Bula do Mesilato de Eribulina

Câncer de mama metastático

Mesilato de Eribulina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que progrediu após pelo menos um regime quimioterápico para o tratamento de doença avançada. A terapia prévia deve ter incluído uma antraciclina e um taxano tanto no quadro adjuvante como no metastático a menos que os pacientes não sejam aptos para estes tratamentos.

Sarcoma de tecidos moles

Mesilato de Eribulina é indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de tecidos moles (STM) inoperável que tenham recebido quimioterapia prévia para doença localmente avançada ou metastática. A eficácia e segurança foram estabelecidas primariamente com leiomiossarcoma e lipossarcoma.

Nenhuma.

Mesilato de Eribulina deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de drogas citotóxicas.

Instruções para Preparação e Administração

Mesilato de Eribulina é um medicamento oncológico citotóxico e, como com outros compostos tóxicos, deve-se ter cautela no seu manuseio. É recomendado o uso de luvas, óculos, e vestimenta de proteção. Se a pele entrar em contato com a solução deve-se lavá-la imediatamente e abundantemente com água e sabão. Se entrar em contato com membranas mucosas, as membranas devem ser lavadas abundantemente com água. Mesilato de Eribulina deve ser preparado e administrado somente por pessoas treinadas adequadamente no manuseio de agentes citotóxicos. Funcionárias grávidas não devem manipular Mesilato de Eribulina. Não há evidência que o mesilato de eribulina é um vesicante ou um irritante. No caso de extravasamento, o tratamento deve ser sintomático.

Retirar assepticamente a quantidade requerida de Mesilato de Eribulina do frasco de dose única e administrar não diluído ou diluído em até 100 mL de Cloreto de Sódio 0,9% para Injeção, USP.

Mesilato de Eribulina não deve ser diluído em solução para infusão de glicose 5%.

Mesilato de Eribulina não deve ser misturado a outros medicamentos, portanto não deve ser administrado na mesma linha intravenosa concorrente com outros medicamentos.

Estabilidade em uso

Do ponto de vista microbiológico Mesilato de Eribulina deve ser usado imediatamente. O produto não é destinado à armazenagem após sua abertura ou após a diluição a menos que isto seja feito sob condição asséptica controladas e validadas. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso são responsabilidade do usuário.

Dependendo dos controles microbiológicos apropriados, se não usada imediatamente a solução não diluída de Mesilato de Eribulina em uma seringa não deve ser armazenada por mais que 4 horas a 25°C e luz ambiente, ou 24 horas a 2°-8°C.

Dependendo dos controles microbiológicos apropriados, soluções diluídas de Mesilato de Eribulina (0,02 mg/mL a 0,2 mg/mL em solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para injeção não deve ser armazenada por mais de 4 horas a 25°C e luz ambiente ou 24 horas a 2°- 8°C.

Descartar porções não usadas do frasco.

Dose Recomendada

A dose recomendada de Mesilato de Eribulina como solução pronta para uso é 1,4 mg/m², que deve ser administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

Insuficiência hepática

A dose recomendada de Mesilato de Eribulina em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) é 1,1 mg/m² administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

A dose recomendada de Mesilato de Eribulina em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) é 0,7 mg/m² administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a redução da dose inicial deve ser considerada. A dose recomendada de Mesilato de Eribulina em doentes com insuficiência renal moderada ou grave (clearance da creatinina (CLcr) 15-49 mL/min) é de 1,1 mg/m² administrada por via intravenosa durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.

Pediatria

A segurança e eficácia do mesilato de eribulina em pacientes pediátricos abaixo de 18 anos de idade não foi estabelecida

Duração do Tratamento

Os pacientes que demonstram benefício clínico podem continuar o tratamento enquanto o benefício clínico for mantido.

Modificação de Dose Durante o Tratamento

Avaliar para neuropatia periférica e obter hemogramas completos antes de cada dose.

Atrasos de dose Recomendados

Não administrar Mesilato de Eribulina no Dia 1 ou Dia 8 nas seguintes condições:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/mm³ (1 x 109/L).
• Plaquetas < 75.000/mm³ (75 x 109/L).
• Toxicidades não-hematológicas Grau 3 ou 4.

