Bula do Meropeném ABL Brasil

Meropeném tri-hidratado é indicado para o tratamento das seguintes infecções em adultos e crianças, causadas por uma única ou múltiplas bactérias suscetíveis e como tratamento empírico antes da identificação do microrganismo causador:

• Infecções do trato respiratório inferior;
• Infecções urinárias, incluindo infecções complicadas;
• Infecções intra-abdominais;
• Infecções ginecológicas, incluindo infecções pós-parto;
• Infecções de pele e anexos;
• Meningite (inflamação das membranas do cérebro ou da medula espinhal);
• Septicemia (doença sistêmica causada pela propagação de microrganismos e suas toxinas através do sangue);
• Tratamento empírico, incluindo monoterapia inicial para infecções presumidamente bacterianas, em pacientes neutropênicos (com baixo número de neutrófilos no sangue);
• Infecções polimicrobianas (causadas por vários microrganismos), devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, aeróbicas e anaeróbicas, meropeném é eficaz para o tratamento de infecções polimicrobianas;
• Fibrose cística. Meropeném intravenoso tem sido utilizado eficazmente em pacientes com fibrose cística e infecções crônicas do trato respiratório inferior, tanto como monoterapia, quanto em associação com outros agentes antibacterianos. O patógeno não tem sido sempre erradicado nestes tratamentos.

O meropeném é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral (administrado por via injetável).

O meropeném exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade à maioria das serinas beta-lactamases e sua grande afinidade pelas múltiplas Proteínas Ligantes de Penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de meropeném contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas.

Você não deve utilizar meropeném tri-hidratado se apresentar alergia ao produto. Antes de iniciar o tratamento com meropeném tri-hidratado, informe seu médico se você tem reação alérgica a qualquer outro antibiótico, incluindo penicilinas, outros carbapenêmicos ou outros antibióticos beta-lactâmicos.

Bolsas bicompartimentadas

Instruções importantes de administração

Não utilizar o produto em conexões em série. Tal uso pode resultar em embolia gasosa devido ao ar residual aspirado do recipiente primário antes da administração da solução do recipiente secundário estar completa. Se a administração for controlada por um dispositivo de bombeamento, deve ser tomado cuidado para interromper o bombeamento antes que o conteúdo da bolsa finalize ou pode ocorrer embolia gasosa.

Não introduzir aditivos na bolsa.

A solução reconstituída é apenas para uso intravenoso.

Deve-se sempre inspecionar visualmente os produtos antes da administração, descartando-os se contiverem partículas. Somente utilizar se a solução estiver límpida e a bolsa intacta.

Bolsa bicompartimentada

• Para evitar o rompimento acidental da vedação entre o diluente e o pó, manter a bolsa bicompartimentada na posição dobrada até que a reconstituição seja necessária.
• Se for necessário etiquetar a bolsa (ex.: etiqueta com identificação do paciente), aplicar a etiqueta sobre a face de alumínio. Não colar etiquetas na película aluminizada que está sobre o compartimento que contém o pó do produto. Manipule a bolsa com cuidado para evitar o rompimento acidental da vedação entre o diluente e o pó.

1. Destacar a aba lateral e desdobrar a bolsa bicompartimentada.
2. Inspecionar visualmente o compartimento do diluente para a presença de partículas.
   
3. Retirar a película aluminizada que cobre o compartimento que contém o pó do produto, puxando a aba da película conforme ilustrações abaixo:
   
4. E seguir as seguintes recomendações:
   • Descarte o produto se essa película aluminizada estiver danificada. Retirar a película apenas no momento do uso. Realizar inspeção visual do pó antes da reconstituição.
   • Proteger da luz após a remoção da película aluminizada.

Nota: Se a película for removida, a bolsa deve ser dobrada novamente e a aba lateral presa até o momento do uso. Neste caso, o produto deve ser usado dentro de 7 dias se armazenado em temperatura ambiente, mas não além do prazo de validade indicado na embalagem.

Reconstituição (ativação)

1. Desdobrar a bolsa mantendo o ponto de conexão com o equipo apontado para baixo.
2. Começando na extremidade superior da bolsa, onde se localiza a alça para pendurar, dobre a bolsa logo abaixo do menisco do diluente, retendo todo o ar acima da dobra. Aperte o compartimento do diluente dobrado até que a vedação entre o diluente e o pó se rompa, liberando o diluente para o compartimento do pó do medicamento.
   
3. Agitar a mistura até que o pó esteja completamente dissolvido.
   

Após reconstituição, o produto deve ser utilizado dentro de 3 horas se armazenado em temperatura até 25°C ou 15 horas se armazenado sob refrigeração (2ºC a 8ºC).

Após reconstituição, o produto deve ser utilizado dentro de 3 horas se armazenado em temperatura até 25°C ou 15 horas se armazenado sob refrigeração (2ºC a 8ºC).

