Bula do Mesilato de Dolasetrona

Mesilato de Dolasetrona é indicado para:

• Tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios.
• Prevenção de náuseas e vômitos em pacientes submetidas a cirurgias ginecológicas intra-abdominais.

Mesilato de Dolasetrona é contraindicado para:

• Pacientes adultos utilizando dolasetrona administrada intravenosamente para a prevenção de náusea e vômito associados à quimioterapia para câncer.
• Pacientes com hipersensibilidade ao mesilato de dolasetrona ou a qualquer outro componente da fórmula.

Mesilato de Dolasetrona é contraindicado para pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos.

Mesilato de Dolasetrona pode ser administrado a uma velocidade de 12,5 mg/30 segundos ou pode ser diluído para 50 mL com soluções injetáveis compatíveis, tais como:

• Solução salina, ou solução de dextrose 5% e infundido por um período de até 15 minutos.

Deve-se evitar administração IV mais rápida.

Mesilato de Dolasetrona é compatível com seringas de polipropileno.

Mesilato de Dolasetrona não deve ser misturado com outros medicamentos. É importante que se proceda a lavagem da linha de infusão antes e após a administração do mesilato de dolasetrona.

A solução de Mesilato de Dolasetrona na concentração de 4 mg/ml demonstrou ser fisicamente incompatível com os seguintes medicamentos quando administrada através da mesma linha intravenosa:

• Carmustina, 5-fluorouracil, aciclovir sódico, ampicilina sódica, cefazolina sódica, succinato sódico de cloranfenicol, fosfato de clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, succinato sódico de metilprednisolona, trimetoprima com sulfametoxazol, aminofilina, anfotericina B, heparina sódica, fosfato de potássio e bicarbonato de sódio.

A solução de Mesilato de Dolasetrona na concentração de 20 mg/ml é fisicamente incompatível com tiopental sódico.

Após diluição de Mesilato de Dolasetrona nos seguintes fluidos de infusão compatíveis:

• Solução injetável de dextrose 5%, solução injetável de cloreto de sódio 0,9%, solução injetável de dextrose 5% e cloreto de sódio 0,45%, solução injetável de Ringer lactato e dextrose 5%, solução injetável de Ringer lactato e solução injetável de manitol 10%, a solução resultante pode ser armazenada durante 48 horas sob refrigeração (5°C) ou por 24 horas se mantida à temperatura de 30°C.

Posologia do Mesilato de Dolasetrona

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Pediátrico

Pacientes com idade inferior a 18 anos

Mesilato de dolasetrona é contraindicado nesta população.

Náuseas e vômitos pós-operatórios

Para o tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios, administrar dose única de Mesilato de Dolasetrona logo que a náusea ou vômito aparecer. A dose recomendada para o tratamento é 12,5 mg.

Para prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios em pacientes submetidas a cirurgias ginecológicas intra-abdominais é recomendada dose única de 12,5 mg de Mesilato de Dolasetrona no momento do fim da anestesia.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico.

Sinais e Sintomas

Houve relatos de superdosagem. Foram relatados hipotensão grave, tontura e prolongamento dos intervalos PR, QRS e QTc após superdose de infusão intravenosa.

Conduta

Em caso de suspeita de superdosagem deve-se instituir tratamento de suporte.

Não existe antídoto específico para Mesilato de Dolasetrona.

Não se sabe se o dolasetrona é removido por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Na suspeita de superdosagem, recomenda-se a realização de ECG, e caso seja clinicamente indicado, deve-se monitorar a função cardíaca do paciente.

Um estudo de interação com outras drogas mostrou um aumento de 15% na concentração plasmática do metabólito ativo quando o mesilato de dolasetrona foi administrado concomitantemente a cimetidina (inibidor não seletivo do citocromo P-450) e diminuição de 17% quando administrado concomitantemente a rifampicina (potente indutor do citocromo P-450), mas estas alterações não foram associadas com nenhum evento clínico adverso.

