Lomitapida é indicado como adjuvante a uma dieta de baixo teor de lipídeos e outros tratamentos hipolipemiantes, com ou sem aférese de lipoproteína de baixa densidade (LDL), para reduzir o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) em pacientes adultos com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo).

A confirmação genética de HFHo deve ser obtida sempre que possível. Outras formas de hiperlipoproteinemia primária e causas secundárias de hipercolesterolemia (por exemplo, síndrome nefrótica, hipotireoidismo) devem ser excluídas.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes.
• Pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (com base na categoria B ou C de Child-Pugh), pacientes com doença hepática ativa e pacientes com resultados anormais, inexplicados e persistentes em provas de função hepática.
• Pacientes com doença intestinal significativa conhecida ou crônica, tal como doença intestinal inflamatória ou má absorção intestinal.
• Administração concomitante de doses superiores a 40 mg de sinvastatina.
• Gravidez:
  • Mesilato de Lomitapida é contraindicado durante a gravidez uma vez que Mesilato de Lomitapida pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida.
  • Mulheres que engravidarem durante a terapia com Mesilato de Lomitapida devem interromper Mesilato de Lomitapida imediatamente e notificar o médico.
  • Categoria de risco X.
  • Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
• Administração concomitante de Mesilato de Lomitapida com inibidores moderados ou fortes de CYP3A4.

Uso oral.

Mesilato de Lomitapida deve ser tomado uma vez ao dia com um copo de água, sem alimentos, pelo menos 2 horas após a refeição da noite uma vez que a administração com alimentos pode aumentar o risco de reações adversas gastrointestinais. Os pacientes devem engolir as cápsulas de Mesilato de Lomitapida inteiras.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Mesilato de Lomitapida

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Antes de iniciar o tratamento com Mesilato de Lomitapida:

• Dosar transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina e bilirrubina total;
• Obter um teste de gravidez negativo em mulheres com potencial para engravidar; e
• Iniciar uma dieta com baixo teor lipídico que forneça <20% da energia proveniente de lipídeos.

A dose inicial recomendada de Mesilato de Lomitapida é de 5 mg uma vez ao dia, e a dose deve ser escalonada gradualmente com base na segurança e tolerabilidade aceitáveis. As transaminases devem ser medidas antes de qualquer aumento na dose.

A dosagem de manutenção de Mesilato de Lomitapida deve ser individualizada, levando em consideração as características do paciente como meta da terapia e resposta ao tratamento, até um máximo de 60 mg ao dia conforme descrito na Tabela 4.

Modificar a dosagem para pacientes que utilizam inibidores fracos de CYP3A4 concomitantes e para aqueles com insuficiência renal ou insuficiência hepática no período basal.

Monitorar as transaminases durante o tratamento com Mesilato de Lomitapida conforme descrito na seção Quais cuidados devo ter ao usar o Mesilato de Lomitapida? e reduzir ou suspender a medicação em pacientes que apresentarem níveis de transaminases ≥3x o limite superior do normal (LSN).

Tabela 4: Regime recomendado para titulação da dose

Dose	Duração da administração antes de considerar aumento para a dose seguinte
5 mg ao dia	Pelo menos 2 semanas
10 mg ao dia	Pelo menos 4 semanas
20 mg ao dia	Pelo menos 4 semanas
40 mg ao dia	Pelo menos 4 semanas
60 mg ao dia	Dose máxima recomendada

Para reduzir o risco de desenvolver deficiência de nutrientes lipossolúveis devido ao mecanismo de ação de Mesilato de Lomitapida no intestino delgado, os pacientes tratados com Mesilato de Lomitapida devem tomar suplementos diários que contenham 400 unidades internacionais de vitamina E e pelo menos 200 mg de ácido linoleico, 210 mg de ácido alfalinolênico (ALA), 110 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) e 80 mg de ácido docosaexaenoico (DHA).

Dosagem com Inibidores do citocromo P450 3A4

Mesilato de Lomitapida é contraindicado com o uso concomitante de inibidores moderados e fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

A dose máxima recomendada de Mesilato de Lomitapida é de 30 mg ao dia com o uso concomitante de inibidores fracos de CYP3A4.

A dose máxima recomendada de Mesilato de Lomitapida é de 40 mg ao dia com uso concomitante de contraceptivos orais.

Quando administrada com atorvastatina, a dose de Mesilato de Lomitapida deve ser diminuída pela metade.

