Bula do Mesilato de Desferroxamina

Para fins terapêuticos

Tratamento monoterápico de quelação de ferro para acúmulo crônico de ferro, como por exemplo:

• Hemossiderose transfusional, como observado na talassemia maior, anemia sideroblástica, anemia hemolítica autoimune e outras anemias crônicas;
• Hemocromatose idiopática (primária) em pacientes nos quais transtornos concomitantes (ex.: anemia severa, doença cardíaca, hipoproteinemia) impedem a flebotomia;
• Acúmulo de ferro associado à porfiria cutânea tardia em pacientes incapazes de tolerar flebotomia.

Tratamento de intoxicação aguda por ferro

Tratamento do acúmulo crônico de alumínio, em pacientes com insuficiência renal terminal (em diálise de manutenção), portadores de:

• Doença óssea relacionada ao alumínio;
• Encefalopatia por diálise; 
• Ou anemia relacionada ao alumínio.

Para fins de diagnóstico 

• No diagnóstico do acúmulo de ferro ou alumínio.

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa de mesilato de desferroxamina, exceto quando for possível a dessensibilização bem sucedida.

Instruções de uso/manuseio

Quando administrado por via parenteral, mesilato de desferroxamina deve ser utilizado como solução a 95 mg/mL em água para injetáveis. A preparação do pó para solução para injeção é dada nas Tabelas 1 e 2, para administração subcutânea, intravenosa e intramuscular, respectivamente. Após a quantidade adequada de água para injetáveis ser injetada no frasco contendo mesilato de desferroxamina pó, agitar bem o frasco.

Somente soluções límpidas e incolores a levemente amareladas devem ser utilizadas.

Tabela 1: Preparação para administrações subcutânea e intravenosa

Tabela 2: Preparação para administração intramuscular

A solução de mesilato de desferroxamina a 95 mg/mL, após a reconstituição, pode ser diluída posteriormente em soluções habitualmente utilizadas em infusões (cloreto de sódio 0,9%, glicose 5%, solução de Ringer, solução de Ringer lactato, solução de diálise peritoneal).

Quando administrado por via intramuscular o volume pode ser reduzido chegando-se a uma concentração máxima de 25% (2 mL de diluente por frasco de 500 mg). Caso o local da aplicação ainda não permita a administração deste volume, a dose deve ser administrada em dois ou mais locais no músculo.

Para o teste de infusão de mesilato de desferroxamina e para o tratamento de acúmulo crônico de alumínio, os 5,3 mL de solução de mesilato de desferroxamina no frasco-ampola de 500 mg é uma dose adequada (5 mg/kg) para um paciente com 100 kg de peso corpóreo. De acordo com o peso corpóreo real do paciente, a quantidade adequada de solução de mesilato de desferroxamina é retirada do frasco-ampola e adicionada à 150 mL de solução salina a 0,9% (solução de cloreto de sódio).

Mesilato de desferroxamina dissolvido pode também ser acrescentado ao fluído de diálise e administrado por via intraperitoneal em pacientes sob DPAC ou DPCC.

A utilização de mesilato de desferroxamina por meio de bomba portátil de infusão, em casos de acúmulo crônico de ferro, é descrita a seguir:

1. Aspirar a água para injetáveis utilizando-se uma seringa.

2. Após limpar com álcool a rolha de borracha do frasco de mesilato de desferroxamina, injetar o conteúdo da seringa no frasco.

3. Agitar o frasco cuidadosamente para dissolver completamente o pó.

4. Aspirar a solução obtida para a seringa.

5. Fixar o tubo de extensão à seringa, conectar o tubo de extensão à agulha tipo butterfly (borboleta), e então completar o espaço vazio do tubo com solução da seringa.

6. Colocar a seringa na bomba de infusão.

7. Para infusão, a agulha tipo butterfly deve ser inserida sob a pele do abdômen, do braço ou da coxa. É importante primeiro limpar a pele cuidadosamente com álcool e em seguida inserir a agulha com firmeza até as abas, sob uma dobra, beliscando-a com a outra mão. A ponta da agulha deve mover-se livremente, quando a agulha for balançada. Se isso não ocorrer, é sinal de que a ponta da agulha deve estar muito próxima à pele. Repetir a inserção da agulha em outro local, após limpá-la com álcool.

