Bula do Mesilato de Imatinibe Laboratório Cristália

O mesilato de imatinibe é um tratamento para:

• Pacientes adultos e pediátricos (acima de 2 anos) com Leucemia Mieloide Crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph + ) recém-diagnosticada e sem tratamento anterior.
• Pacientes adultos com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada ou em fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona. A LMC é um tipo de câncer das células do sangue na qual o corpo produz um número elevado de células brancas anormais no sangue (chamadas “células mieloides”).
• Pacientes adultos e pediátricos (acima de 1 ano) com Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA Ph + ) cromossomo Philadelphia positivo, recentemente diagnosticada, integrados com quimioterapia. Leucemia é um tipo de câncer das células brancas do sangue. Estas células brancas em geral ajudam o corpo a combater infecções. A LLA é um tipo de câncer do sangue na qual o corpo produz um número elevado de células brancas anormais no sangue (chamadas “linfoblastos”).
• Pacientes adultos com Tumores Estromais Gastrintestinais (GIST), não ressecáveis e/ou metastáticos.
• Tratamento adjuvante de pacientes adultos após ressecção de GIST primário. O GIST é um câncer do estômago e intestino. Ele surge do crescimento descontrolado das células do tecido de suporte destes órgãos.

O mesilato de imatinibe é um medicamento para tratamento de câncer e contém a substância ativa imatinibe.

O mesilato de imatinibe age interrompendo a produção de células anormais nas doenças citadas anteriormente.

Se você tiver qualquer dúvida sobre como o mesilato de imatinibe funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

O mesilato de imatinibe é contraindicado em pacientes com alergia (hipersensibilidade) ao imatinibe ou a qualquer um dos ingredientes do produto. Se este for o seu caso, converse com seu médico antes de tomar o mesilato de imatinibe.

Se você suspeita que pode ser alérgico, converse com seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Siga as instruções do seu médico cuidadosamente e sempre tome o mesilato de imatinibe exatamente como seu médico orientou. Não exceda a dose recomendada.

Tome Mesilato de Imatinibe com uma refeição para ajudar a proteger seu estômago. Engula o(s) comprimido(s) inteiro(s) junto com um copo grande de água.

Caso você tenha dificuldade para engolir os comprimidos revestidos inteiros, você pode dissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã:

• Coloque o número de comprimidos necessários em um volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg).
• Misture com o auxílio de uma colher para dissolução completa do(s) comprimido(s).
• Beber imediatamente todo o conteúdo do copo. Você pode deixar traços do comprimido desintegrado no copo após beber.

Quanto tomar de mesilato de imatinibe

Pacientes adultos

Seu médico lhe dirá exatamente quantos comprimidos de Mesilato de Imatinibe você deve tomar.

Se você está sendo tratado para LMC

Dependendo da sua condição, a dose inicial habitual é:

• 400 mg para ser tomado em um único comprimido de 400 mg uma vez ao dia; ou
• 600 mg para ser tomado como um comprimido de 400 mg mais 2 comprimidos de 100 mg uma vez ao dia.

Seu médico pode prescrever uma dose maior ou menor dependendo de como você responder ao tratamento. Se sua dose diária é 800 mg, você deve tomar um comprimido de 400 mg pela manhã e um segundo comprimido de 400 mg a noite.

Se você está sendo tratado para GIST

A dose inicial é 400 mg, para ser tomada como um único comprimido de 400 mg uma vez ao dia.

Seu médico pode prescrever uma dose maior ou menor dependendo de como você responder ao tratamento.

Se sua dose diária é 800 mg, você deve tomar um comprimido de 400 mg pela manhã e um segundo comprimido de 400 mg à noite.

Se você está sendo tratado para LLA Ph⁺

A dose inicial é 600 mg para ser tomado como um comprimido de 400 mg mais 2 comprimidos de 100 mg uma vez ao dia.

Crianças

Se seu filho está sendo tratado para LMC ou para LLA Ph⁺

O médico irá informar quantos comprimidos de Mesilato de Imatinibe dar para seu filho. A quantidade de Mesilato de Imatinibe irá depender da condição da criança bem como do seu peso e altura.

A dose diária total em crianças não deve exceder 800 mg para LMC e 600 mg para LLA Ph⁺.

O tratamento pode ser dado para seu filho tanto em uma única dose diária ou alternativamente a dose diária pode ser dividida em duas administrações (uma pela manhã e outra a noite).

Por quanto tempo tomar mesilato de imatinibe

Tome mesilato de imatinibe diariamente até seu médico pedir para você parar. Certifique-se de tomar mesilato de imatinibe pelo tempo que foi prescrito.

Pacientes idosos

Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se uma dose for esquecida ou ocorrer vômito, não compense a dose. Ao invés disso, aguarde até o horário para a próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Seu tratamento com mesilato de imatinibe será prescrito por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.

Siga todas as instruções do médico cuidadosamente. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Tome especial cuidado com o mesilato de imatinibe.

Antes de tomar o mesilato de imatinibe avise seu médico:

• Se tiver ou se já teve problemas de fígado, rim ou coração;
• Se você estiver grávida ou suspeita de gravidez ou se você estiver amamentando;
• Se você estiver tomando levotiroxina devido à retirada de sua tireoide;
• Se você estiver recebendo tratamento com outros medicamentos, em particular aqueles listados na seção "Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Mesilato de Imatinibe Cristália com outros remédios?"
• Se você já teve ou possa ter agora uma infecção por hepatite B. Isso ocorre porque durante o tratamento com mesilato de imatinibe, a hepatite B pode se tornar ativa novamente. O seu médico irá verificar se existem sinais dessa infecção antes de iniciar o tratamento com mesilato de imatinibe.

Durante o tratamento com mesilato de imatinibe

Se você sentir algum dos seguintes sintomas durante seu tratamento com mesilato de imatinibe, informe ao seu médico imediatamente.

Seu médico vai decidir se modifica ou descontinua o seu tratamento:

• Ganho rápido de peso, inchaço das extremidades (panturrilhas, tornozelos), inchaço generalizado tal como inchaço da face (sinais de retenção de água);
• Fraqueza, hemorragia espontânea ou hematomas, infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta ou úlceras na boca (sinais de baixo nível de células sanguíneas);
• Dor abdominal intensa, vômitos com sangue, presença de sangue nas fezes ou fezes pretas (sinais de sangramento gastrointestinais);
• Náusea, falta de ar, batimentos cardíacos irregulares, turvação de urina, cansaço e/ou desconforto nas articulações associado à valores laboratoriais anormais (tais como níveis elevados de potássio, ácido úrico e cálcio e níveis baixos de fósforo no sangue);
• Febre, erupção cutânea, dor e inflamação nas articulações, bem como cansaço, perda de apetite, náuseas, icterícia (amarelamento da pele), dor na parte superior direita do abdômen, fezes claras e urina escura (sinais potenciais de reativação da hepatite B).