Administração

1. Inspecionar visualmente a solução reconstituída para a presença de material particulado.
2. Manter o ponto de conexão com o equipo apontado para baixo.
3. Começando na extremidade superior da bolsa, onde se localiza a alça para pendurar, dobre a bolsa logo abaixo do menisco da solução, retendo todo o ar acima da dobra. Aperte a bolsa dobrada até que a vedação entre a solução e o ponto de conexão com o equipo se rompa, liberando a solução para o ponto de conexão com o equipo.
   
4. Antes de conectar o equipo de infusão, verificar se há vazamento apertando a bolsa firmemente. Se houver vazamento, descartar a bolsa e a solução, uma vez que a esterilidade pode estar comprometida.
5. Utilizando técnica asséptica, retire o lacre do ponto de conexão com o equipo e conecte equipo de infusão estéril.
6. Administrar por infusão intravenosa por aproximadamente 15 a 30 minutos.
   

Dosagem

Atenção: meropeném em bolsa bicompartimentada é desenhado para disponibilizar uma dose de 500 mg ou 1 g de meropeném e só deve ser utilizado para pacientes que necessitam de uma dose completa de 500 mg ou 1 g e não frações da dose.

Adultos

A faixa de dosagem é de 1,5 g a 6 g diários, divididos em três administrações.

Dose usual

• 500 mg a 1 g, por administração intravenosa a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente.

Exceções

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos (com contagem baixa de glóbulos brancos no sangue) – a dose deve ser de 1 g a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 2 g a cada 8 horas.

Quando se tratar de infecções conhecidas ou suspeitas de serem causadas por Pseudomonas aeruginosa, recomenda-se doses de pelo menos 1 g a cada 8 horas para adultos (a dose máxima aprovada é de 6 g por dia, divididos em 3 doses) e doses de pelo menos 20 mg/kg a cada 8 horas para crianças (a dose máxima aprovada é de 120 mg/kg por dia, divididos em 3 doses).

Testes regulares de suscetibilidade são recomendados no tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa.

Meropeném tri-hidratado em bolsa bicompartimentada deve ser administrado por infusão intravenosa por aproximadamente 15 a 30 minutos.

Adultos com insuficiência renal

A dose deve ser reduzida em pacientes com clearance (depuração) de creatinina inferior a 51 mL/min, como esquematizado abaixo:

Clearance de creatinina (mL/min)	Dose (baseada na faixa de unidade de dose de 500 mg a 2 g a cada 8 horas)	Frequência
26 - 50	1 unidade de dose	A cada 12 horas
10 - 25	1/2 unidade de dose	A cada 12 horas
<10	1/2 unidade de dose	A cada 24 horas

Se a dose para paciente com função renal alterada for menor que a dose completa de uma bolsa (500 mg ou 1 g) deve-se utilizar outra apresentação de meropeném, para evitar o risco de superdose.

Meropeném tri-hidratado é eliminado através da hemodiálise e hemofiltração, caso seja necessária a continuidade do tratamento com meropeném tri-hidratado, recomenda-se que no final do procedimento de hemodiálise o tratamento efetivo seja reinstituído na dosagem adequada baseada no tipo e gravidade da infecção.

Não existe experiência com diálise peritoneal.

Adultos com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para idosos com função renal normal ou com valores de clearance de creatinina superiores a 50 mL/min.

Crianças

Para evitar superdose acidental, o meropeném em bolsa bicompartimentada não deve ser usado em pacientes pediátricos que necessitam de doses menores do que o conteúdo de uma bolsa.

Para crianças acima de 3 meses de idade e até 12 anos

• A dose intravenosa é de 10 a 40 mg/kg a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente. Em crianças com peso superior a 50 kg, deve ser utilizada a posologia para adultos.

Exceções

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser de 20 mg/kg a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 40 mg/kg a cada 8 horas.

Meropeném tri-hidratado em bolsa bicompartimentada deve ser administrado por infusão intravenosa por aproximadamente 15 a 30 minutos.

Não há experiência em crianças com função renal alterada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Frascos-ampola

Meropeném 500 mg – Via intravenosa direta

Reconstituição

Diluente

• Água para injetáveis.

Volume

• 10 mL.

Agitar bem o frasco para a completa dissolução do produto. A concentração da solução final é de aproximadamente 50 mg/mL.

Aparência da solução reconstituída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após reconstituição

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 2 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 12 horas.

Tempo de administração

• Aproximadamente 5 minutos.

Meropeném 500 mg – Infusão intravenosa

Reconstituição

Diluente

• Água para injetáveis.

Volume

• 10 mL.

Agitar bem o frasco para completa dissolução do produto.

Aparência da solução reconstituída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após reconstituição

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 2 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 12 horas.