8. Fixar então a agulha na posição, com auxílio de uma fita.

9. Os pacientes normalmente adaptam a bomba ao corpo com uma cinta ou com alça a tiracolo. Muitos pacientes consideram o uso durante a noite o mais conveniente.

Incompatibilidades

• Solução injetável de heparina;
• Solução fisiológica salina (0,9%): não deve ser utilizada como solvente para o liofilizado, mas depois da reconstituição da solução de mesilato de desferroxamina com água para injetáveis, pode-se utilizar a solução fisiológica salina para diluições posteriores.

Posologia

Tratamento da sobrecarga crônica de ferro

O principal objetivo da terapia de quelação no tratamento do acúmulo de ferro, em pacientes bem controlados, é manter o equilíbrio do ferro e prevenir a hemossiderose, ao passo que em pacientes com sobrecarga, o equilíbrio negativo do ferro é desejável, a fim de se reduzir a deposição elevada de ferro e prevenir os efeitos tóxicos desse metal.

Crianças e adultos

A terapia com mesilato de desferroxamina deve ser iniciada após as 10 a 20 primeiras transfusões sanguíneas ou quando houver evidências, a partir do monitoramento clínico, de que a sobrecarga crônica de ferro está presente (ex.: nível sérico de ferritina > 1.000 ng/mL). O retardo no crescimento pode resultar do acúmulo de ferro ou de doses excessivas de mesilato de desferroxamina. Se a quelação for iniciada em pacientes menores de três anos de idade, o crescimento deve ser monitorado com cuidado e a dose diária média não deve exceder 40 mg/kg.

A dosagem e modo de administração podem ser determinados individualmente e adaptados durante a terapia, baseados na gravidade da sobrecarga de ferro no paciente. A fim de se avaliar a resposta à terapia de quelação, a excreção urinária de ferro em 24 horas pode inicialmente ser monitorada diariamente e estabelecida a resposta ao aumento das doses de mesilato de desferroxamina. Uma vez estabelecida a dose apropriada, as taxas de excreção de ferro pela urina devem ser avaliadas em intervalos de algumas semanas. Alternativamente, a dose diária média pode ser ajustada baseada nos níveis de ferritina, a fim de manter um índice terapêutico abaixo de 0,025 (ou seja, a dose diária média (mg/kg) de mesilato de desferroxamina dividida pelo nível de ferritina sérica (mcg/L) deve ser inferior a 0,025). O índice terapêutico é uma ferramenta valiosa para proteger o paciente do excesso de quelação, mas não é um substituto para o monitoramento clínico cuidadoso.

Geralmente a dose diária média de mesilato de desferroxamina situa-se entre 20 e 60 mg/kg. Em geral, pacientes com níveis séricos de ferritina abaixo de 2.000 ng/mL exigem cerca de 25 mg/kg/dia. Os pacientes com níveis séricos de ferritina entre 2.000 e 3.000 ng/mL exigem cerca de 35 mg/kg/dia. Os pacientes com ferritina sérica elevada podem requerer doses de até 55 mg/kg/dia. Não é aconselhável exceder regularmente as doses diárias médias de 50 mg/kg/dia, exceto quando for necessária uma intensiva quelação em pacientes que tenham completado o crescimento. Se os níveis de ferritina forem diminuídos para valores abaixo de 1.000 ng/mL, o risco de toxicidade do mesilato de desferroxamina é aumentado. É importante monitorar particularmente esses pacientes de forma cuidadosa e provavelmente considerar a diminuição da dose semanal total. As doses aqui especificadas são as doses diárias médias. Uma vez que a maioria dos pacientes recebem mesilato de desferroxamina em um período inferior a 7 dias por semana, a dose real por infusão geralmente difere da dose diária média; isto é, se a dose diária média necessária for de 40 mg/kg/dia e o paciente usar a bomba 5 noites por semana, cada infusão deve conter 56 mg/kg.