Ao iniciar um inibidor fraco de CYP3A4 em um paciente que já toma Mesilato de Lomitapida 10 mg ao dia ou mais, reduzir a dose de Mesilato de Lomitapida pela metade; pacientes que utilizam Mesilato de Lomitapida 5 mg ao dia podem continuar com a mesma dose. A titulação cuidadosa de Mesilato de Lomitapida pode então ser considerada de acordo com a resposta de LDL-C e segurança/tolerabilidade até uma dose máxima recomendada de 30 mg ao dia exceto quando coadministrado com contraceptivos orais; neste caso, a dose máxima recomendada de lomitapida é de 40 mg ao dia.

Posologia em pacientes com insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal crônica em diálise não devem exceder 40 mg ao dia. Não há dados disponíveis para orientar a posologia em outros pacientes com insuficiência renal.

Posologia nos pacientes com insuficiência hepática no período pré-tratamento

Pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) não devem exceder 40 mg ao dia.

Modificação da dose com base nas transaminases elevadas

A Tabela 5 resume as recomendações para ajuste da dose e monitoramento para pacientes que apresentarem aumento das transaminases durante a terapia com Mesilato de Lomitapida.

Tabela 5: Ajuste da dose e monitoramento para pacientes com transaminases elevadas

ALT ou AST	Tratamento e recomendações de monitoramento*
≥3x e <5x o limite superior normal (LSN)	Confirmar a elevação com uma repetição de dosagem dentro de uma semana
	Se confirmado, reduzir a dose e obter exames hepáticos adicionais caso ainda não tenham sido medidos (como fosfatase alcalina, bilirrubina total e INR)
	Repetir os exames semanalmente e suspender o tratamento se houver sinais de função hepática anormal (aumento na bilirrubina ou INR), se os níveis de transaminases aumentarem acima de 5x LSN, ou se os níveis de transaminases não ficarem abaixo de 3x LSN dentro de aproximadamente 4 semanas. Encaminhar os pacientes com elevações persistentes na aminotransferase >3x LSN a um hepatologista para avaliação mais detalhada
	Se reiniciar Mesilato de Lomitapida após os níveis de transaminases baixarem para <3x LSN, considerar reduzir a dose ao nível imediatamente anterior e monitorar os exames hepáticos com maior frequência
≥5x LSN	Suspender a medicação, obter exames hepáticos adicionais caso ainda não tenham sido medidos (como fosfatase alcalina, bilirrubina total e INR). Se os níveis de aminotransferase não diminuírem para <3x LSN dentro de aproximadamente 4 semanas, encaminhar o paciente a um hepatologista para avaliação mais detalhada
	Se reiniciar Mesilato de Lomitapida após as transaminases baixarem para <3x LSN, reduzir a dose para o nível imediatamente anterior e monitorar os exames hepáticos com maior frequência

*Recomendações com base em um LSN de aproximadamente 30-40 unidades internacionais/L.

Se as elevações nas transaminases forem acompanhadas por sintomas clínicos de lesão hepática (como náusea, vômito, dor abdominal, febre, icterícia, letargia, sintomas semelhantes à gripe, colúria, prurido cutâneo), aumentos na bilirrubina ≥2x LSN ou doença hepática ativa, descontinuar o tratamento com Mesilato de Lomitapida e encaminhar o paciente a um hepatologista para avaliação mais detalhada.

A reintrodução do tratamento começando com 5 mg pode ser considerada se os benefícios forem considerados superiores aos riscos associados a doença hepática potencial.

Doses perdidas

Se uma dose de Mesilato de Lomitapida for perdida, a dose normal deve ser tomada no horário normal no dia seguinte. Se a dosagem for interrompida por mais de uma semana, o paciente deve contatar seu médico antes de reiniciar o tratamento.

Uma vez que não há relato de superdosagem nos estudos clínicos, os sinais e sintomas de superdosagem são desconhecidos. Não há tratamento específico no evento de uma superdosagem de Mesilato de Lomitapida. No evento de uma superdosagem, o paciente deve receber tratamento sintomático e medidas de suporte instituídas conforme necessário. Exames hepáticos devem ser monitorados. É improvável que a hemodiálise seja benéfica uma vez que lomitapida é altamente ligada às proteínas.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

A lomitapida inibe CYP3A4. A lomitapida não induz os citocromos (CYPs) 1A2, 3A4 ou 2B6 e não inibe CYPs 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. A lomitapida não é um substrato da P-gp, mas inibe a P-gp. A lomitapida não inibe a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Inibidores moderados e fortes de CYP3A4

Quando a lomitapida 60 mg foi administrada concomitantemente com cetoconazol 200 mg duas vezes por dia, um forte inibidor da CYP3A4, a AUC da lomitapida aumentou aproximadamente 27 vezes e a C_max aumentou aproximadamente 15 vezes.