Diluição

Diluentes

• Cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%.

Volume

• 100 mL.

Aparência da solução diluída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após diluição com cloreto de sódio 0,9%

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 4 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 24 horas.

Estabilidade após diluição com glicose 5%

• Uso imediato.

Tempo de Infusão

• Aproximadamente 15 a 30 minutos.

Meropeném 500 mg – Infusão intravenosa (Sistema Fechado)

O frasco de meropeném 500 mg deve ser acoplado ao sistema fechado de infusão conforme ilustrações abaixo.

Observação: devem ser observados cuidados usuais para evitar contaminação na montagem do sistema fechado ilustrado a seguir.

1. Abra o invólucro que recobre a bolsa estéril, rasgando no picote existente. Antes de utilizá-la aperte para verificar se há vazamento. Se houver, a bolsa deve ser descartada.
   
2. Retire o flip-off do fraco. Faça assepsia da rolha com álcool 70%.
   
3. Retire a tampa, rompendo o lacre para liberar o perfurados plástico da bolsa.
   
4. Pressione o perfurador da bolsa no frasco.
   
5. Rompa o cone do perfurados plástico para permitir a passagem do diluente para o frasco do produto.
   
6. Faça movimento de pressão com a bolsa nas posições A e B até que todo o produto se dissolva e retorne à bolsa de diluente.
   
7. Rompa a borboleta através de movimento giratório.
   
8. Instale o equipo para infusão intravenosa.
   

Atenção: o frasco deve ser mantido acoplado à bolsa. Isso garante o fechamento do circuito de infusão e o próprio frasco é o indicador do produto que está sendo administrado.

Reconstituição/diluição (realizadas simultaneamente)

Diluente

• Cloreto de sódio 0,9%.

Volume

• 100 mL.

Aparência da solução diluída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após diluição com cloreto de sódio 0,9%

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 4 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 24 horas.

Tempo de Infusão

• Aproximadamente 15 a 30 minutos.

Meropeném 1 g – Via intravenosa direta

Reconstituição

Diluente

• Água para injetáveis.

Volume

• 20 mL.

Agitar bem o frasco para a completa dissolução do produto. A concentração da solução final é de aproximadamente 50 mg/mL.

Aparência da solução reconstituída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após reconstituição

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 2 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 12 horas.

Tempo de administração

• Aproximadamente 5 minutos.

Meropeném 1 g – Infusão intravenosa

Reconstituição

Diluente

• Água para injetáveis.

Volume

• 20 mL.

Agitar bem o frasco para a completa dissolução do produto.

Aparência da solução reconstituída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após reconstituição

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 2 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 12 horas.

Diluição

Diluentes

• Cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%.

Volume

• 100 mL.

Aparência da solução diluída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após diluição com cloreto de sódio 0,9%

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 4 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 24 horas.

Estabilidade após diluição com glicose 5%

• Uso imediato.

Tempo de Infusão

• Aproximadamente 15 a 30 minutos.

Meropeném 1 g – Infusão intravenosa (Sistema Fechado)

O frasco de meropeném 1 g deve ser acoplado ao sistema fechado de infusão conforme ilustrações acima.

Reconstituição/diluição (realizadas simultaneamente)

Diluente

• Cloreto de sódio 0,9%.

Volume

• 100 mL.

Aparência da solução diluída

• Incolor a amarelo claro.

Estabilidade após diluição com cloreto de sódio 0,9%

• Temperatura ambiente (15°C a 30°C): 4 horas.
• Refrigeração (2°C a 8°C): 24 horas.

Tempo de Infusão

• Aproximadamente 15 a 30 minutos.

Dosagem

Adultos

A faixa de dosagem é de 1,5 g a 6 g diários, divididos em três administrações.

Dose usual

• 500 mg a 1 g, por administração intravenosa a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente.

Exceções

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos (com contagem baixa de glóbulos brancos no sangue) – a dose deve ser de 1 g a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 2 g a cada 8 horas.

Quando se tratar de infecções conhecidas ou suspeitas de serem causadas por Pseudomonas aeruginosa, recomenda-se doses de pelo menos 1 g a cada 8 horas para adultos (a dose máxima aprovada é de 6 g por dia, divididos em 3 doses) e doses de pelo menos 20 mg/kg a cada 8 horas para crianças (a dose máxima aprovada é de 120 mg/kg por dia, divididos em 3 doses).

Testes regulares de suscetibilidade são recomendados no tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa.

Meropeném tri-hidratado deve ser administrado como injeção intravenosa direta por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa por aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração intravenosa direta de 2 g.