Foi demonstrado que a quelação regular com mesilato de desferroxamina aumenta a expectativa de vida em pacientes com talassemia.

Infusão subcutânea lenta

A infusão subcutânea lenta por período de 8 a 12 horas, utilizando uma bomba de infusão leve e portátil, é considerada efetiva e especialmente conveniente para pacientes ambulatoriais, mas pode também ser administrada durante 24 horas. mesilato de desferroxamina deve normalmente ser utilizado com a bomba por 5 a 7 vezes por semana. Mesilato de desferroxamina não foi formulado para suportar injeção subcutânea em bolus.

Idosos

Estudos clínicos de mesilato de desferroxamina não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente, quando comparados aos indivíduos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, usualmente começando no limite inferior do intervalo de doses, refletindo a maior frequência de redução das funções hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

Infusão intravenosa durante transfusão de sangue

A disponibilidade de uma conexão intravenosa durante transfusões de sangue torna possível administrar-se uma infusão intravenosa, por exemplo, em pacientes que respondem inadequadamente e/ou não toleram infusões subcutâneas. A solução de mesilato de desferroxamina não pode ser colocada diretamente na “bolsa de sangue”, mas pode ser adicionada à linha de sangue através de um adaptador em forma de “Y” localizado próximo ao local da injeção venosa. A bomba do paciente deve ser usada para administrar mesilato de desferroxamina de forma usual. Devido à limitada quantidade de medicamento que pode ser administrada por infusão intravenosa, durante a transfusão de sangue, o benefício clínico deste modo de administração é limitado. Pacientes e enfermeiras devem ser alertados para não acelerar a infusão, porque uma injeção intravenosa de Mesilato de desferroxamina, em bolus, pode conduzir a um colapso circulatório.

Infusão intravenosa contínua

Quando se realizar quelação intensiva, podem ser utilizados sistemas intravenosos implantados. A infusão intravenosa contínua é indicada a pacientes incapacitados para a infusão subcutânea contínua e naqueles que tenham problemas cardíacos secundários ao acúmulo de ferro. A dose de mesilato de desferroxamina depende do grau de acúmulo de ferro no paciente. A excreção urinária de ferro em 24 horas deve ser mensurada regularmente quando for necessária uma quelação intensiva (i.v.) e um ajuste adequado da dose. Deve-se ter cuidado ao lavar o equipo a fim de evitar uma infusão inesperada de mesilato de desferroxamina residual que pode estar presente no espaço morto do equipo, acarretando um colapso circulatório.

Administração intramuscular

Como as infusões subcutâneas são mais efetivas, as injeções intramusculares somente são administradas quando infusões subcutâneas não forem viáveis.

Qualquer que seja a via de administração escolhida, a dose de manutenção individual a ser selecionada dependerá da taxa de excreção de ferro do paciente.

Utilização concomitante de vitamina C

Os pacientes com acúmulo de ferro normalmente desenvolvem deficiência de vitamina C, provavelmente pela oxidação da vitamina pelo ferro. Como adjuvante da terapia quelante, doses diárias de até 200 mg de vitamina C podem ser administradas fracionadamente, iniciando-se após o primeiro mês de tratamento regular com mesilato de desferroxamina.

A vitamina C aumenta a disponibilidade do ferro para quelação. Em geral, 50 mg são suficientes para crianças menores de 10 anos e 100 mg para crianças de mais idade.

Doses maiores de vitamina C são ineficazes no aumento adicional da excreção de complexos de ferro.