Monitoramento durante o seu tratamento com mesilato de imatinibe

Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para verificar se o mesilato de imatinibe está tendo o efeito desejado. Você também fará testes de sangue regulares para ver como o mesilato de imatinibe é tolerado (por exemplo, células sanguíneas, função hepática, tireoidiana e renal).

Você precisará ter seu peso medido regularmente.

Idosos (65 anos ou mais)

O mesilato de imatinibe pode ser usado por pessoas acima de 65 anos na mesma dosagem usada para adultos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

O mesilato de imatinibe é indicado para crianças e adolescentes com LMC. Não há experiência com o uso de mesilato de imatinibe em crianças abaixo de 2 anos de idade para a indicação de LMC.

O mesilato de imatinibe é indicado para crianças e adolescentes com LLA. Não há experiência com o uso de mesilato de imatinibe em crianças abaixo de 1 ano de idade para a indicação de LLA.

Algumas crianças e adolescentes que tomam mesilato de imatinibe podem ter um crescimento mais lento do que o normal. O médico irá monitorar o crescimento durante as visitas regulares.

Gravidez e amamentação

O mesilato de imatinibe não é recomendado durante a gravidez a menos que claramente necessário, pois pode prejudicar o seu bebê. Se você está grávida ou acha que pode estar grávida, informe seu médico. Seu médico discutirá com você os potenciais riscos de tomar mesilato de imatinibe durante a gravidez.

Você não deve amamentar enquanto estiver usando mesilato de imatinibe e durante 15 dias após a última dose, uma vez que pode prejudicar o seu bebê. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mulheres com potencial para engravidar e pacientes homens

Mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com mesilato de imatinibe e durante 15 dias após o final do tratamento. Pacientes do sexo masculino preocupados com sua capacidade de gerar filhos durante o tratamento com mesilato de imatinibe devem consultar seu médico.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas

Se você sentir tontura ou sonolência, ou se você apresentar visão turva durante o tratamento com mesilato de imatinibe, você não deve dirigir veículos e/ou operar máquinas até que se sinta melhor novamente.

Como todos os medicamentos, mesilato de imatinibe pode causar o aparecimento de reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. A maioria dessas reações são de leve a moderada gravidade.

Não fique assustado com a lista de possíveis reações adversas. É possível que você não apresente nenhuma delas.

Algumas reações podem ser sérias

Se alguma das reações listadas abaixo afetar você, informe seu médico imediatamente.

Muito comuns a comuns (ocorre entre 1% e mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Rápido aumento de peso, inchaço das extremidades (panturrilhas, tornozelos), inchaço generalizado como inchaço na face (sinais de retenção de líquido);
• Fraqueza, sangramento ou contusão espontâneos, infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta, úlceras na boca (sinais de baixo nível de células sanguíneas).

Incomuns a muito raras (ocorre entre menos de 0,01% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Palidez, cansaço, falta de ar, urina escura (sinais de destruição de células sanguíneas vermelhas);
• Deficiência da visão, visão embaçada, sangramento no olho;
• Aperto ou dor no peito, febre, cansaço, ritmo cardíaco irregular (sinais de problemas cardíacos, tais como ataque cardíaco, angina);
• Náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, febre (sinais de doença inflamatória do intestino);
• Rash grave (erupção cutânea), vermelhidão na pele, empolamento dos lábios, olhos, pele ou boca, descamação da pele, febre, manchas vermelhas ou roxas na pele, prurido, queimadura, erupção pustular (sinais de distúrbios da pele);
• Dor nos ossos ou articulações (sinais de osteonecrose);
• Inflamação da pele causada por uma infecção (sinal de celulite);
• Dor de cabeça intensa, fraqueza ou paralisia de membros ou da face, dificuldade para falar, perda repentina da consciência (sinais de distúrbios do sistema nervoso tais como sangramento ou inchaço intracraniano/cérebro);
• Convulsões;
• Vertigens, tonturas ou desmaio (podem ser sinais de pressão arterial baixa);
• Dor abdominal intensa, vômito com sangue, sangue nas fezes, ou fezes escuras; inchaço no abdômen/líquido dentro do abdômen, constipação, dor de estômago (sinais de distúrbios gastrintestinais);
• Náusea, perda de apetite, urina escura ou amarelamento da pele ou dos olhos (sinais de distúrbios no fígado);
• Sede, perda de peso e diminuição grave da quantidade de urina (sinais de baixa ingestão de líquidos/fluidos);
• Sangue na urina;
• Inchaço e dor em alguma parte do corpo (sinais de coágulos nos vasos sanguíneos);
• Tosse, dificuldade ou respiração dolorosa, chiado, dor no peito ao respirar (sinais de infecções/distúrbios pulmonares);
• Fraqueza muscular, espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (sinais de mudanças no nível de potássio no sangue);
• Espasmo muscular, febre, urina vermelho-amarronzada, distúrbios renais, dor ou fraqueza nos músculos (sinais de distúrbios musculares);
• Dor pélvica, às vezes acompanhada por náusea e vômito, sangramento vaginal inesperado (sinais de distúrbio ginecológico);
• Reação alérgica grave que pode resultar em dificuldade em respirar e tonturas (vertigem);
• Náuseas, respiração curta, batimento cardíaco irregular, urina turva, cansaço e/ou desconforto nas articulações associado com valores laboratoriais anormais (tais como, níveis elevados de potássio, ácido úrico e cálcio e níveis baixos de fósforo no sangue);
• Forte dor de cabeça, tonturas, visão turva (sinais de aumento de pressão dentro do crânio).

Desconhecidas (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Combinação de uma erupção cutânea generalizada grave, sensação de enjoo, febre, nível elevado de certas células brancas do sangue ou pele e olhos amarelados (sinais de icterícia) com falta de ar, dor no peito/desconforto, diminuição grave na eliminação de urina e sensação de sede (sinais de reação alérgica relacionada ao tratamento);
• Reativação da infecção da hepatite B, quando você já teve hepatite B (uma infecção do fígado) no passado.

Outras possíveis reações:

Informe o seu médico, se alguma das reações listadas abaixo afetar você gravemente.