Adultos com insuficiência renal

A dose deve ser reduzida em pacientes com clearance (depuração) de creatinina inferior a 51 mL/min, como esquematizado abaixo:

Clearance de creatinina (mL/min)	Dose (baseada na faixa de unidade de dose de 500 mg a 2 g a cada 8 horas)	Frequência
26 - 50	1 unidade de dose	A cada 12 horas
10 - 25	1/2 unidade de dose	A cada 12 horas
<10	1/2 unidade de dose	A cada 24 horas

Meropeném tri-hidratado é eliminado através da hemodiálise e hemofiltração, caso seja necessária a continuidade do tratamento com meropeném tri-hidratado, recomenda-se que no final do procedimento de hemodiálise o tratamento efetivo seja reinstituído na dosagem adequada baseada no tipo e gravidade da infecção.

Não existe experiência com diálise peritoneal.

Adultos com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para idosos com função renal normal ou com valores de clearance de creatinina superiores a 50 mL/min.

Crianças

Para crianças acima de 3 meses de idade e até 12 anos

• A dose intravenosa é de 10 a 40 mg/kg a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente. Em crianças com peso superior a 50 kg, deve ser utilizada a posologia para adultos.

Exceções

• Episódios de febre em pacientes neutropênicos – a dose deve ser de 20 mg/kg a cada 8 horas.
• Meningite/fibrose cística – a dose deve ser de 40 mg/kg a cada 8 horas.

Meropeném tri-hidratado deve ser administrado como injeção intravenosa direta por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração intravenosa direta de 40 mg/kg para crianças.

Não há experiência em crianças com função renal alterada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O esquema de doses será estabelecido por seu médico, que irá monitorar a administração adequada nos períodos determinados.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Bolsas bicompartimentadas / Frascos-ampola

As reações adversas cutâneas graves (RACG), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme (EM) e pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) foram relatadas em pacientes que receberam meropeném tri-hidratado. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos dessas reações, o médico deverá ser consultado e meropeném deve ser imediatamente descontinuado.

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de microrganismos não-suscetíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente.

Raramente, foi relatada a ocorrência de colite (inflamação do intestino) pseudomembranosa, assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite (inflamação do intestino) pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarreia em associação ao uso de meropeném tri-hidratado. Informe seu médico se você teve diarreia grave decorrente do uso de outros antibióticos.

Foram relatados casos de crises convulsivas durante o tratamento com meropeném. Esses casos ocorreram mais frequentemente em pacientes com perturbações do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou história de convulsões) ou com meningite bacteriana e/ou comprometimento da função renal. Recomenda-se o ajuste da dose em pacientes com idade avançada e/ou pacientes adultos com depuração da creatinina de 50 mL/min, ou menor.

Uso pediátrico

A eficácia e a tolerabilidade em neonatos com idade inferior a 3 meses não foram estabelecidas. Portanto, meropeném tri-hidratado não é recomendado para uso abaixo desta faixa etária.

Pacientes com insuficiência hepática

Informe seu médico se você tem problemas no fígado, pois pacientes portadores de alterações hepáticas devem ter a função do fígado monitorada durante o tratamento com meropeném tri-hidratado.

Pacientes com insuficiência renal

Informe seu médico se você tem problemas nos rins. A dose de meropeném tri-hidratado pode precisar ser reduzida se os rins não estiverem funcionando adequadamente.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não se espera que meropeném tri-hidratado afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas, mas é importante a avaliação do médico, pois foram relatados casos de dores de cabeça, parestesia e convulsões durante o uso do medicamento.

Gravidez

A segurança de meropeném tri-hidratado na gravidez humana não foi estabelecida, apesar dos estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. Meropeném tri-hidratado não deve ser usado na gravidez, a menos que os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto, sendo o uso deste medicamento, na gravidez, sujeito a critério médico.

Lactação

Foram relatados casos de excreção de meropeném no leite materno. Meropeném tri-hidratado não deve ser usado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Você deve informar seu médico se estiver amamentando.

Exclusivo Bolsas bicompartimentadas

Conteúdo de sódio

Soluções contendo íons de sódio devem ser usadas com cuidado em pacientes onde a administração de sódio pode ser prejudicial.

Cada 500 mg de meropeném em 50 mL de cloreto de sódio fornece 245,1 mg (10,7 mEq) de sódio e cada 1 grama de meropeném em 50 mL de cloreto de sódio fornece 290,2 mg (12,6 mEq) de sódio. Evitar o uso de meropenem tri-hidratado e cloreto de sódio em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, pacientes idosos e pacientes com ingestão restrita de sódio. Nas doses usuais recomendadas de 500 mg ou 1000 mg a cada 8 horas, os pacientes recebem entre 735 mg/dia e 870 mg/dia (32 mEq e 38 mEq) de sódio, respectivamente.

Devido à alta carga de sódio, informar seu médico em caso de sintomas de dificuldade para respirar, inchaço ou aumento de peso.