Tratamento de intoxicação aguda por ferro

Mesilato de desferroxamina é um adjunto ao tratamento padrão geralmente utilizado para se tratar a intoxicação aguda por ferro. O tratamento com mesilato de desferroxamina é indicado em qualquer uma dessas situações:

• Todos os pacientes sintomáticos que apresentem mais do que sintomas passageiros menores (ou seja, mais do que um episódio de vômito ou evacuação de fezes amolecidas);
• Pacientes com evidências de letargia, dor abdominal significativa, hipovolemia, ou acidose;
• Pacientes com resultados positivos de radiografia abdominal demonstrando radiopacidades múltiplas (a grande maioria desses pacientes vai desenvolver intoxicação sintomática por ferro);
• Qualquer paciente sintomático com nível sérico de ferro maior que 300 a 350 mcg/dL, independente da capacidade total de ligação do ferro (TIBC). Sugere-se também a utilização que um tratamento conservador, sem teste ou terapia com mesilato de desferroxamina, deve ser considerado quando os níveis séricos de ferro estiverem entre 300 a 500 mcg/dL em pacientes assintomáticos, assim como naqueles autolimitados com vômitos não sanguinolentos ou diarreia sem outros sintomas.

Administração intravenosa contínua de mesilato de desferroxamina é a via preferida. A taxa de infusão recomendada é de 15 mg/kg por hora e deve ser reduzida assim que as circunstâncias permitirem, usualmente após 4 a 6 horas, de modo que a dose total intravenosa não exceda a dose recomendada de 80 mg/kg em qualquer período de 24 horas.

Acredita-se que os critérios sugeridos a seguir constituam os quesitos mais adequados para a interrupção de mesilato de desferroxamina. A terapia de quelação deve ser continuada até que todos os critérios seguintes sejam satisfeitos:

• Os pacientes devem estar livres dos sinais e sintomas da intoxicação sistêmica de ferro (ou seja, sem acidoses, sem piora da hepatotoxicidade);
• Idealmente, um nível sérico de ferro adequado deve ser normal ou baixo (ou seja, inferior a 100 mcg/dL). Como os laboratórios não podem mensurar exatamente as concentrações séricas de ferro na presença de mesilato de desferroxamina, considera-se aceitável descontinuar o medicamento quando todos os outros critérios estiverem presentes e os níveis de ferro mensurados não estiverem elevados;
• Teste repetido de radiografia abdominal deve ser obtido em pacientes que inicialmente demonstraram múltiplas radiopacidades para assegurar que elas desapareceram antes da descontinuação de mesilato de desferroxamina, porque as mesmas são utilizadas como marcadores da absorção contínua de ferro;
• Se inicialmente o paciente desenvolveu uma urina avermelhada (vinho-rosé) com o tratamento de mesilato de desferroxamina, é razoável que a cor da urina volte ao normal antes do medicamento ser descontinuado (a ausência de cor avermelhada na urina não é suficiente, por si só, para justificar a descontinuação de mesilato de desferroxamina). A eficácia do tratamento é dependente de uma excreção urinária adequada, a fim de assegurar que o complexo ferro-ferrioxamina seja excretado do organismo. Se ocorrer oligúria ou anúria, podem se tornar necessárias diálise peritoneal, hemodiálise ou hemofiltração.

Tratamento de sobrecarga crônica de alumínio em pacientes portadores de insuficiência renal terminal

Os complexos de alumínio e de ferro de mesilato de desferroxamina são dialisáveis.

Em pacientes com insuficiência renal, sua eliminação será aumentada por diálise.

Pacientes com evidências de sintomas ou com disfunção orgânica causados por acúmulo de alumínio podem ser tratados com mesilato de desferroxamina. Mesmo em pacientes assintomáticos, o tratamento com mesilato de desferroxamina deve ser considerado, se os níveis séricos de alumínio forem consistentemente superiores a 60 ng/mL e estiverem associados a um teste de infusão de mesilato de desferroxamina positivo (ver a seguir), particularmente se os achados da biópsia óssea apresentarem evidência de doença óssea relacionada ao alumínio.