A dose do Dia 8 pode ser atrasada por um máximo de 1 semana:

• Se as toxicidades não se resolverem ou melhorarem para gravidade de Grau ≤ 2 até o Dia 15, omitir a dose.
• Se as toxicidades se resolverem ou melhorarem para gravidade de Grau ≤ 2 até o Dia 15, administrar Mesilato de Eribulina em dose reduzida e iniciar o próximo ciclo não antes que duas semanas mais tarde.

Reduções de dose Recomendadas

• Se uma dose foi atrasada por causa da toxicidade e as toxicidades foram recuperadas para gravidade de Grau 2 ou menos, voltar a administração de Mesilato de Eribulina a uma dose reduzida como descrito na Tabela 1.
• Não re-escalonar a dose de Mesilato de Eribulina após ter sido reduzida.

Tabela 1 Reduções de Dose Recomendadas:

Reação Adversa	Dose Recomendada
Hematológica	---
Neutropenia Grau 4 persistindo por mais de 7 dias	1,1 mg/m2
Neutropenia de Grau 3 ou 4 complicada por febre ou infecção
Trombocotopenia Grau 4
Trombocotopenia Grau 3 complicada por hemorragia ou requerendo transfusão de sangue ou plasma
Não hematológica
Qualquer Grau 3 ou 4 no ciclo anterior
Recorrência da reação adversa
Qualquer Grau 3 ou 4 a despeito da redução para 1,1 mg/m2	0,7 mg/m2
Qualquer Grau 3 ou 4 a despeito da redução para 0,7 mg/m2	Considerar Descontinuação

Superdose de Mesilato de Eribulina foi relatada em aproximadamente 4 vezes a dose recomendada, que resultou em neutropenia de Grau 3 durando sete dias e uma reação de hipersensibilidade de Grau 3 durando apenas um dia.

Não existe antídoto conhecido para superdose de Mesilato de Eribulina.

Não são esperadas interações medicamentosas com inibidores CYP3A4, indutores CYP3A4 ou inibidores P-glicoproteina (P-gp). Não houve efeito sobre a exposição à eribulina (área sob a curva [AUC] e concentração máxima [Cmax]) quando eribulina foi administrada com ou sem cetoconazol, um potente inibidor CYP3A4 ou quando administrada com rifampicina, um potente indutor CYP3A4.

A eribulina não inibe as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem induz as enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Resultados de Eficácia

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Câncer de mama

A eficácia do mesilato de eribulina no câncer de mama é apoiada por dois estudos de Fase 2 de braço único em 403 pacientes e dois estudos comparativos de Fase 3 randomizados em 1864 pacientes.

Os 762 pacientes no estudo pivotal Fase 3 Embrace (estudo 305) tinham câncer de mama localmente recorrente ou metastático, e tinham recebido previamente pelo menos dois e no máximo cinco regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado). Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses de seu último regime quimioterápico.

O status HER2 dos pacientes foi:

• 16,1% positivo, 74,2% negativo e 9,7% desconhecido, enquanto 18,9% dos pacientes eram triplo-negativo. Eles foram randomizados 2:1 para receber Mesilato de Eribulina, ou tratamento de escolha do médico (TPC - treatment of physician’s choice) que consistiu de 97% quimioterapia (26% vinorelbina, 18% gencitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% outra quimioterapia), e 3% terapia hormonal.

O estudo 305 atingiu seu desfecho primário com um resultado de sobrevida global que foi significativamente melhor estatisticamente no grupo eribulina comparado com o grupo TPC em 55% dos eventos. Este resultado foi consistente com aquele obtido por uma análise atualizada de sobrevida global feita em 77% dos eventos.

Figura 1. Estudo 305 – Análise Atualizada de Sobrevida Global (População Intenção de Tratar)

Parâmetro de Eficácia	Mesilato de Eribulina	TPC
Sobrevida Global	---
Número de eventos	365	203
Mediana (meses)	13,2	10,5
Taxa de Risco (95%)a	0,805 (0,677 - 0,958)
Valor-p Nominal (log-rank)	0,014b

^a (Dano proporcional Cox).
^b Estratificado por região geográfica, situação HER2/neu e terapia anterior com capecitabina.