A osmolalidade da solução reconstituída de meropenem tri-hidratado e cloreto de sódio é de aproximadamente 356 mOsmol/kg para a dose de 500 mg e aproximadamente 417 mOsmol/kg para a dose de 1 grama.

Durante o tratamento com meropeném tri-hidratado podem ocorrer as seguintes reações adversas:

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitemia (aumento do número de plaquetas no sangue), cefaleia (dor de cabeça), diarreia, vômito, náusea, aumento das enzimas do fígado (alanina-aminotransaminase, aumento da aspartato-aminotransferase), aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da desidrogenase láctica sanguínea, rash (manchas ou pápulas na pele), inflamação e dor abdominal.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): candidíase oral (infecções por fungos na boca) e vaginal (infecções por fungos na vagina), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos do sangue), eosinofilia (aumento do número de eosinófilos no sangue), hipocalemia (diminuição dos níveis sanguíneos de potássio), alucinação, depressão, convulsões, parestesia (sensação de dormência), insônia, agitação, confusão, nervosismo, ansiedade, insuficiência cardíaca, parada cardíaca, taquicardia, hipertensão, infarto do miocárdio, bradicardia, hipotensão, síncope, dispneia, asma, tosse, edema pulmonar, embolia pulmonar, anorexia, flatulência, dispepsia, obstrução intestinal, aumento da bilirrubina sanguínea, aumento da gama-glutamiltransferase, prurido (coceira), urticária (coceira na pele com vermelhidão), disúria, disfunção renal, e incontinência urinária, tromboflebites (inflamação venosa com formação de trombo), dor, creatinina no sangue aumentada, ureia no sangue aumentada.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): delirium (confusão mental aguda).
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): agranulocitose (ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos/granulócitos no sangue), anemia hemolítica, manifestações de anafilaxia (reações alérgicas intensas), angioedema (inchaço da pele, mucosas, vísceras e cérebro), colite pseudomembranosa (inflamação no intestino), necrólise epidérmica tóxica (degeneração da pele), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica com formação de erupções cutâneas nas mucosas), eritema multiforme (vermelhidão inflamatória da pele), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos [DRESS – erupção cutânea grave (lesões de pele), febre, linfadenopatia (aumento dos gânglios, anormalidades hematológicas (do sangue) e envolvimento multivisceral (diversos órgãos))] e pustulose exantemática generalizada aguda (reação alérgica com formação de erupções cutâneas).

Descrição das reações adversas selecionadas

• A síndrome de Kounis (síndrome coronariana aguda associada a uma reação alérgica) foi relatada com outros antibióticos beta-lactâmicos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Pó para solução para infusão 500 mg e 1 g (bolsas bicompartimentadas)

• Meropeném 500 mg e cloreto de sódio 0,9%: cada bolsa bicompartimentada contém meropeném tri-hidratado equivalente a 500 mg de meropeném na forma de pó para solução para infusão e 50 mL do diluente cloreto de sódio 0,9%. Embalagem com 10 bolsas bicompartimentadas.
• Meropeném 1 g e cloreto de sódio 0,9%: cada bolsa bicompartimentada contém meropeném tri-hidratado equivalente a 1 g de meropeném na forma de pó para solução para infusão e 50 mL do diluente cloreto de sódio 0,9%. Embalagem com 10 bolsas bicompartimentadas.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses.

Pó para solução injetável 500 mg e 1 g (frascos-ampola)

• Meropeném 500 mg: cada frasco-ampola contém meropeném tri-hidratado equivalente a 500 mg de meropeném na forma de pó para solução injetável. Embalagem com 10 frascos-ampola (sem diluente).
• Meropeném 1 g: cada frasco-ampola contém meropeném tri-hidratado equivalente a 1 g de meropeném na forma de pó para solução injetável. Embalagem com 10 frascos-ampola (sem diluente).
• Meropeném 500 mg (Sistema Fechado de Infusão): cada frasco-ampola contém meropeném tri-hidratado equivalente a 500 mg de meropeném na forma de pó para solução injetável. Embalagem com 10 frascos-ampola acompanhados de 10 bolsas de diluente contendo 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%.
• Meropeném 1 g (Sistema Fechado de Infusão): cada frasco-ampola contém meropeném tri-hidratado equivalente a 1 g de meropeném na forma de pó para solução injetável. Embalagem com 10 frascos-ampola acompanhados de 10 bolsas de diluente contendo 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 meses.

Bolsas bicompartimentadas

Meropeném 500 mg e cloreto de sódio 0,9%

Cada bolsa bicompartimentada contém 570 mg de meropeném tri-hidratado equivalente a 500 mg de meropeném e 50 mL do diluente cloreto de sódio 0,9%.

Excipiente do pó para solução para infusão: carbonato de sódio.