Mesilato de desferroxamina deve ser administrado em dose de 5 mg/kg uma vez por semana. Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, de até 300 ng/mL, deve-se administrar mesilato de desferroxamina através de infusão i.v. lenta, durante os últimos 60 minutos da sessão de diálise. Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, acima de 300 ng/mL, mesilato de desferroxamina deve ser administrado através de infusão i.v. lenta, 5 horas antes da sessão de diálise. Após completar os três primeiros meses de curso do tratamento com mesilato de desferroxamina, acompanhado de um período de “wash-out” (intervalo) de 4 semanas, deve-se realizar um teste de infusão de mesilato de desferroxamina. Se dois testes de infusão de mesilato de desferroxamina sucessivos, executados com intervalo de 1 mês, resultarem em níveis séricos de alumínio menos do que 50 ng/mL acima do valor basal, não se recomenda tratamento adicional com mesilato de desferroxamina.

Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua ou sob diálise peritoneal cíclica contínua, deve-se administrar mesilato de desferroxamina uma vez por semana em dose de 5 mg/kg antes da troca final do dia. A via intraperitoneal é recomendada nesses pacientes, porém, mesilato de desferroxamina também pode ser administrado por via intramuscular, por infusão intravenosa lenta ou por via subcutânea.

Teste de mesilato de desferroxamina

Esse teste é baseado no princípio de que mesilato de desferroxamina, em pessoas normais, não é capaz de elevar a eliminação do ferro e do alumínio acima de determinado limite.

Teste de mesilato de desferroxamina para acúmulo de ferro em pacientes com função renal normal

500 mg de mesilato de desferroxamina devem ser injetados por via intramuscular. Coletar então a urina durante 6 horas consecutivas e determinar a concentração de ferro. Excreção de 1 a 1,5 mg de ferro (18 a 27 micromol) durante esse período de 6 horas sugere acúmulo de ferro; valores superiores a 1,5 mg (27 micromol) podem ser reconhecidos como patológicos. Esse teste somente produz resultados confiáveis nos casos onde a função renal é normal.

Teste de infusão de mesilato de desferroxamina para acúmulo de alumínio em pacientes com insuficiência renal terminal

Recomenda-se esse teste em pacientes com níveis séricos de alumínio que excedam a 60 ng/mL, associados a níveis séricos de ferritina acima de 100 ng/mL.

Imediatamente antes de iniciar a sessão de hemodiálise, deve-se retirar uma amostra de sangue para determinar o nível sérico basal de alumínio.

Durante os últimos 60 minutos da sessão de hemodiálise, administra-se uma dose de 5 mg/kg em infusão intravenosa lenta.

No início da próxima sessão de hemodiálise (ou seja, 44 horas após a infusão de mesilato de desferroxamina acima mencionada), retira-se uma segunda amostra de sangue para determinar novamente o nível sérico de alumínio.

O teste de mesilato de desferroxamina é considerado positivo se observarmos um aumento superior a 150 ng/mL no nível sérico basal de alumínio. O teste negativo, entretanto, não exclui absolutamente o diagnóstico de acúmulo de alumínio.

Sinais e sintomas

A administração inadvertida de uma superdose ou uma administração intravenosa inadvertida em bolus/infusão intravenosa rápida pode ser associada à hipotensão, taquicardia e distúrbios gastrintestinais; perda da visão aguda, mas transitória, afasia, agitação, cefaleia, náusea, bradicardia, assim como insuficiência renal aguda, foram relatadas.

Síndrome da angústia respiratória aguda tem sido descrita após tratamento com doses intravenosas excessivamente elevadas de mesilato de desferroxamina em pacientes com intoxicação aguda por ferro e também em pacientes talassêmicos.

Tratamento

Não há antídoto específico. Mesilato de desferroxamina deve ser descontinuado e adotadas medidas sintomáticas apropriadas. Mesilato de desferroxamina é dialisável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O tratamento concomitante com Mesilato de desferroxamina e proclorperazina, um derivado da fenotiazina, pode conduzir a um prejuízo temporário de consciência.

Em pacientes com doença de acúmulo de ferro crônica e grave, submetidos a tratamento combinado com Mesilato de desferroxamina e doses elevadas de vitamina C (acima de 500 mg/dia), constatou-se uma deterioração da função cardíaca, tal deterioração mostrou-se reversível quando a vitamina C foi retirada.