O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados de CYP3A4 com Mesilato de Lomitapida é contraindicado. Alguns exemplos de inibidores fortes ou moderados de CYP3A4 são: antimicóticos azólicos (como cetoconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol); conivaptana; antibióticos cetolídeos (como telitromicina); ciprofloxacino, eritromicina; claritromicina, nefazodona; antivirais inibidores de protease (como amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir; boceprevir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir); bloqueadores dos canais de cálcio (como diltiazem e verapamil); crizotinibe; imatinibe e dronedarona. As interações entre inibidores moderados do CYP3A4 e lomitapida não foram estudadas.

Espera-se que a utilização concomitante de inibidores moderados do CYP3A4 aumente a exposição à lomitapida entre 4 a 10 vezes, com base nos resultados do estudo com o inibidor forte do CYP3A4, cetoconazol. Portanto, infere-se que os inibidores moderados do CYP3A4 tenham um impacto substancial na farmacocinética da lomitapida.

Nos estudos clínicos de Mesilato de Lomitapida, um paciente com HFHo apresentou transaminases acentuadamente elevadas (ALT 24x LSN, AST 13x LSN) dentro de dias após o início do forte inibidor de CYP3A4, a claritromicina. Se o tratamento com inibidores moderados ou fortes de CYP3A4 for inevitável, Mesilato de Lomitapida deve ser interrompido durante o curso do tratamento. Suco de toranja deve ser evitado durante o tratamento com Mesilato de Lomitapida.

Inibidores fracos de CYP3A4

Inibidores fracos de CYP3A4 (como alprazolam, amiodarona, anlodipino, atorvastatina, bicalutamida, cilostazol, cimetidina, ciclosporina, fluoxetina, fluvoxamina, fosaprepitanto, ginkgo, goldenseal, isoniazida, ivacaftor, lacidipina, lapatinibe, linagliptina, nilotinibe, pazopanibe, propiverina, ranitidina, ranolazina, roxitromicina, ticagrelor, zileutona) podem aumentar a exposição à lomitapida em aproximadamente 2 vezes.

Quando administrado com inibidores fracos de CYP3A4, a dose de Mesilato de Lomitapida deve ser reduzida pela metade. A titulação cuidadosa de Mesilato de Lomitapida pode, então, ser considerada com base na resposta de LDL-C e segurança/tolerabilidade até uma dosagem máxima recomendada de 30 mg ao dia, exceto quando coadministrado com contraceptivos orais, caso em que a dosagem máxima recomendada de lomitapida é de 40 mg ao dia.

O efeito da administração concomitante de mais de um inibidor fraco de CYP3A4 com lomitapida não foi avaliada, mas espera-se que neste caso o efeito sobre a exposição à lomitapida seja maior em comparação à administração concomitante de apenas um inibidor fraco de CYP3A4. Deve-se ter atenção especial se ocorrer a coadministração de mais de um inibidor fraco de CYP3A4 com lomitapida.

Uso concomitante de indutores de CYP3A4

Espera-se que medicamentos que induzem o CYP3A4 aumentem a taxa e a extensão do metabolismo da lomitapida. Indutores de CYP3A4 exercem seus efeitos de forma tempodependente e podem levar pelo menos 2 semanas para alcançar o efeito máximo depois da introdução. Similarmente, na descontinuação, a indução do CYP3A4 pode levar pelo menos 2 semanas para regredir.

A coadministração de um indutor de CYP3A4 deve reduzir o efeito de lomitapida. Qualquer impacto na eficácia é provavelmente variável. Na coadministração de indutores de CYP3A4 (por exemplo, aminoglutetimida, nafcilina, inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos (como efavirenz), fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, pioglitazona, glicocorticoides, modafinila e fenitoína) com Mesilato de Lomitapida, a possibilidade de uma interação medicamentosa impactando a eficácia deve ser considerada.