• Reações adversas muito comuns: Dor de cabeça, náusea, diarreia, vômito, indigestão, dor abdominal, prurido/vermelhidão/erupção cutânea com sensação de queimação, câimbras musculares, dores musculares, dor nos ossos, dor nas articulações, inchaço das pálpebras ou ao redor dos olhos, fadiga, aumento do peso, dor musculoesquelética após a descontinuação do tratamento com mesilato de imatinibe (incluindo dor muscular, dor nos membros, dor nas articulações, dor óssea e dor nas costas).
• Reações adversas comuns: Dificuldade para dormir, tontura, formigamento, dor ou dormência das mãos, pés, pernas ou ao redor do quadril, alterações no paladar, diminuição da sensibilidade da pele, olho com secreção e prurido, vermelhidão e inchaço dos olhos (conjuntivite), aumento da produção de lágrimas, olho seco, rubores, sangramentos nasais, boca seca, azia, inchaço abdominal, flatulência, diarreia, constipação, náusea e dor estomacal (sinal de gastrite), resultados anormais em exames laboratoriais de função hepática, prurido, pele seca, afinamento ou queda incomum de cabelo, suores noturnos, aumento da sensibilidade da pele ao sol (sinal de fotossensibilidade), inchaço das articulações, calafrios, perda de peso, diminuição do apetite, ulceração na boca, fraqueza, febre.
• Reações adversas incomuns: Vermelhidão e/ou inchaço nas palmas das mãos e nas solas dos pés, que podem ser acompanhados de formigamento e queimação (também conhecido como síndrome mão-pé), nódulos vermelhos dolorosos na pele, dor na pele, vermelhidão da pele (inflamação do tecido adiposo sob a pele; sinais de paniculite), infecção das vias respiratórias superiores levando a tosse, nariz com prurido ou entupido, congestão nasal, espirros, dor de garganta, dor de cabeça, pressão facial ou espirros, dor de cabeça grave, muitas vezes acompanhada por náuseas, vômitos e sensibilidade à luz (sinais de enxaqueca), sintomas de gripe, infecção do trato urinário, inchaço/aumento dos gânglios linfáticos, dor e inchaço nas articulações, depressão, ansiedade, sonolência, tremores, distúrbios de memória, um impulso para mover uma parte do corpo (geralmente a perna) para aliviar as sensações de desconforto, irritação dos olhos, dor nos olhos ou vermelhidão, inchaço/coceira das pálpebras, sensação de vertigem/tontura, dificuldade de audição, ruídos (toque) nos ouvidos, aumento do ritmo cardíaco, aumento da pressão arterial, extremidades frias, arrotos, inflamação dos lábios, dificuldade para engolir, aumento da sudorese, descoloração da pele, unhas quebradiças, rompimento das unhas, inflamação dos folículos pilosos, áreas de pele espessada e com vermelhidão ao redor dos cotovelos e joelhos, escurecimento da pele, a ampliação do peito em homens e mulheres, edema testicular, distúrbios de ereção, períodos menstruais intensos ou irregulares, disfunção sexual, diminuição do desejo sexual, dor no mamilo, dor no peito, mal-estar geral, infecção viral como herpes labial, infecção do trato respiratório superior, que envolve as passagens de ar do nariz (sinusite), dor na garganta, dedos dormentes ou frios (sinais de síndrome de Raynaud), dores nas costas decorrentes do distúrbio renal, aumento urinário, aumento de apetite, úlcera no estômago, rigidez articular e muscular, testes de resultados laboratoriais anormais.
• Reações adversas raras: Confusão, descoloração das unhas, bolhas na pele ou membranas mucosas (sinais de pênfigo).
• Reações adversas de frequência desconhecida: Crescimento lento em crianças e adolescentes, lesões cutâneas dolorosas e/ou bolhas.

Se você perceber qualquer uma das reações adversas não mencionadas nessa bula, informe ao médico ou farmacêutico ou outro profissional da saúde.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimido revestido 100 mg e 400 mg

• Embalagem contendo 60 comprimidos revestidos de 100 mg.
• Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos de 400 mg.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 ano.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

Mesilato de imatinibe	119,5 mg*
Excipiente q.s.p**	1 comprimido revestido

*Equivalente a 100 mg de imatinibe.
**Celulose microcristalina, hipromelose, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de 400 mg contém:

Mesilato de imatinibe	478,0 mg*
Excipiente q.s.p**	1 comprimido revestido

*Equivalente a 400 mg de imatinibe.
**Celulose microcristalina, hipromelose, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Se você tomou acidentalmente mais mesilato de imatinibe do que o recomendado poderá ser observado, em pacientes adultos, os seguintes sinais e sintomas, dependendo da quantidade ingerida:

Enjôo, vômito, diarreia, vermelhidão em pele, inchaço, cansaço, espasmos musculares, diminuição na contagem de células do sangue, dor abdominal, dor de cabeça, redução do apetite, fraqueza, dor muscular, alteração em exames de sangue, dor gastrintestinal, febre, inchaço facial.

Em crianças, os sinais e sintomas podem ser:

Vômito, diarreia, diminuição de apetite e diminuição na contagem de células do sangue.

Procure imediatamente seu médico. Um acompanhamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações medicamentosas (incluindo vacinas ou produtos biológicos)

O mesilato de imatinibe pode interferir com outros medicamentos.

Antes de tomar mesilato de imatinibe, informe ao seu médico ou farmacêutico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles que não tenham sido prescritos por ele.

Isto inclui o seguinte:

• Alguns medicamentos para tratamento de infecções, tais como: cetoconazol, itraconazol, eritromicina ou claritromicina;
• Alguns medicamentos usados para tratamento de epilepsia, tais como: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína ou primidona;
• Alguns medicamentos para tratamento de colesterol alto, tais como: sinvastatina;
• Alguns medicamentos para tratamento de distúrbios mentais, tais como: benzodiazepínicos ou pimozida;
• Alguns medicamentos para tratamento de pressão sanguínea alta ou distúrbios do coração, tais como: bloqueadores de canais de cálcio ou metoprolol;
• Rifampicina, um medicamento para tratamento da tuberculose;
• Erva de São João – um produto fitoterápico utilizado para tratamento da depressão e outras condições (também conhecida como Hypericum perforatum);
• Dexametasona – um medicamento anti-inflamatório;
• Ciclosporina – um medicamento imunossupressor;
• Varfarina – um medicamento utilizado no tratamento de distúrbios da coagulação sanguínea (tais como coágulos sanguíneos ou tromboses).

Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com mesilato de imatinibe.

Se você estiver tomando alguns desses medicamentos, seu médico poderá prescrever um medicamento alternativo.

Você também deve informar ao seu médico se você já está tomando mesilato de imatinibe e se lhe foi prescrito algum novo medicamento, incluindo os medicamentos obtidos sem prescrição médica, que você não tenha tomado anteriormente durante seu tratamento com mesilato de imatinibe.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos em LMC

A eficácia de Mesilato de Imatinibe baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão.

Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN)^1,2,3.

Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada⁴. Adicionalmente, crianças foram tratadas em dois estudos clínicos fase I e um estudo clínico de fase II aberto, multicêntrico de braço único.

Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade superior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais.

Fase crônica, recentemente diagnosticada^4,5,6,7

Este estudo de fase III comparou o tratamento com Mesilato de Imatinibe em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Maior (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Mesilato de Imatinibe, os pacientes foram tratados com 400 mg, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m²/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m²/dia por via subcutânea por 10 dias/mês.

Um total de 1.106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ≥ 60 anos. Cinquenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (7 anos após o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82 meses e 8 meses nos braços de Mesilato de Imatinibe e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com Mesilato de Imatinibe foi de 64 meses. Sessenta porcento dos pacientes randomizados para Mesilato de Imatinibe ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Nestes pacientes, a dose média de Mesilato de Imatinibe foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes recebendo Mesilato de Imatinibe como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. Como consequência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais frequente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais frequente para a transferência para o braço de Mesilato de Imatinibe foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%)^8,9. O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Maior, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1^6,7,10.

Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente diagnosticada^6,7,8,10 (dados de 84 meses)

(Melhores taxas de resposta)	Mesilato de Imatinibe n = 553	IFN + Ara-C n = 553
Resposta hematológica
Taxa de RHC n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[IC de 95%]	[94,7%; 97,9%]	[52,4%; 60,8%]
Resposta citogenética
Maior n (%)	490 (88,6%)	129 (23,3%)
[IC de 95%]	[85,7%; 91,1%]	[19,9%; 27,1%]
Completa n (%)	456 (82,5%)	64 (11,6)
Parcial n (%) [1]	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Resposta molecular
Maior aos 12 meses (%)	40%*	2%*
Maior aos 24 meses (%)	54%	NA**

*< 0,001, teste exato de Fischer.
**Dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras disponíveis.

Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ≥ 4 semanas)

Leucócitos < 10 x 10⁹/L, plaquetas < 450 x 10⁹/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular.

Critérios de resposta citogenética

Completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Menor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Maior (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1].

Critérios de resposta molecular Maior

No sangue periférico, redução de ≥ 3 logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado.

As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Maior (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não respostas foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com Mesilato de Imatinibe são mostradas na Tabela 2.

Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento de primeira linha com Mesilato de Imatinibe

Meses em terapia	RHC (%)	RCM (%)	RCC (%)
12 meses	96,4%	84,6%	69,5%
24 meses	97,2%	89,5%	79,7%
36 meses	97,2%	91,1%	83,6%
48 meses	98,2%	91,9%	85,2%
60 meses	98,4%	91,9%	86,7%
84 meses	98,4%	91,9%	87,2%

Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber Mesilato de Imatinibe foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento randomizado inicial.

Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos com progressão no braço de Mesilato de Imatinibe

• 37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C.

A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses é 81,2% com IC de 95% (78, 85) no braço de Mesilato de Imatinibe e 60,6% (56, 5) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As taxas anuais de progressão para Mesilato de Imatinibe foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente.

A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente mais alta no braço de Mesilato de Imatinibe comparado ao braço de IFN^6,7,10,11 (92,5%^12,13 versus 85,1%, p < 0,001^14,15) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0% e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente.

Figura 1. Tempo até a progressão (princípio ITT)

Figura 2. Tempo até a progressão para Fase Acelerada ou Crise Blástica (princípio ITT)

Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos grupos de Mesilato de Imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4% (83, 90) vs 83,3% (80, 87) nos grupos randomizados de Mesilato de Imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de Mesilato de Imatinibe. Além disso, um grande número de pacientes recebeu transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após transferência para Mesilato de Imatinibe) comparado com o grupo de Mesilato de Imatinibe (n = 50, 8 após transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs 88,1 (p=0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do Mesilato de Imatinibe (5,6%) foram atribuídos a LMC, comparado à 40 pacientes do grupo IFN + Ara-C (7,2%). Quando considerado apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido a quaisquer outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram 93,6% vs 91,1% (p = 0,1, teste log rank). O efeito do tratamento com Mesilato de Imatinibe na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente diagnosticada, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados de Mesilato de Imatinibe⁴ reportados acima com os dados primários em um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico16. Nesta publicação, a superioridade de Mesilato de Imatinibe sobre IFN + Ara-C em relação a sobrevida global foi comprovada (p < 0,001); dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de Mesilato de Imatinibe e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito.

O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em pacientes sendo tratados com Mesilato de Imatinibe. Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e 93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente 81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p < 0,001 total, p = 0,25 entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83%, respectivamente, incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p < 0,001)¹⁷.

O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60 meses foi numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados ao pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM – reposta molecular Maior). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC, mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p < 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM) ^6,10.

Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Maior aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas ao medicamento foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas ao medicamento mais frequentes incluíram hemorragias gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas ao medicamento foram reportadas com frequência menor ou igual¹⁸.

A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de Mesilato de Imatinibe comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com Mesilato de Imatinibe¹⁹.

Fase crônica, pós-falha à interferona

532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ≥ 25 x 10⁶UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta citogenética Maior (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph⁺ na medula óssea).

Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Maior que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 2). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes ^3,20,21.

Fase acelerada

Foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Maior, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas, blastos sanguíneos e hemoglobina ≥ 10 g/L^2,20,22.

Crise blástica mieloide

Foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica (“pacientes pré-tratados”) enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia prévia (“pacientes não tratados”). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada.

Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevada nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente ^1,20,11.

Tabela 3. Resposta em LMC

-	Estudo 0110 Dados de 37 meses	Estudo 0109 Dados de 40,5 meses	Estudo 0102 Dados de 38 meses
	Fase crônica Falha ao IFN	Fase acelerada	Crise blástica mieloide
	(n = 532)	(n = 235)	(n = 260)
% de pacientes (IC95%)
Resposta hematológica1	95% (92,3-96,3)	71% (65,3-77,2)	31% (25,2-36,8)
Resposta hematológica completa (RHC)	95%	42%	8%
Sem evidência de leucemia (SEL)	Não aplicável	12%	5%
Retorno à fase crônica (RFC)	Não aplicável	17%	18%
Resposta citogenética Maior2	65% (61,2-69,5)	28% (22,0-33,9)	15% (11,2-20,4)
Completa	53%	20%	7%
Parcial	12%	7%	8%

¹Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após 4 semanas):
RHC: estudo 0110 [leucócitos < 10 x 10⁹/L, plaquetas < 450 x 10⁹/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos 0102 e 0109 [CAN ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquetas ≥ 100 x 109 /L, ausência de blastos no sangue, blastos na medula óssea < 5% e ausência de doença extramedular].
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ≥ 1 x 10⁹/L e plaquetas ≥ 20 x 10⁹/L (somente 0102 e 0109).
RFC: < 15% blastos na medula óssea e sangue periférico, < 30% blastos + promielócitos na medula óssea e no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, ausência de doença extramedular exceto no baço e no fígado (somente 0102 e 0109).
²Critérios de resposta citogenética:
Uma resposta citogenética Maior combina ambas as respostas citogenéticas completas e parciais: completas (0% metáfases Ph+) e parciais (1-35%).