Por revisão independente, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 3,7 meses para o grupo Mesilato de Eribulina, comparado com 2,2 meses para o grupo TPC (HR 0.865, 95% CI: 0.714, 1.048, p=0.137). A taxa de resposta objetiva pelo critério Recist foi 12,2% (IC 95%: 9,4% - 15,5%) por revisão independente para o grupo Mesilato de Eribulina, comparado com 4,7% (IC 95%: 2,3% - 8,4%) para o grupo TPC. A duração da resposta média por revisão independente foi de 4,2 meses ((95% IC: 3,8, 5,0 meses).

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes refratários ao taxano e não-refratários ao taxano. Na atualização de sobrevida global, a taxa de risco para eribulina versus TPC foi 0,90 (IC 95%: 0,71 - 1,14) em favor da eribulina para pacientes refratários ao taxano e 0,73 (IC 95%%: 0,56 - 0,96) para pacientes não refratários ao taxano.

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes:

• Aqueles não submetidos a tratamento prévio com capecitabina e aqueles pré-tratados com capecitabina. A análise atualizada de sobrevida global mostrou um benefício de sobrevida para o grupo eribulina comparado ao grupo TPC em ambos os pacientes pré-tratados com capecitabina com uma taxa de risco de 0,787 (IC 95%: 0,645 - 0,961), e para os pacientes não submetidos a tratamento prévio com capecitabina com uma taxa de risco de 0,865 (IC 95%: 0,606 - 1,233).

O segundo estudo Fase 3 (Estudo 301) em câncer de mama metastático de linha mais precoce, Estudo 301, foi um estudo aberto, randomizado, em pacientes (n=1102) com câncer de mama localmente avançado ou metastático para investigar a eficácia da monoterapia com Mesilato de Eribulina comparado à monoterapia com capecitabina em termos de sobrevida global e doença livre de progressão como pontos finais primários. Os pacientes tinham recebido previamente até três regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano, e um máximo de dois para doença avançada, com a porcentagem que recebeu 0, 1 ou 2 tratamentos quimioterápicos prévios para câncer de mama metastático sendo 20,0%, 52,0% ou 27,2% respectivamente.

O status HER2 dos pacientes foi:

• 15,3% positivo, 68,5% negativo e 16,2% desconhecido, enquanto 25,8% dos pacientes eram triplo negativos.

Figura 2 - Estudo 301 – Sobrevida Global (População Intenção para Tratar):

O resultado da análise de sobrevida livre de progressão, conduzida por revisão independente, entre a eribulina e a capecitabina foi similar, com medianas de 4,1 meses vs. 4,2 meses (taxa de risco 1,08; [IC 95%: 0,932 – 1,250]), respectivamente.

A taxa de resposta objetiva conduzida por revisão independente também se mostrou similar entre a eribulina e a capecitabina:

• 11,0% (IC 95%: 8,5 -13,9) no grupo eribulina, e 11,5% (IC 95%: 8,9 - 14,5) no grupo capecitabina. Terapêutica anti-HER2 concomitante não foi incluída no Estudo 305 e no Estudo 301.

A sobrevida global em pacientes HER2 negativo e pacientes HER2 positivo nos grupos eribulina e controle no Estudo 305 e Estudo 301 é mostrada abaixo:

Estudo 305 Sobrevida Global Atualizada População ITT Population:

Parâmetro de Eficácia	HER2 Negativo		HER2 Positivo
---	Mesilato de Eribulina (n = 373)	TPC (n = 192)	Mesilato de Eribulina (n = 83)	TPC(n = 40)
Número de eventos	285	151	66	37
Meses (mediana)	13,4	10,5	11,8	8,9
Razão de risco (95% CI)	0,849 (0,695, 1,036)		0,594 (0,389, 0,907)
Valor-p (log rank)	0,106		0,015

Estudo 301 Sobrevida Global Atualizada População ITT:

Parâmetro de Eficácia	HER2 Negativo		HER2 Positivo
---	Mesilato de Eribulina (n = 375)	Capecitabina (n = 380)	Mesilato de Eribulina (n = 86)	Capecitabina (n = 83)
Número de eventos	296	316	73	73
Meses (mediana)	15,9	13,5	14,3	17,1
Razão de risco (95% CI)	0,838 (0,715, 0,983)		0.965 (0,688, 1,355)
Valor-p (log rank)	0,030		0,837

Nota: Terapia anti-HER2 concomitante não foi incluída nos Estudos 305 e 301.