O uso de Erva de São João deve ser evitado com Mesilato de Lomitapida. Recomenda-se aumentar a frequência de avaliações do LDL-C durante este uso concomitante e considerar o aumento da dose de Mesilato de Lomitapida para assegurar a manutenção do nível desejado da eficácia caso o indutor de CYP3A4 seja de uso crônico.

Na descontinuação de um indutor de CYP3A4, a possibilidade de exposição aumentada deve ser considerada e uma redução na dose de Mesilato de Lomitapida pode ser necessária.

Os exemplos de medicamentos listados anteriormente que apresentam interação mediada por CYP3A4 com Mesilato de Lomitapida não são exaustivos, portanto, os profissionais da saúde devem verificar as bulas dos medicamentos que serão co-administrados com Mesilato de Lomitapida para avaliação de potenciais interações medicamentosas mediadas por CYP3A4.

Efeito da lomitapida em outros fármacos

A Tabela 3 resume os efeitos da lomitapida na AUC e C_max de fármacos coadministrados nos estudos que avaliaram as potenciais interações de lomitapida com outros fármacos.

Tabela 3: Efeito da lomitapida na Exposição Sistêmica de Medicamentos Coadministrados

Fármaco coadministrado	Dose do fármaco coadministrado	Dose de lomitapida	Alteração da exposição do fármaco coadministrado com/sem lomitapida
			-	AUC	Cmax
Ajuste de dose necessário quando coadministrado com lomitapida:
Sinvastatinaa,c	40mg dose única	60mg 1x dia x 7 dias	Sinvastatina	↑99%	↑102%
			Sinvastatina ácida	↑71%	↑57%
	20mg dose única	10mg 1x dia x 7 dias	Sinvastatina	↑62%	↑65%
			Sinvastatina ácida	↑39%	↑35%
Varfarinab	10mg dose única	60mg 1x dia x12 dias	R(+) varfarina	↑28%	↑14%
			S(-) varfarina	↑30%	↑15%
			RNI	↑7%	↑22%
Ajustes de dose não necessários para:
Atorvastatina c	20mg dose única	60mg 1x dia x 7 dias	Atorvastatina ácida	↑52%	↑63%
		10mg 1x dia x 7 dias		↑11%	↑19%
Rosuvastatina c	20mg dose única	60mg 1x dia x 7 dias	Rosuvastatina	↑32%	↑4%
		10mg 1x dia x 7 dias		↑2%	↑6%
Fenofibrato (micronizado)	145mg dose única	10mg 1x dia x 7 dias	Ácido fenofíbrico	↓10%	↓29%
Ezetimiba	10 mg dose única	10mg 1x dia x 7 dias	Ezetimiba total	↑6%	↑3%
Niacina (liberação prolongada)	1000 mg dose única	10mg 1x dia x 7 dias	Ácido nicotínico	↑10%	↑11%
		10mg 1x dia x 7 dias	Ácido nicotinúrico	↓21%	↓15%
Etinilestradiol	0,035 mg 1x dia x 28 dias	50mg 1x dia x 8 dias	Etinilestradiol	↓8%	↓8%
Norgestimato	0,25 mg 1x dia x 28 dias	50mg 1x dia x 8 dias	17-deacetil norgestimato	↑6%	↑2%

^a Limitar dose de sinvastatina a 20mg/dia (ou 40mg/dia para pacientes que toleraram anteriormente 80mg/dia por pelo menos 1 ano sem evidência de toxicidade muscular). Consulte a bula de sinvastatina para recomendações de dosagem de sinvastatina.
^b Pacientes recebendo varfarina devem ser submetidos regularmente a monitoramente do RNI, espcialmente após quaisquer mudanças na dose de lomitapida.
RNI = razão normalizada internacional; ↑ = aumento; ↓ diminuição.
^c Monitorar os pacientes quanto a eventos adversos associados ao uso de altas doses de estatinas, especialmente sintomas de miopatia ou rabdomiólise.

Varfarina

Lomitapida aumenta as concentrações plasmáticas de R(+)-varfarina e S(-)-varfarina em aproximadamente 30% e aumentou o INR em 22%. Os pacientes que utilizam varfarina devem se submeter a um monitoramento regular do INR, especialmente após qualquer alteração na dosagem de lomitapida. A dose de varfarina deve ser ajustada conforme indicado clinicamente.