Pacientes pediátricos^29,30

Um total de 51 pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada e não previamente tratada em fase crônica participaram do estudo clínico de fase II, aberto, multicêntrico de braço único e foram tratados com Mesilato de Imatinibe 340 mg/m2 /dia. . O tratamento com Mesilato de Imatinibe levou a uma resposta rápida em pacientes pediátricos com LMC recém diagnosticada com RHC de 78% após 8 semanas de terapia e uma resposta citogenética completa (RCC) de 65%, (comparável aos resultados em adultos) após 3 a 10 meses de tratamento.

Um total de 31 pacientes pediátricos, intensamente tratados previamente, (45% com TMO prévio e 68% recebendo múltiplos agentes quimioterápicos previamente) com LMC em fase crônica (n = 15) ou em crise blástica ou leucêmia linfoblástica aguda Ph+ LLA (n = 16) participaram de um estudo clínico fase I de escalonamento de dose. Os pacientes foram tratados com Mesilato de Imatinibe com doses variando de 260 mg/m²/dia, e 570 mg/m²/dia. Dentre os 13 pacientes com LMC e dados de citogenética disponíveis, 7 (54%) e 4 (31%) alcançaram resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, com taxa de RCM de 85%32.

Estudos Clínicos em LLA Ph^{+23, 33-37}

Um total de 851 pacientes com LLA Ph⁺ recentemente diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos em 11 estudos clínicos, dos quais dez foram estudos não controlados e um estudo foi randomizado. Dos 851 pacientes, 93 eram pacientes pediátricos (incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) tratados em um estudo de fase III, aberto, multicêntrico e não randomizado³³.

LLA Ph⁺ pacientes adultos recentemente diagnosticada

Em um estudo controlado (ADE10) de Mesilato de Imatinibe versus quimioterapia de indução em 55 pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais, Mesilato de Imatinibe foi usado como agente único e induziu uma taxa significantemente maior de resposta hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com Mesilato de Imatinibe foi administrada em pacientes que não responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica completa. Este efeito clínico foi associado com uma redução em transcritos BCR-ABL maior nos pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe do que no braço de quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam Mesilato de Imatinibe e quimioterapia de consolidação após indução e os níveis de transcritos BCR-ABL foram idênticos nos dois braços nas 8 semanas. Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa e que permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02).

Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada em quatro estudos clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima, conforme demonstrado na Tabela 4. O Mesilato de Imatinibe, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma taxa de resposta citogenética Maior de 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis). A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis).

Similarmente, em dois estudos clínicos não controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph⁺ recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam Mesilato de Imatinibe combinado com esteroides com ou sem quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p < 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01, AUS01 e AFR09).

Tabela 4. Efeito de Mesilato de Imatinibe em pacientes adultos com LLA Ph+ recentemente diagnosticada

Estudo	AAU02	ADE04	AJP01	AUS01	AFR09	AIT04	ADE10§
	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt	Mesilato de Imatinibe e Qt / esteroides	Mesilato de Imatinibe e esteroides	Mesilato de Imatinibe	Qt
		Coorte 2
N (avaliável para Qt)	12	45	80	21	29	18	27	26
RHC (%)	58	95	96	95	72	100	96	50*
IC 95%	28 - 85	85 - 99	89 - 99	76 - 100	53 - 87	82 - 100	81 - 100	30 – 70
Controles históricos de RHC [Qt]	------	------	51 (p < 0,0001)	61 – 94 (p < 0,01)	29 (p = 0,003)	------	------
N (geral)	24	47	80	20	30	19	28	27
1 ano de SLD (%)	ND	ND	61 + 6	87	60	------	54
Média de SLD (m)	------	------	------	------	------	15	------
1 ano de SG (%)	61 + 13&	ND	76 + 5	------	68	------	54
2 ano de SG (%)	------	ND	------	75**	------	------	------
Média de SG (m)	------	------	------	------	------	20	------

RHC = Resposta hematológica completa;
Qt = Quimioterapia;
m = Meses;
ND = Não disponível;
*p < 0,01;
^§ Após indução;
**Nos 20 primeiros pacientes recentemente diagnosticados e recidivados/refratários;
^& Em todos pacientes, incluindo recentemente diagnosticados, pacientes recidivados e com LMC em crise blástica.

LLA Ph⁺ pacientes pediátricos^33-37:

No estudo I2301, um total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens (incluindo 4 pacientes com mais de 18 e menos de 22 anos de idade) com LLA Ph+ foram incluídos no estudo de fase III, aberto, multicêntrico, em coortes sequenciais (coorte 1 a 5) e não randomizado, e foram tratados com Mesilato de Imatinibe (340 mg/m²/dia) em combinação com quimioterapia intensiva após terapia de indução. Mesilato de Imatinibe foi administrado intermitentemente nos grupos de 1 a 5, com aumento da duração e diferença no tempo de início do tratamento com Mesilato de Imatinibe de grupo para grupo; grupo 1 recebeu a intensidade mais baixa e grupo 5 recebeu a intensidade mais alto de Mesilato de Imatinibe (duração mais longa em dias com uso continuo diário de Mesilato de Imatinibe durante o primeiro curso do tratamento quimioterápico). Exposição diária contínua o Mesilato de Imatinibe, iniciada precocemente no curso do tratamento, em combinação com quimioterapia nos pacientes do grupo 5 (n=50) melhorou a sobrevida livre de eventos (SLE) de 4 anos comparado aos controles históricos (n=120), que receberam quimioterapia padrão sem Mesilato de Imatinibe (69,9% vs. 31,6%, respectivamente). A sobrevida global estimada de 4 anos nos pacientes do grupo 5 foi 83,6% comparado a 44,8% nos controles históricos.

Estudos Clínicos em GIST metastático ou inoperável^24,25

Foram conduzidos dois estudos de Fase III internacionais, randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1.640 pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável.

Pacientes no grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do grupo de 800 mg uma vez ao dia. Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de dose. A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre 17 a 94 anos, idade 25 a 75 anos percentil 50 a 69). Homens compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável CD117 positivo.