Sarcoma de tecidos moles

A eficácia do mesilato de eribulina em sarcoma é suportada por dois estudos de braço único Fase 2 (estudos 207 e 217) e 1 estudo randomizado Fase 3.

Os pacientes (n=452) no estudo pivotal Fase 3 de sarcoma (Estudo 309) tinham sarcoma de tecidos moles localmente recorrente ou metastático de 1 de 2 subtipos – leiomiossarcoma ou lipossarcoma. Os pacientes tinham recebido pelo menos 2 regimes quimioterápicos prévios, 1 dos quais tinha que ter sido uma antraciclina (a menos que contraindicado). Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses do seu último regime quimioterápico. Eles foram randomizados 1:1 para receber mesilato de eribulina 1,4 mg/m² nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias ou dacarbazina 850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² (dose determinada pelo investigador antes da randomização), a cada 21 dias.

No Estudo 309, uma melhora estatisticamente significante na sobrevida global foi observada nos pacientes randomizados para o braço mesilato de eribulina comparado ao braço dacarbazina. Isto se traduziu em uma melhora de 2 meses na sobrevida global mediana (13,5 meses para pacientes tratados com eribulina vs. 11,5 meses para pacientes tratados com dacarbazina), com um HR de 0,768 (CI 0,618, 0,954) e um valor-p estatisticamente significante de 0,0169.

Figura 3 - Estudo 309 – Análise de Sobrevida Global (População Intenção de Tratar):

Os pontos finais secundários de sobrevida livre de progressão (2,6 meses mediana de cada braço, HR 0,877, p=0,229) e taxa de resposta global (3,9 % para pacientes tratados com eribulina vs. 4,9% para indivíduos tratados com dacarbazina) não mostraram diferenças significantes entre os dois grupos de tratamento.

O Estudo 207 foi um estudo Fase 2, multicêntrico, aberto, não randomizado para avaliar a eficácia e segurança de eribulina em 128 indivíduos com sarcoma de tecidos moles avançado que tinham falhado na quimioterapia padrão.

Indivíduos elegíveis foram aqueles com sarcoma de tecidos moles avançado ou metastático histologicamente confirmado e mensurável pelo critério RECIST das seguintes variantes:

• Leiomiosarcoma (LMS), sarcoma de tecidos moles adipocítico (ADI), sarcoma sinovial (SYN), ou outros tipos de sarcoma (OTH), com mais que um regime combinado prévio ou dois tratamentos com agentes citotóxicos únicos para doença metastática. Sobrevida livre de progressão foi avaliada ao final do estudo. No último acompanhamento, somente 1 indivíduo (no estrato LMS) na população EES foi observado estar livre de progressão. A sobrevida livre de progressão mediana (95% CI) foi similar para cada um dos quatro estratos (82 [44, 175] dias, 88 [69, 114] dias, 81 [43, 101] dias, e 72 [42, 87] dias para os estratos ADI, LMS, SYN, e OTH, respectivamente). Houve pouca diferença entre os estratos para a taxa de resposta global (3%, 5%, 5%, e 4% para os estratos ADI, LMS, SYN, e OTH, respectivamente).

O Estudo 217 foi um estudo Fase 2, aberto, multicêntrico avaliando a eficácia e segurança da eribulina em indivíduos Japoneses com sarcoma de tecidos moles avançado previamente tratados, um de dois grupos (ADI ou LMS), ou OTH (outros além de ADI ou LMS). A sobrevida livre de progressão mediana foi 4,07 meses (95% CI: 2,56, 5,55) na população geral. A taxa de resposta global (por avaliação por Comitê de Revisão Independente) foi 0% (0/51 indivíduos; 95% CI: 0,0, 7,0) no total.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O mesilato de eribulina é o primeiro da classe halicondrina B dos inibidores da dinâmica dos microtúbulos pertencente à classe de agentes antineoplásicos halicondrina. É um análogo sintético estruturalmente simplificado da halichondrina B, um produto natural isolado da esponja marinha Halicondria okadai.