A bolsa é um recipiente flexível de compartimento duplo. A camada de contato com o produto (diluente e medicamento) é uma mistura de borracha termoplástica e um copolímero de etileno-polipropileno que não contém plastificantes. A bolsa é isenta de látex de borracha natural, PVC ou Di(2-etilhexil) ftalato (DEHP).

Meropeném 1 g e cloreto de sódio 0,9%

Cada bolsa bicompartimentada contém 1140 mg de meropeném tri-hidratado equivalente a 1 g de meropeném e 50 mL do diluente cloreto de sódio 0,9%.

Excipiente do pó para solução para infusão: carbonato de sódio.

A bolsa é um recipiente flexível de compartimento duplo. A camada de contato com o produto (diluente e medicamento) é uma mistura de borracha termoplástica e um copolímero de etileno-polipropileno que não contém plastificantes. A bolsa é isenta de látex de borracha natural, PVC ou Di(2-etilhexil) ftalato (DEHP).

Frascos-ampola

Meropeném 500 mg

Cada frasco-ampola contém 570 mg de meropeném tri-hidratado equivalente a 500 mg de meropeném.

Excipiente: carbonato de sódio.

Meropeném 1 g

Cada frasco-ampola contém 1140 mg de meropeném tri-hidratado equivalente a 1 g de meropeném.

Excipiente: carbonato de sódio.

É improvável que ocorra a superdose intencional, embora a superdose possa ocorrer particularmente em pacientes com alteração renal. Experiências limitadas na pós-comercialização indicam que se ocorrer um efeito adverso decorrente de superdose, este não será diferente dos descritos no item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Meropeném ABL Brasil?" e será geralmente de gravidade leve e solucionado com a suspensão do tratamento ou redução da dose. O tratamento sintomático deve ser considerado.

Em indivíduos com função normal dos rins ocorrerá rápida eliminação renal.

Hemodiálise, se necessário, removerá meropeném tri-hidratado e seu metabólito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico se estiver tomando ácido valproico, pois o uso concomitante com meropeném tri-hidratado pode reduzir os níveis sanguíneos desta medicação.

Informe seu médico se você estiver tomando probenecida. Não se recomenda a administração ao mesmo tempo de meropeném tri-hidratado e probenecida.

Meropeném tri-hidratado foi administrado concomitantemente com muitos outros medicamentos sem interações adversas aparentes. Entretanto, não foram conduzidos estudos de interação com fármacos específicos, além do estudo com a probenecida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Testes in vitro mostram que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos. Demonstrou-se que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g, tanto in vitro quanto in vivo, possui um efeito pós-antibiótico contra microorganismos gram-positivos e gram-negativos.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é ativo in vitro contra muitas cepas resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às beta-lactamases. A atividade in vitro contra cepas resistentes às classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistências são importantes particularmente quando relacionadas ao tratamento de infecções graves. Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um especialista quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

Pó para solução injetável 2g

A avaliação da eficácia do Meropeném Pó para solução injetável 2 G para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção em bolus de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24 h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4,0 µg/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por 3 h ficaram acima de 4,0 µg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas.

Da mesma maneira, quando uma injeção em bolus de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi administrada, as porcentagens de T> CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi > que 4,0 µg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por 3 horas estavam acima de 8 µg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foram administradas por 3 horas ficaram acima das CIMs de 8 e 16 µg/mL por 72% e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g a cada 8 horas fornece concentrações séricas acima da CIM de 16 µg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas. ¹

Em um estudo randomizado, cruzado e prospectivo, quinze paciente criticamente infectados com diagnóstico de pneumonia (n=7), sepse (n=3) ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (n=5) receberam, aleatoriamente, ou uma dose de ataque de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G EV seguida por infusão contínua diária de 3 g por 48 horas, ou administração intermitente de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G EV a cada 8 horas por 2 dias. Os objetivos principais deste estudo foram investigar a farmacocinética do Meropeném Pó para solução injetável 2 G por infusão prolongada versus infusão intermitente em pacientes portadores de infecções graves internados, e comparar os efeitos colaterais dos dois regimes de administração empregados. Os autores concluíram que o racional para usar o Meropeném Pó para solução injetável 2 G por infusão contínua é apoiado pelos dados farmacocinéticos. As concentrações séricas permaneceram acima da CIM para a maioria dos prováveis patógenos em todos os pacientes. Durante a infusão prolongada não foram observados efeitos adversos relacionados a este regime de administração. Desta forma, o Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode ser administrado com segurança por este regime. ²

Em um estudo clínico envolvendo 6 indivíduos com fibrose cística, administrou-se o Meropeném Pó para solução injetável 2 G na dosagem de 2 g a cada 8 horas por infusão endovenosa por 30 minutos. Três doses sucessivas foram administradas. O uso do Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g em regime de infusão maximiza a farmacodinâmica deste antibiótico. Os resultados do estudo mostram que após uma dosagem de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G a cada 8 horas, as concentrações plasmáticas permanecem mais altas por pelo menos 50% dos intervalos entre as dosagens, minimizando a probabilidade de uma resposta clínica desfavorável. ³