O objetivo primário dos dois estudos foi avaliar sobrevida livre de progressão (SLP), com um objetivo secundário de sobrevida global, (SG) em um estudo (EORTC) e sobrevida global com um objetivo secundário de SLP no outro estudo (SWOG). Foi conduzida uma análise planejada de ambas SG e SLP do conjunto de dados combinado destes dois estudos. Os resultados desta análise combinada são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5. Sobrevida global, Sobrevida livre de progressão e Taxas de resposta tumoral nos estudos clínicos de Fase III de GIST

-	Mesilato de Imatinibe 400 mg	Mesilato de Imatinibe 800 mg	Total
	N=818	N=822	N=1.640
Sobrevida livre de progressão (meses) (mediana 50%)
(Mediana 50%)	18,9	23,2	21,0
[IC de 95%]	[17,4 – 21,2]	[20,8 – 24,9]	[19,4 – 22,5]
Sobrevida global (meses)	49,0	48,7	48,8
Melhor resposta global tumoral
Resposta completa (RC)	43 (5,3%)	41 (5,0%)	84 (5,1%)
Resposta parcial (RP)	377 (46,1%)	402 (48,9%)	779 (47,5%)
Não confirmada (NC)*	235 (28,7%)	224 (27,3%)	459 (28,0%)
Progressão da doença	103 (12,6%)	78 (9,5%)	181 (11,0%)
Indisponível	60 (7,3%)	77 (9,4%)	137 (8,4%)

*NC inclui pacientes com resposta não confirmadas, sem mudança e ausência de progressão de doença.

A mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de 37,5 meses (25 a 75 percentil 19 a 46 meses). Houve uma melhora estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800 mg (23,2 meses [IC de 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC de 95%; 17,4 a 21,2]) (p = 0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida global entre os grupos de tratamento (p = 0,98). A SLP global estimada para todos os 1.640 pacientes nestes estudos de Fase III foi de 21 meses [IC de 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8 meses [IC de 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento devido à toxicidade.

Pacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n = 347) tiveram uma mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7 meses ao Mesilato de Imatinibe após migração. A sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC de 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos 48 meses. Foi conduzido um estudo multinacional, randomizado, aberto, de fase II em pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST) metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável.

A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença e a caracterização da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG).

Em um estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Melhor resposta tumoral no estudo clínico STIB2222 (GIST)

-	Todas as doses (n = 147)
	400 mg n = 73
	600 mg n = 74
Melhor resposta	n (%)
Resposta completa	1 (0,7)
Resposta parcial	98 (66,7)
Doença estável	23 (15,6)
Progressão da doença	18 (12,2)
Não avaliável	5 (3,4)
Desconhecida	2 (1,4)

Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (IC de 95% 12 a 23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (IC de 95% 106 a 147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (IC de 95% 71 a 109). A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meier para sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4)²⁵.

Figura 3: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo por tratamento

Hazard ratio: 0,852, teste log rank test p = 0,5537

Figura 4: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo pela melhor resposta

Estudos Clínicos de Adjuvância em GIST^{26, 31}

Em adjuvância, Mesilato de Imatinibe foi investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por placebo, de longa duração, duplo-cego, multicêntrico (Z9001) envolvendo 713 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a 91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de GIST primário expressando proteína KIT por imuno-histoquímica e um tamanho de tumor > 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção macroscópica completa de GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes do registro no estudo. Após ressecção de GIST primário, pacientes foram randomizados para um dos dois braços: Mesilato de Imatinibe com 400 mg/dia ou placebo por um ano.

O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de recorrência (SLR) definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.

Mesilato de Imatinibe prolongou significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de recorrência aos 38 meses no grupo de Mesilato de Imatinibe vs. 20 meses no grupo placebo (ICs de 95%; [30 não estimáveis]; [14 não estimáveis], respectivamente); (hazard ratio = 0,398 [0,259 a 0,610], p < 0,0001). Em um ano a SLR global foi significativamente melhor para Mesilato de Imatinibe (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p < 0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049 a 0,264]).

Um segundo estudo clínico aberto de fase III (SSG XVIII/AIO) comparou tratamento por 12 meses com Mesilato de Imatinibe versus tratamento por 36 meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos seguintes: tumor com diâmetro > 5 cm e contagem mitótica >5/50 campos de grande aumento (CGA); ou diâmetro do tumor > 10 cm e qualquer contagem mitótica ou tumor de qualquer tamanho com contagem mitótica > 10/50 CGA ou tumores rompidos dentro da cavidade peritoneal. Houve um total de 397 pacientes consentidos e randomizados no estudo (199 pacientes no braço de 12 meses e 198 pacientes no braço de 36 meses), a idade mediana foi de 61 anos (intervalo de 22 a 84 anos). O tempo mediano de acompanhamento foi 54 meses (da data de randomização até a data de corte), com um total de 83 meses entre o primeiro paciente randomizado e a data de corte.

O objetivo primário do estudo foi a SLR definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa.

O tratamento com Mesilato de Imatinibe por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a SLR comparado ao tratamento com Mesilato de Imatinibe por 12 meses (com hazard ratio global = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001 e um hazard ratio de 0,42 [0,28, 0,61] além do mês 12) (Tabela 7, Figura 5). Houve 84 (42%) e 50 (25%) de eventos totais de SLR para os braços de tratamento por 12 meses e por 36 meses, respectivamente.

Adicionalmente, o tratamento com Mesilato de Imatinibe por trinta e seis (36) meses prolongou significativamente a sobrevida global (SG) comparado ao tratamento com Mesilato de Imatinibe por 12 meses (hazard ratio = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabela 7, Figura 6). O número total de mortes foi 25 para o braço do tratamento por 12 meses e 12 para o braço de tratamento por 36 meses.

Tabela 7. Tratamento com Mesilato de Imatinibe por 12 meses e 36 meses (Estudo SSGXVIII/AIO)

	Braço do tratamento por 12 meses	Braço do tratamento por 36 meses
SLR	%(IC)	%(IC)
12 meses	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 meses	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94)
36 meses	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 meses	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 meses	47,9 (39.0-56.3)	65,6 (56,1-73,4)
Sobrevida
36 meses	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 meses	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 meses	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Figura 5. Estimativa Kaplan-Meier para objetivo primário de SLR (população ITT)

Figura 6. Estimativa Kaplan-Meier para sobrevida global (população ITT)

Estudos clínicos em insuficiência hepática

Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e grave - vide Tabela 8 abaixo, para classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança²⁷.

Tabela 8: Classificação da função hepática

Insuficiência hepática	Testes de função hepática
Leve	Bilirrubina total: = 1,5 LSN SGOT: > LSN (pode ser normal ou < LSN se bilirrubina total for > LSN)
Moderada	Bilirrubina total: > 1,5-3,0 LSN SGOT: qualquer
Grave	Bilirrubina total: > 3-10 LSN SGOT: qualquer

LSN = limite superior da normalidade para a instituição;
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica.