Mesilato de dolasetrona não provoca indução das enzimas do citocromo P-450.

Farmacodinâmica

O mesilato de dolasetrona e seu principal metabólito (MDL 74.156) são antagonistas seletivos dos receptores 5-HT3. Os receptores 5-HT3 estão localizados em altas concentrações nas terminações nervosas periféricas do nervo vago e, centralmente, na zona quimiorreceptora deflagadora da área postrema.

Acredita-se que os agentes quimioterápicos e a radioterapia causem náuseas e vômitos pela liberação de 5HT das células enterocromafins do intestino delgado, e que o 5HT liberado ative os receptores 5-HT3 localizados nas terminações aferentes do nervo vago, iniciando o reflexo do vômito. A ativação das vias aferentes vagais pode também liberar 5HT na área postrema, iniciando a êmese centralmente. O efeito do Mesilato de Dolasetrona no controle das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia se deve ao antagonismo aos receptores 5-HT3 nos neurônios localizados tanto perifericamente quanto em regiões centrais.

Os mecanismos de ação em casos de náuseas e vômitos pós-operatórios são desconhecidos; no entanto, acredita-se que estejam relacionados àqueles envolvidos na indução de náuseas e vômitos causados por quimioterapia.

Alterações agudas e reversíveis no ECG (prolongamento PR e alargamento QRS) foram observadas em estudos clínicos controlados. A magnitude e frequência das alterações no ECG aumentaram com a dose (relacionadas às concentrações plasmáticas do metabólito ativo) e retornaram à linha basal dentro de 6 a 8.

Farmacocinética

Absorção

A concentração plasmática máxima do metabólito ativo (MDL 74.156) é observada cerca de 0,4 a 0,7 horas após a administração intravenosa.

Distribuição

MDL 74.156 é amplamente distribuído pelo organismo com volume de distribuição aparente de 5,0 - 7,9 l/Kg.

O metabólito ativo liga-se às proteínas plasmáticas em aproximadamente 69 - 77%.

Eliminação

Dolasetrona é rapidamente e completamente metabolizada pelo MDL 74.156. O metabólito ativo sofre eliminação plasmática com meia-vida terminal (T½) entre 7 e 9 horas.

O metabólito ativo é eliminado principalmente por três vias, incluindo excreção renal, conjugação ao glicuronídeo e hidroxilação.

A farmacocinética do metabólito ativo é linear e independe da velocidade de infusão.

Populações Especiais

A farmacocinética do metabólito ativo mostrou-se similar em pacientes com câncer recebendo agentes quimioterápicos, idosos e indivíduos sadios jovens do sexo feminino e masculino. O seu “clearance” aparente, tanto para administração oral como para administração intravenosa diminui em pacientes com insuficiência renal grave. O seu “clearance” aparente diminui em pacientes com insuficiência hepática após administração oral, mas permanece inalterado após administração intravenosa. Visto que o mesilato de dolasetrona é bem tolerado em pacientes com insuficiência renal ou hepática, não é necessário realizar ajuste de dose.

Dados de segurança pré-clínica

O mesilato de dolasetrona não demonstrou ser carcinogênico em ratos com doses de até 150 mg/kg e 300 mg/kg em machos e fêmeas, respectivamente. Em camundongos, foram observados tumores hepáticos em machos e pólipos endometriais em fêmeas com doses maiores ou iguais a 150 mg/kg e 300 mg/kg, que equivalem a 53 e 105 vezes a maior dose recomendada para humanos (200 mg). O mesilato de dolasetrona não demonstrou ser carcinogênico em doses equivalentes a 26 vezes a maior dose recomendada para humanos. O mesilato de dolasetrona não demonstrou ser mutagênico em vários testes de mutagenicidade “in vivo” e “in vitro”.

• Bula do Medicamento Anzemet^® IV.

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