Os resultados de contraste com gálio-67 podem ser distorcidos em função da rápida excreção urinária de gálio-67 ligado ao Mesilato de desferroxamina. É recomendável a descontinuação de Mesilato de desferroxamina com 48 horas de antecedência à cintilografia.

Resultados da eficácia

Estudos Clínicos

A desferroxamina foi utilizada como comparador em um estudo clínico randomizado, de um ano, que investigou o uso de outro quelante de ferro (deferasirox) em pacientes portadores de betatalassemia e hemossiderose transfusional. Um total de 290 pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg cinco dias por semana. O estudo mostrou um efeito dose-dependente da desferroxamina nos níveis séricos de ferritina, na concentração de ferro no fígado e na taxa de excreção de ferro.

A desferroxamina também foi utilizada como comparador em um segundo estudo, aberto, randomizado, de um ano, que investigou o uso de deferasirox em pacientes com anemia falciforme e hemossiderose transfusional. Um total de 63 pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg por pelo menos cinco dias por semana. Ao final do estudo, a alteração média na concentração de ferro no fígado foi -0,7 mg Fe/g de peso seco.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente quelante.

Código ATC: V03AC01.

Mecanismo de ação

A desferroxamina (DFO) forma complexos predominantemente com ferro férrico e com íons trivalentes de alumínio: as constantes de formações dos complexos são 1031 e 1025, respectivamente. A afinidade da DFO para íons divalentes tais como Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ é substancialmente menor (constantes de formação de complexos de l014 ou menores). A quelação ocorre em base molar de 1:1, de modo que 1 g de DFO pode, teoricamente, ligar-se a 85 mg de ferro férrico ou 41 mg de Al3+.

Em decorrência de suas propriedades quelantes, a DFO é capaz de captar o ferro livre, encontrado tanto no plasma como nas células, dando origem ao complexo ferrioxamina (FO). A excreção urinária de ferro do FO é predominantemente um reflexo do ferro derivado do turnover (quantidade metabolizada) plasmático, enquanto que o ferro fecal reflete, principalmente, a quelação intra-hepática de ferro. O ferro pode ser quelado a partir da ferritina e da hemossiderina, mas a quelação é relativamente lenta em concentrações clinicamente relevantes de DFO. Entretanto, a DFO não remove o ferro da transferrina, da hemoglobina ou de outras substâncias contendo grupo heme.

A DFO pode também mobilizar e quelar o alumínio, formando um complexo aluminoxamina (AlO).

Farmacodinâmica

Uma vez que os complexos com ferro e alumínio são completamente excretados, a DFO promove a excreção de ferro e alumínio através da urina e das fezes, reduzindo assim os depósitos patológicos de ferro ou de alumínio nos órgãos.

Farmacocinética

Absorção

A desferroxamina é rapidamente absorvida após a injeção intramuscular em bolus ou a infusão subcutânea lenta, mas pouco absorvida a partir do trato gastrintestinal, na presença de mucosa intacta. A biodisponibilidade absoluta é menor do que 2% após a administração oral de 1g da desferroxamina.

Durante a diálise peritoneal, a desferroxamina é absorvida se administrada no fluído de diálise.

Distribuição

Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas máximas de 15,5 micromol/L (8,7 mcg/mL) foram registradas trinta minutos após uma injeção intramuscular de 10 mg/kg de DFO. Uma hora após a injeção, a concentração máxima de ferroxamina foi de 3,7 micromol/L (2,3 mcg/mL).

Concentrações de DFO de 30,5 micromol/L são alcançadas no steady state (estado de equilíbrio) após infusão intravenosa de 2 g (cerca de 29 mg/kg) de desferroxamina em voluntários sadios, por um período superior a 2 horas; a distribuição de DFO é muito rápida com uma meia-vida de distribuição média de 0,4 horas. Menos de 10% da DFO liga-se a proteínas séricas in vitro.