Estudos clínicos em insuficiência renal

Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave – vide Tabela 9 abaixo para classificação da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose normalizada pela área sob a curva - AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente. Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foi admitido neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta de eficácia²⁸.

Tabela 9. Classificação da função renal

Disfunção renal	Testes de função renal
Leve	CCr = 40-59 mL/min
Moderada	CCr = 20-39 mL/min
Grave	CCr = < 20 mL/min

Referências Bibliográficas

1. Protocol 0102, A Phase II open-label study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Feb 01, Part IV, Volume 5, Page No.064.
2. Protocol 0109, A Phase II study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI 571 in adult patients with Philadelphia chromosome positive leukemia including acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphoid blast crisis chronic myeloid leukemia and accelerated phase chronic myeloic leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Feb 01, Part IV, Volume 13, Page No.124.
3. Protocol 0110, A Phase II study to determine the efficacy and safety of STI571 in patients with chronic myeloid leukemia who are refractory to or intolerant of interferon-alpha. Novatis Pharma AG. Basel, Switzerland. 02 Feb 01, Part IV, Volume 23, Page No.276.
4. A phase III study of STI571 versus Interferon-α (IFN-α) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP). Study No. CSTI571 0106. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 May 02, Part IV1 , Volume 1, Page No.111.
5. Study CSTI571 0106 Amendment 3, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (AraC) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Jan 02.
6. Clinical Overview to update Mesilato de Imatinibe/Gleevec labeling for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 18 Jul 06.
7. Study No. CSTI571 0106 A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jan-08): 84-month data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Jun 08.
8. Study No. CSTI571 0106, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jul-03): 30-months data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 18 Dec 03, Module 5, Volume 6, Section 5.3.5.1, Page No.1.
9. [Study No. CSTI571 0106] A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jan-06): 60-month data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 03 Jul 06.
10. Study No. CSTI571 0106, A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with Newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase- Quantitative PCR analysis of Minimal Residual Disease (cut-off 31-Jul-03). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27 Jul 04, Module 5, Volume 8, Section 5.3.5.1, Page No.7236.
11. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0102: A Phase II open-label study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 16 Dec 02.
12. [Carroll M, Ohno-Jones S, Tamura S, et al. (1997)] CGP 57148, a tyrosine kinase inhibitor, inhibits the growth of cells expressing BCR-ABL, TEL-ABL, and TEL-PDGFR fusion proteins. Blood 90:4947-52.
13. Clinical Overview - Mesilato de Imatinibe in the treatment of life threatening diseases known to be associated with one or more imatinibsensitive tyrosine kinases - Systemic Mastocytosis (SM) without the D816V c-Kit mutation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Feb 06.
14. Clinical Overview - Mesilato de Imatinibe in the treatment of life threatening diseases known to be associated with one or more imatinibsensitive tyrosine kinases - Myelodisplastic / Myeloproliferative Diseases associated with PDGFR gene re-arrangement. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 23 Nov 05.
15. [Pardanani A, Reeder T, Porrata LF, et al. (2003)] Imatinib therapy for hypereosinophilic syndrome and other eosinophilic disorders. Blood; 101(9):3391-7.
16. [Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al (2006)] Survival advantage from imatinib compared to the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic phase CML: historical comparison between two phase III trials. Blood; 108(5):1478-84.
17. Addendum - Study No. CSTI571 0106 A phase III of STI571 versus Interferon-alpha (IFN-alpha) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+ chronic myelogeneous leukemia in chronic phase - Data update (cut-off 31-Jan-08): 84-month data, Additional analysis for BPI update. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 24 Nov 08.
18. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0106: A phase III study of STI571 versus Interferon-α (IFN-α) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Ph+chronic myelogeneous leukemia in chronic phaseEvaluation of the efficacy and safety of dose increase of STI571 up to 800 mg daily (data cut-off 31-Jul-04). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 25 Nov 04, Module 5, Volume 10, Section 5.3.5.1, Page No.8207.
19. A phase III study of STI571 versus Interferon-α (IFN- α) combined with Cytarabine (Ara-C) in patients with newly diagnosed previously untreated Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP): A quality of life report. Study No. CSTI571 0106. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 Jun 02, Part IV1 , Volume 14, Page No. 385.
20. Integrated summary of efficacy (studies 03001, 102, 109 110). Update (data cut-off 31 Jul 01). Novartis Pharma AG. Basle, Switzerland. 29 Apr 02, Part IV1 , Volume 15, Page No. 271.
21. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0110: A Phase II study to determine the efficacy and safety of STI571 in patients with chronic myeloid leukemia who are refractory to or intolerant of interferon-alpha. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 13 Dec 02.
22. Clinical Study Report Study No. CSTI571 0109: A phase II study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in adults patients with Philadelphia chromosome positive leukemia including acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphoid blast crisis chronic myeloid leukemia and accelerated phase chronic myeloid leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 16 Dec 02.
23. Clinical Overview - Mesilato de Imatinibe in the treatment of Ph+ acute lymphoblastic leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 Nov 05.
24. Study CSTI571B2222 “Open, Randomized, Phase II Study of STI571 in Patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal Stromal Tumors Expressing c-kit”. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 03 Sep 01, Part IV, Volume 1, Page No.085.
25. Clinical Study Report Study No. CSTI571 B2222: An Open, randomized, phase II study of Mesilato de Imatinibe in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors expressing c-kit. Novartis. 01 Sep 04, Module 5, Volume 12, Section 5.3.5.1, Page No.8493.
26. Clinical Overview to update Mesilato de Imatinibe/Gleevec labeling for adjuvant GIST indication. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 29 May 08.
27. A Phase I pharmacokinetic study of STI571 in patients with advanced malignancies and varying levels of liver dysfunction. NCI study number 5331. 29 October 2004, Module 5, Volume 2, Section 5.3.3.2, Page No.1.
28. Clinical Overview for Clinical Pharmacology update of the labelling for patients with renal impairment. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 28 Jul 06.
29. A Phase I, dose-finding study to determine the safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles and to evaluate for anti-leukemic effects of STI571A in pediatric patients with Ph+ Leukemia. Study No. CSTI571A0103. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Jun 02.
30. Clinical Overview for Pediatric Patients with Newly Diagnosed Ph+ Chronic Myeloid Leukemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 09 Mar 06.
31. Addendum – Study No. SSG XVIII/AIO/STI 571BFI03 Short (12 months) versus long (36 months) duration of adjuvant treatment with tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate of operable GIST with a high risk for recurrence: A randomized Phase III Study - Data update (cut-off 31-Dec-10): 54-month data (median time). Novartis. 24 Jun 11.
32. 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Basic Prescribing Information / Product Information – 5 year review. Novartis. 23 May 11.
33. Study CSTI571I2301. A Children’s Oncology Group pilot study for the treatment of very high risk acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Novartis. Switzerland. 9 Jan 12.
34. Study CSTI571AIT07. An open-label, randomized phase II/III-study to compare the safety and efficacy of imatinib with chemotherapy in pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Novartis. Switzerland. 31 Oct 11.
35. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia in pediatric patients. Novartis. Switzerland. Apr 12.
36. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Pediatric Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Novartis. Switzerland. Apr 12.
37.Schultz K, Bowman P, Aledo A, et al (2009) Improved Early Event-Free Survival with Imatinib in Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol; 27:5175-5181.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína tirosinoquinase (código ATC: L01XE01).