Sinvastatina e Lovastatina

O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, com sinvastatina e lovastatina em monoterapia está relacionado à dose. Lomitapida dobra, aproximadamente, a exposição à sinvastatina; portanto, a dose recomendada de sinvastatina deve ser reduzida em 50% ao iniciar Mesilato de Lomitapida. Enquanto utilizar Mesilato de Lomitapida, limitar a dosagem de sinvastatina para 20 mg ao dia (ou 40 mg ao dia para pacientes que toleraram sinvastatina 80 mg ao dia anteriormente por no mínimo um ano sem evidência de toxicidade muscular). Consulte a bula de sinvastatina para recomendações de dosagem de sinvastatina.

A interação entre lovastatina e lomitapida não foi estudada. Entretanto, as enzimas metabolizadoras e transportadores responsáveis pela distribuição de lovastatina e sinvastatina são semelhantes, sugerindo que Mesilato de Lomitapida pode aumentar a exposição de lovastatina; portanto, deve-se considerar reduzir a dose de lovastatina ao iniciar Mesilato de Lomitapida.

Substratos da glicoproteína-P

A lomitapida é um inibidor da glicoproteína P (P-gp). A coadministração de lomitapida com substratos da P-gp (como alisquireno, ambrisentana, colchicina, etexilato de dabigatrana, digoxina, everolimo, fexofenadina, imatinibe, lapatinibe, maraviroque, nilotinibe, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sirolimo, sitagliptina, talinolol, tolvaptana, topotecana) pode aumentar a absorção de substratos da P-gp. A redução da dose do substrato de P-gp deve ser considerada quando utilizado concomitantemente com lomitapida.

Sequestrantes de ácidos biliares

Mesilato de Lomitapida não foi testado quanto à interação com sequestrantes de ácidos biliares. A administração de Mesilato de Lomitapida e sequestrantes de ácidos biliares deve ser separada por pelo menos 4 horas uma vez que sequestrantes de ácidos biliares podem interferir na absorção de medicamentos orais.

Evolocumabe

Não há experiência clínica no uso concomitante de lomitapida e evolocumabe, portanto, as interações medicamentosas potenciais neste caso são desconhecidas.

Resultados de Eficácia

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A segurança e a eficácia de Mesilato de Lomitapida como adjuvante a uma dieta de baixo teor de lipídeos e outros tratamentos hipolipemiantes, incluindo aférese de LDL quando disponível, foram avaliadas em um estudo multinacional de 78 semanas, de segmento único e aberto que envolveu 29 adultos com HFHo. O diagnóstico de HFHo foi definido pela presença de pelo menos um dos seguintes critérios clínicos: (1) mutação(ões) funcional(is) documentada(s) em ambos os alelos do receptor de LDL ou nos alelos conhecidos por afetar a funcionalidade do receptor de LDL, ou (2) atividade do receptor de LDL em fibroblastos cutâneos 500 mg/dL e triglicérides (TG) <300 mg/dL e ambos os pais com CT não tratado documentado >250 mg/dL.

Entre os 29 pacientes incluídos, a idade média era de 30,7 anos (faixa de 18 a 55 anos), 16 (55%) eram homens e a maioria (86%) era caucasiana. O índice de massa corporal (IMC) médio era de 25,8 kg/m², com quatro pacientes atendendo aos critérios de IMC para obesidade; um paciente apresentava diabetes tipo 2. Tratamentos redutores de lipídios concomitantes no período basal incluíram um ou mais dos seguintes: estatinas (93%), ezetimiba (76%), ácido nicotínico (10%), sequestrante de ácidos biliares (3%) e fibrato (3%); 18 pacientes (62%) estavam sendo submetidos a aférese.

Após um período inicial para estabilizar os tratamentos redutores de lipídios, incluindo o estabelecimento de um esquema de aférese de LDL, se aplicável, Mesilato de Lomitapida foi iniciado a 5 mg ao dia e titulado até doses diárias de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 60 mg nas semanas 2, 6, 10 e 14, respectivamente, com base na tolerabilidade e níveis aceitáveis de transaminases. Os pacientes foram instruídos a manter uma dieta de baixo teor lipídico (<20% calorias provenientes de gordura) e a tomar suplementos alimentares que fornecessem aproximadamente 400 unidades internacionais de vitamina E, 210 mg de ácido alfalinolênico (ALA), 200 mg de ácido linoleico, 110 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) e 80 mg de ácido docosaexaenoico (DHA) ao dia. Após a eficácia ser avaliada na Semana 26, os pacientes permaneceram com Mesilato de Lomitapida por mais 52 semanas para avaliar a segurança a longo prazo. Durante esta fase de segurança, a dose de Mesilato de Lomitapida não foi aumentada acima da dose máxima tolerada de cada paciente estabelecida durante a fase de eficácia, mas alterações nos tratamentos hipolipemiantes foram permitidas.