A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos sem afetar a fase de encurtamento e sequestra a tubulina em agregados não produtivos. A eribulina exerce seus efeitos via um mecanismo antimitótico baseado na tubulina levando ao bloqueio do ciclo celular G2/M, ruptura dos fusos mitóticos, e, por fim, morte celular por apoptose após bloqueio mitótico prolongado e irreversível. O mesilato de eribulina também afeta o microambiente do tumor e o fenótipo do tumor por mecanismos que não estão associados aos seus efeitos antimitóticos.

Esses efeitos adicionais da eribulina incluem:

• Remodelação da vasculatura tumoral em que os núcleos tumorais internos se tornam melhor perfundidos e menos hipóxicos, e;
• Promoção de diferenciação de processos celulares resultando em mudanças de fenótipos mais agressivos para menos agressivos, tanto via reversão da transição epitelial-mesenquimal (EMT) em carcinomas ou diferenciação tecido-específicas de sarcomas.

Farmacocinética

Distribuição

A farmacocinética da eribulina é linear com uma meia-vida de eliminação média de aproximadamente 40 horas, um volume de distribuição médio de 43 L/m2 a 114 L/m² e um clearance (depuração) médio de 1,16 L/hr/m² a 2,42 L/hr/m² sobre a faixa de dose de 0,25 mg/m² a 4,0 mg/m². A ligação da eribulina às proteínas plasmáticas humana em concentrações de 100 ng/mL a 1.000 ng/mL varia de 49% a 65%. A exposição à eribulina após múltiplas doses é comparável àquela posterior a uma dose única. Nenhum acúmulo de eribulina foi observado com a administração semanal.

Metabolismo

A eribulina inalterada foi a principal espécie circulante no plasma seguindo a administração de 14C-eribulina a pacientes. As concentrações de metabólito representaram <0,6% do composto parental, confirmando que não há metabólitos importantes da eribulina em humanos.

A metabolização da eribulina in vitro pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) é insignificante

Eliminação

A eribulina é eliminada inalterada, principalmente nas fezes. Após administração de ¹⁴C-eribulina a pacientes, aproximadamente 82% da dose foi eliminada nas fezes e 9% na urina. A eribulina inalterada correspondeu a aproximadamente 88% e 91% da dose nas fezes e urina, respectivamente.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da eribulina foi avaliada em um estudo Fase 1 em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B). Comparada a pacientes com função hepática normal, a exposição à eribulina aumentou 1,75 vezes e 2,79 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente.

A farmacocinética da eribulina foi avaliada no estudo de Fase 1 em pacientes com a função renal normal (CrCl: > 80 mL/min), com insuficiência renal moderada (CrCl: 30 - 50 mL/min) ou grave (CrCl: 15 - < 30 mL/min). O aumento da dose normalizada no Cmax foi de 1,31 vezes (IC 90%: 0,84 – 2,05) para insuficiência renal moderada e 2,02 vezes (IC 90%: 1,27 – 3,21) para insuficiência renal grave comparada a função renal normal. A insuficiência renal moderada e grave aumentou a média da dose normalizada pela AUC (0 – inf) 1,49 vezes (IC 90%: 0,9 – 2,45) comparada à função renal normal. A gravidade da insuficiência renal não teve efeito incremental na exposição da eribulina.

Efeitos de Idade, Sexo e Raça

Baseado na análise de farmacocinética da população com dados coletados de 340 pacientes, sexo, raça e idade não têm efeito clinicamente significante na farmacocinética de eribulina.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito do Mesilato de Eribulina no intervalo QTc foi avaliado em um estudo dedicado ao QT, aberto, não controlado, multicêntrico, de braço único. Um total de 26 pacientes com tumores sólidos receberam 1,4 mg/m² de Mesilato de Eribulina nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Um prolongamento atrasado do QTc foi observado no Dia 8, sem prolongamento observado no Dia 1. A alteração média máxima da linha de base para QTcF (95% do intervalo de confiança superior) foi 11,4 (19,5) ms.

A eribulina é uma droga de administração IV, portanto, não existe interação eribulina-alimento.

• Bula do Profissional do Medicamento Halaven^®.

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