Mecanismo de ação

O imatinibe é uma pequena molécula inibidora da proteína tirosinoquinase que inibe fortemente a atividade da tirosinoquinase (TK) BCR-ABL, bem como em diversos receptores TKs:

KIT, o receptor do fator de célula tronco (SCF), codificado pelo protooncogene KIT, os receptores do domínio de discoidina (DDR1 e DDR2), o receptor do fator estimulante de colônia (CSF-1R) e os receptores alfa e beta do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). Imatinibe também pode inibir eventos celulares mediados pela ativação desses receptores quinases.

Farmacodinâmica

O imatinibe inibe fortemente o ponto de quebra da região Abelson (BCR-ABL) da proteína tirosinoquinase, seja in vitro, em nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares BCR-ABL positivas bem como em células leucêmicas novas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o imatinibe induz a inibição seletiva de colônias BCR-ABL positivas de pacientes com LMC.

In vivo, o composto demonstra atividade antitumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais BCRABL positivas.

Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosinoquinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas pluripotentes (SCF), o KIT, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação do KIT. O imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células guiadas pelo PDGFR desregulado, KIT e pela atividade da ABL quinase.

Farmacocinética

A farmacocinética do Mesilato de Imatinibe® foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1.000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na C_máx e prolongamento do t_máx em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de jejum.

Distribuição

Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina e à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas.

Biotransformação/metabolismo

O principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínico N-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC (área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente 16% da AUC do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito N-desmetilado é similar àquela do composto original.

Eliminação

Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com ¹⁴C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.

A meia-vida de eliminação aparente média estimada a partir do estudo PK de dose única foi de 13,5 horas. A meia-vida de todos os componentes marcados com ¹⁴C no plasma foi de 41-72 horas.

Farmacocinética plasmática

Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1.000 mg de imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética do imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.

Farmacocinética em populações

Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal não cleareance (depuração) do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que o cleareance (depuração) médio seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg o cleareance (depuração) irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética de imatinibe.

A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicação concomitante tanto no cleareance (depuração) quanto no volume de distribuição, parecem ser menores e não suficientemente pronunciado para justificar ajuste de dose.

Farmacocinética em pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Como em pacientes adultos, o imatinibe foi rapidamente absorvido após administração oral em pacientes pediátricos tanto nos estudos de fase I quanto de fase II. Doses de 260 e 340 mg/m² em crianças alcançaram a mesma exposição, respectivamente, às doses de 400 mg e 600 mg em pacientes adultos. A comparação de AUC(_0-24) no Dia 8 e no Dia 1 no nível de dose de 340 mg/m² revelou um acúmulo do medicamento de 1,7 vezes após repetições das doses únicas diárias.

Com base na análise farmacocinética de uma amostragem populacional em pacientes pediátricos com desordens hematológicas (LMC, LLA Ph+, ou outras desordens hematológicas tratadas com imatinibe), a eliminação (“cleareance”) de imatinibe aumenta com o aumento da área da superfície corporal. Após corrigir para o efeito da área da superfície corporal, outras dados demográficos tais como idade, peso corporal e índice de massa corporal não tiveram efeitos clinicamente significativos na exposição de imatinibe. A análise confirmou que a exposição de imatinibe em pacientes pediátricos recebendo 260 mg/m² uma vez ao dia (não excedendo 400 mg uma vez ao dia) ou 340 mg/m² uma vez ao dia (não excedendo 600 mg uma vez ao dia) foram similares àquela em pacientes adultos que receberam imatinibe 400 mg ou 600 mg uma vez ao dia.

Insuficiência funcional orgânica

O imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos rins numa extensão significativa. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada parecem apresentar uma exposição plasmática maior do que em pacientes com função renal normal. O aumento é aproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação de 1,5 vezes da glicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o imatinibe se liga fortemente. O clearance (depuração) do imatinibe é provavelmente similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe.

Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática normal.

Dados de segurança pré-clínicos

O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade. cardiogenicidade e toxicidade juvenil. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos linfoides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado e os rins.

Nenhum órgão alvo novo foi identificado no desenvolvimento do estudo de toxicidade em ratos juvenis (dia 10 ao 70 pós-parto).

No estudo de toxicidade juvenil, efeitos transitórios no crescimento e atraso na abertura vaginal e separação prepucial foram observados em aproximadamente 0,3 a 2 vezes na exposição pediátrica média na maior dose recomendada de 340 mg/m².

Mortalidade, também foi observada em animais juvenis (em torno da fase de desmame) em aproximadamente 2 vezes na exposição pediátrica média na maior dose recomendada de 340 mg/m².

Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas que recebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histopatológicos dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e papiloma de glândula prepucial como causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e estômago não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas paratireoides, glândulas adrenais e estômago não glandular e 15 mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial.

O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/kg/dia, representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na AUC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340 mg/m². O adenoma/carcinoma renal, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas das glândulas paratireoides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não glandular foram observados a uma dose de 60 mg/kg/dia.

A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de reações adversas não fornecem evidências de um aumento na incidência geral de malignidades em pacientes tratados com Mesilato de Imatinibe® comparado com a incidência na população em geral.

As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes incluíram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.

Os comprimidos de mesilato de imatinibe 100 mg e 400 mg devem ser armazenados em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegidos da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/Características organolépticas

• Comprimido de 100 mg: comprimido revestido, biconvexo, sem sulco, amarelo escuro a laranja acastanhado.
• Comprimido de 400 mg: comprimido revestido oblongo, biconvexo, amarelo escuro a laranja acastanhado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Reg. MS Nº 1.0298.0398

Farmacêutico Responsável:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

Cristália - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira - SP
CNPJ: 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira.

SAC
0800 701 1918

Venda sob prescrição médica.

Ou

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.