No estudo de HFHo, vinte e três (79%) pacientes concluíram os parâmetros de eficácia na Semana 26, e todos avançaram para concluir 78 semanas de tratamento. Eventos adversos contribuíram para a descontinuação prematura de quatro pacientes . As doses máximas toleradas durante o período de eficácia foram de 5 mg em 3 pacientes (10%), 10 mg em 2 pacientes (7%), 20 mg em 6 pacientes (21%), 40 mg em 7 pacientes (24%) e 60 mg em 10 pacientes (34%).

O objetivo principal de eficácia do estudo foi a alteração percentual no LDL-C do período basal até a Semana 26. Na Semana 26, as alterações percentuais média e mediana no LDL-C desde o período basal foram de 40% (p<0,001 do teste t pareado) e 50%, respectivamente, com base na população com intenção de tratamento e o uso da última observação realizada (LOCF) para pacientes que descontinuaram prematuramente. A alteração percentual média no LDL-C do período basal até a Semana 26 utilizando a LOCF para cada avaliação é mostrada na Figura 1.

Figura 1: Alterações percentuais médias de LDL-C no estudo de eficácia principal UP1002/AEGR-733-005, desde o período basal até a semana 26 (objetivo principal de eficácia) usando a LOCF para cada avaliação (N=29)

Alterações nos lipídios e lipoproteínas durante a Semana 26 e Semana 78 do tratamento são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Valores absolutos e alterações percentuais desde o período basal até as Semanas 26 e 78 nos lipídios e lipoproteínas (estudo de eficácia principal UP1002/AEGR733-005)

Parâmetro	Período Basal	Semana 26/LOCF (N=29)			Semana 78 (N=23)
	Média (DP)	Média (DP)	Alteração %	Valor de pb	Média (DP)	Alteração %	Valor de pb
Colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), direto (mg/dL)	336 (114)	190 (104)	-40	<0,001	210 (132)	-38	<0,001
Colesterol total (CT) (mg/dL)	430 (135)	258 (118)	-36	<0,001	281 (149)	-35	<0.001
Apolipoproteína B (apo B) (mg/dL)	259 (80)	148 (74)	-39	<0,001	151 (89)	-43	<0.001
Triglicérides (TG) (mg/dL)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Colesterol da lipoproteína de não-alta densidade (nãoHDL-C) (mg/dL)	386 (132)	217 (113)	-40	<0,001	239 (146)	-39	<0,001
Colesterol de muito baixa densidade (VLDL-C) (mg/dL)	21 (10)	13 (9)	-29	0,012	16 (15)	-31	0,013
Lipoproteína (a) (Lp(a)) (nmol/L)a	66	61	-13	0,094	72	-4	<0,842
Colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) (mg/dL)	44 (11)	41 (13)	-7	0,072	43 (12)	-4,6	0,246

^a Valores referente a mediana para TG e Lp(a). Valor de p baseado na alteração percentual média.
^b Valor de p relativo à alteração percentual média a partir do basal com base no teste-t pareado.

Tanto na Semana 26 como na Semana 78, houve reduções no LDL-C, CT, Apo-B, TG, nãoHDL-C e VLDL-C. Os níveis de HDL-C apresentaram tendência de redução na Semana 26 e retorno aos níveis basais na Semana 78.

Os efeitos de Mesilato de Lomitapida sobre a morbidade e mortalidade cardiovascular não foram determinados.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Mesilato de Lomitapida liga-se diretamente à proteína de transferência microssomal de triglicerídeos (MTP) e a inibe. Esta proteína encontra-se na luz do retículo endoplasmático e desempenha função importante na formação de lipoproteínas que contém apo B. A inibição da MTP limita a formação de lipoproteínas contendo apo-B nos enterócitos e hepatócitos, o que reduz a síntese de quilomícrons e VLDL. A redução da síntese de VLDL leva a níveis reduzidos de LDL-C no plasma.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no intervalo QT