Referências Bibliográficas

1. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of Meropeném Pó para solução injetável 2 G in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005;v49 (4):1337-1339
2. Thalhammer F, Traunmuller F, Menyawi I, et al. Continuous infusion versus intermittent administration of Meropeném Pó para solução injetável 2 G in critically ill patients. Journal of Antimicrobial chemotherapy 1999; v:43: 523-527.
3. Bui K, Ambrose P, Nicolau D, et al. Pharmacokinetics of high-dose Meropeném Pó para solução injetável 2 G in adult cystic fibrosis patients. Chemotherapy 2001;vol 47: 153-156.

Características Farmacológicas

---

Pó para Solução Injetável 500mg ou 1g

Propriedades farmacodinâmicas

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana (DHPI). O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é estruturalmente similar ao imipeném.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a maioria das serinas betalactamases, e sua notável afinidade pelas múltiplas proteínas ligantes de penicilina (PBPs), explicam a potente atividade bactericida de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).

Mecanismos de resistência

A resistência bacteriana ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g pode ser resultado de um ou mais fatores:

• Redução da permeabilidade da membrana externa das bactérias gram-negativas (devido à produção reduzida de porinas);
• Redução da afinidade dos PBPs alvos;
• Aumento da expressão dos componentes da bomba de efluxo; e
• Produção de betalactamases que possam hidrolisar os carbapenêmicos. Em algumas regiões foram relatados agrupamentos localizados de infecções devido à resistência bacteriana a carbapenêmicos.

A suscetibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g de um dado clínico isolado deve ser determinada por métodos padronizados. As interpretações dos resultados dos testes podem ser realizadas de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica. O espectro antibacteriano do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g inclui as seguintes espécies, baseadas na experiência clínica e nas diretrizes terapêuticas.

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecalis (note que E. faecalis pode naturalmente apresentar suscetibilidade intermediária), Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSA [S. aureus resistente à oxacilina] são resistentes ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g), Staphylococcus, incluindo espécies Staphylococcus epidermidis (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSE [S. epidermidis resistentes à meticilina] são resistentes ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g), Streptococcus agalactiae (Streptococcus grupo B), grupo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (streptococcus grupo A).

Espécies comumente suscetíveis: Aeróbios gram-negativos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-positivos

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Espécies comumente suscetíveis: Anaeróbios gram-negativos

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (incluindo P. micros, P anaerobius, P. magnus).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-positivos

Enterococcus faecium (E. faecium pode apresentar naturalmente suscetibilidade intermediária mesmo sem mecanismos de resistência adquiridos).

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema: Aeróbios gram-negativos

Acinetobacer species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Organismos inerentemente resistentes: Aeróbios gram-negativos

Stenotrophomonas maltophiliae espécies de Legionella.

Outros organismos inerentemente resistentes

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

A literatura médica publicada descreve suscetibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g in vitro de várias outras espécies de bactérias. No entanto, o significado clínico desses achados in vitro é incerto.

Aconselhamento sobre o significado clínico dos achados in vitro deve ser obtido a partir de doenças infecciosas locais, com especialistas em microbiologia clínica local e com diretrizes profissionais locais.

Propriedades farmacocinéticas

Em pacientes saudáveis a meia-vida de eliminação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é de aproximadamente 1 hora; o volume de distribuição médio é de aproximadamente 0,25 L/kg e a depuração média é de 239 mL/min a 500 mg, caindo para 205 mL/min a 2g. Doses de 500, 1000 e 2000 mg de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. em uma infusão de 30 minutos, resulta em picos de concentração plasmática de aproximadamente 23 μg/mL para dose de 500 mg; 49 μg/mL para doses de 1 g e 115 μg/mL após dose de 2 g, que corresponde a valores de AUC de 39,3, 62,3 e 153 μg.h/mL respectivamente.

Após infusão por 5 minutos os valores de C_máx são 52 e 112 μg/mL após doses de 500 e 1000 mg, respectivamente. Quando doses múltiplas são administradas a indivíduos com função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g.

Um estudo com 12 pacientes com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g 1000 mg administrado a cada 8 horas para infecções abdominais pós-cirurgia demonstrou um C_máx e tempo de meia-vida comparáveis como os de pacientes normais, porém apresentou maior volume de distribuição (27 L).

Distribuição

A ligação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 2%, e foi independente da concentração. O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo pulmões, secreções brônquicas, bile, líquor, tecidos ginecológicos, da pele, fáscia, músculo e exsudato peritoneal.