Biotransformação

Quatro metabólitos da DFO foram isolados e identificados na urina de pacientes com acúmulo de ferro. Observou-se a ocorrência das seguintes reações de biotransformação com a DFO: transaminação e oxidação, resultando em um metabólito ácido; betaoxidação, também resultando em um metabólito ácido; descarboxilação e N-hidroxilação, resultando em metabólitos neutros.

Eliminação

Tanto a DFO como a FO apresenta eliminação bifásica após injeção intramuscular em voluntários sadios. A meia-vida de distribuição aparente para a DFO é de 1 hora e para a FO é de 2,4 horas. A meia-vida terminal aparente é de 6 horas para ambas. Da dose injetada, 22% aparecem na urina, 6 horas após a injeção, como DFO e 1% como FO.

Características em pacientes

Em pacientes portadores de hemocromatose, os níveis plasmáticos máximos de 7,0 micromol/L (3,9 mcg/mL) foram registrados para a DFO e 15,7 micromol/L (9,6 mcg/mL) para a FO, uma hora após a injeção intramuscular de DFO de 10 mg/kg.

Esses pacientes eliminaram a DFO e a FO com meias-vidas de 5,6 e 4,6 horas, respectivamente. Seis horas após a injeção, 17% da dose foi excretada através da urina como DFO e 12% como FO.

Em pacientes com talassemia, a infusão intravenosa contínua de 50 mg/kg/24 horas de DFO resultou em níveis plasmáticos de DFO equivalentes a 7,4 micromol/L (4,1 mcg/mL) no estado de equilíbrio. A eliminação de DFO do plasma foi bifásica, com meia-vida média de distribuição média de 0,28 horas e uma meia-vida terminal aparente de 3,0 horas. A depuração plasmática total foi de 0,5 L/h/kg e o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi estimado em 1,35 L/kg. A exposição ao principal metabólito ligante do ferro foi ao redor de 54% da exposição ao DFO, em termos de AUC (área sob a curva). A meia-vida de eliminação monoexponencial aparente do metabólito foi de 1,3 horas.

Em pacientes dialisados por insuficiência renal, que receberam 40 mg/kg de DFO por infusão i.v. durante uma hora, a concentração plasmática ao final da infusão foi de 152 micromol/L (85,2 mcg/mL), quando a infusão foi administrada no intervalo das sessões de diálise. Quando a infusão foi administrada durante a diálise, as concentrações plasmáticas de DFO estiveram entre 13% e 27% mais baixas. As concentrações de FO foram, em todos os casos, de aproximadamente 7,0 micromol/L (4,3 mcg/mL) e para AlO de 2-3 micromol/L (1,2-1,8 mcg/mL). Após a descontinuação da infusão, a concentração plasmática de DFO diminuiu rapidamente, com uma meia-vida de 20 minutos. Uma fração menor da dose foi eliminada com meia-vida maior (de 14 horas). As concentrações plasmáticas de AlO continuaram a aumentar até 48 horas após a infusão e atingiram valores de aproximadamente 7 micromol/L (4 mcg/ mL). Após a diálise, a concentração plasmática de AlO diminuiu para 2,2 micromol/L (1,3 mcg/ mL).

Dados de segurança pré-clínicos

A administração subcutânea de doses altas de DFO em ratos, cachorros e gatos, por várias semanas, causou opacidade do cristalino com formação de catarata.

DFO não mostrou efeitos genotóxicos/mutagênicos evidentes em ensaios in vitro (teste de Ames) e no ensaio in vivo (teste de micronúcleos em ratos). Estudos de carcinogenicidade a longo prazo não foram realizados.

A DFO não foi teratogênica em ratos e camundongos. Em fetos de coelhos que foram expostos no útero a doses tóxicas para a mãe, foram encontradas algumas malformações no esqueleto axial. Embora os resultados deste estudo sejam considerados de caráter preliminar, a teratogenicidade induzida pela DFO em coelhos não pode ser excluída sob as condições experimentais empregadas.

• Bula do Profissional do Medicamento Desferal^®.