Em uma concentração 23 vezes a C_max da dose máxima recomendada, lomitapida não prolonga o intervalo QTc a uma extensão clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Mediante a administração oral de uma dose única de 60 mg de Mesilato de Lomitapida, o t_max de lomitapida ocorre entre 4 – 8 horas em voluntários saudáveis. A biodisponibilidade absoluta de lomitapida é de aproximadamente 7%. A absorção não é limitada pela penetração da substância ativa através da barreira intestinal, mas é predominamente influenciada por um acentuado efeito de primeira passagem. A farmacocinética de lomitapida é aproximadamente proporcional à dose para doses orais únicas na faixa terapêutica. Doses superiores a 60 mg sugeriram uma tendência à não-linearidade e não são recomendadas. A variabilidade individual na AUC de lomitapida foi de aproximadamente 50%. No estado de equilíbrio a acumulação de lomitapida foi de 2,7 a 25 mg e de 3,9 a 50 mg. A administração com alimento pode aumentar a exposição à lomitapida. Em um estudo para avaliar o efeito da alimentação na farmacocinética da lomitapida, a C_max e a AUC apresentaram aumento após o consumo de dieta com alto teor de lipídeos (77% e 58%, respectivamente) ou de dieta com baixa quantidade de gordura (70% e 28%, respectivamente).

Distribuição

O volume de distribuição médio de lomitapida no estado de equilíbrio é de 985-1292 litros. Lomitapida é 99,8% ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A lomitapida é metabolizada extensivamente pelo fígado. As vias metabólicas incluem oxidação, N-desalquilação oxidativa, conjugação de glicuronídeos e abertura do anel de piperidina. O citocromo P450 (CYP) 3A4 metaboliza lomitapida em seus principais metabólitos, M1 e M3, conforme detectado no plasma. A via de N-desalquilação oxidativa quebra a molécula de lomitapida em M1 e M3. M1 é a metade que retém o anel de piperidina, enquanto M3 retém o restante da molécula de lomitapida in vitro. As isoformas CYPs 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 e 2C19 estão envolvidas em menor extensão e as isoformas 2D6 e 2C9 não estão envolvidas no metabolismo da lomitapida. M1 e M3 não inibem a atividade da proteína de transferência microssomal de triglicerídeos (MTP) in vitro.

Eliminação

Em um estudo de farmacocinética com isótopos radioativos, uma média de 59,5% da dose foi excretada nas fezes e 33,4% da dose foi excretada na urina. Em outro estudo de farmacocinética, uma média de 52,9% da dose foi excretada nas fezes e 35,1% da dose foi excretada na urina. Aproximadamente 33% da radioatividade foi excretada na urina como metabólitos. A lomitapida não foi detectável em amostras de urina. M1 é o principal metabólito urinário. Lomitapida é o principal componente nas fezes. A meia-vida terminal média de lomitapida é de 39,7 horas.

Características nas populações de pacientes especiais

Idade e sexo

Não houve efeito clinicamente relevante da idade (18-64 anos) ou do sexo na farmacocinética da lomitapida.

Etnia

Ajuste de dose não é requerido para pacientes latinos ou caucasianos. Não há informações suficientes para determinar se a lomitapida requer ajuste de dose em outras etnias. Entretanto, uma vez que as doses são tituladas de maneira escalonada, de acordo com a tolerabilidade e segurança individuais do paciente, o ajuste de dose com base na etnia não é recomendado.

Insuficiência hepática

Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética de 60 mg de lomitapida em voluntários saudáveis com função hepática normal em comparação com pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B). Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a AUC e C_max de lomitapida foram 164% e 361% maiores, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis. Em pacientes com insuficiência hepática leve, a AUC e C_max de lomitapida foram 47% e 4% maiores, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis. Lomitapida não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Um estudo aberto de dose única foi conduzido para avaliar a farmacocinética de 60 mg de lomitapida em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise, em comparação com voluntários saudáveis com função renal normal. Voluntários saudáveis apresentavam clearance de creatinina estimado >80 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault. Em comparação com voluntários saudáveis, a AUC_0-inf e C_max de lomitapida foram 40% e 50% maiores, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise. Os efeitos da insuficiência renal leve, moderada e grave, assim como insuficiência renal crônica, ainda não em diálise, sobre a exposição à lomitapida não foram estudados.

• Bula do Profissional do Medicamento Lojuxta^®.

Colesterol, Hipercolesterolemia