Metabolismo

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é metabolizado por hidrólise do anel beta-lactâmico gerando um metabólito microbiologicamente inativo. In vitro o Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g apresenta uma reduzida suscetibilidade para hidrólise por deidropeptidase-1 (DHPI) humana comparada ao imipeném e não é requerida a coadministração de um inibibor de DHP-I.

Eliminação

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é primariamente excretado pelos rins; aproximadamente 70% (50-70%) da dose é excretada inalterada em 12 horas. Mais de 28% é recuperado como metabólito microbiologicamente inativo. A eliminação fecal representa 2% da dose. A depuração renal medida e efeito da probenecida mostram que o Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g sofre filtração e secreção tubular.

Insuficiência renal

Distúrbios renais resultam em um aumento da AUC plasmática e do tempo de meia-vida. Há aumentos da AUC de 2,4 vezes em pacientes com distúrbios renais moderados (CLCr 33-74 mL/min), aumento de 5 vezes em pacientes com distúrbios renais graves (CLCr 4-23 mL/min) e aumento de 10 vezes em pacientes que fazem hemodiálise (CLCr < 2 mL/min) quando comparado com pacientes saudáveis (CLCr >80 mL/min). A AUC do metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto foi também consideravelmente maior em pacientes com distúrbios renais. São necessários ajustes de dose em indivíduos com disfunção renal moderada ou grave.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é eliminado por hemodiálise com depuração aproximadamente 4 vezes maior que em pacientes anúricos.

Insuficiência hepática

Um estudo em pacientes com cirrose alcoólica não demonstrou na farmacocinética de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g efeitos relacionados à doença no fígado após doses repetidas.

Adultos

Os estudos farmacocinéticos realizados em pacientes não demonstraram diferenças significativas de farmacocinética versus indivíduos saudáveis com função renal equivalente. A população modelo desenvolvida a partir dos dados de 79 pacientes com infecção intra-abdominal ou pneumonia mostraram que dependem do volume central sobre o peso, da depuração da creatinina e da idade.

Crianças

A farmacocinética em adolescentes e crianças com infecção, a doses de 10, 20 e 40 mg/kg apresentou valores de C_máx aproximados aos dos valores em adultos nas doses de 500, 1000 e 2000 mg, respectivamente. A comparação demonstrou farmacocinética consistente entre as doses e os tempos de meia-vida semelhante a dos adultos para todos os pacientes, menos os mais novos (< 6 meses t1/2 1,6 horas). As depurações médias do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g foram 5,8 mL/min/kg (6-12 anos), 6,2 mL/min/kg (2-5 anos), 5,3 mL/min/kg (6-23 meses) e 4,3 mL/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente 60% da dose é excretada na urina em até 12 horas como Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g e mais de 12% como metabólito. As concentrações de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g no líquido cefalorraquidiano das crianças com meningite são de aproximadamente 20% dos níveis plasmáticos corrente embora haja uma variabilidade individual significante.

A farmacocinética de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em neonatos requerendo tratamento anti-infeccioso apresentou aumento da depuração em neonatos com cronologia ou idade gestacional maior, com uma média de tempo de eliminação de 2,9 horas. A simulação de Monte Carlo baseada no modelo de população PK demonstrou que o regime de dose de 20 mg/kg a cada 8 horas atingiu 60% T > CIM para P. aeruginosa em 95% dos neonatos prematuros e em 91% dos neonatos não prematuros.

Idosos

Estudos farmacocinéticos em pacientes idosos saudáveis (65-80 anos) demonstraram redução da depuração plasmática correlacionada com a redução da depuração da creatinina associada à idade e com a pequena redução da depuração não renal. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos, exceto em casos de distúrbios renais moderados a graves.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães apenas em doses de 2000 mg/kg, e em doses superiores.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é geralmente bem tolerado pelo Sistema Nervoso Central (SNC). Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais.

A DL50 I.V. de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg.

Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico, em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg).

Não houve evidência de suscetibilidade aumentada ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção.

Um único metabólito de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos em animais.

Pó para solução injetável 2g

Propriedades Farmacodinâmicas

Meropeném Pó para solução injetável 2 G é um antibiótico para uso parenteral, pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Age facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as beta-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima ESBL (enzima beta-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afinidade pelas proteínas que ligam à penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de infecções bacterianas graves.

Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco no local da infecção excedem a CIM (concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T> CIM é através da infusão prolongada do fármaco, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com CIM alta. Para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima da CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco, aumentando a eficácia do produto.

O espectro antibacteriano in vitro do Meropeném Pó para solução injetável 2 G inclui a maioria dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos clinicamente significantes e cepas de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme a relação a seguir:

Gram-positivos aeróbios	Gram-negativos aeróbios	Bactérias anaeróbias
Bacillus spp. Corynebacterium diphtheriae	Achromobacter xylosoxidans Acinetobacter anitratus	Actinomyces odontolyticus Actinomyces meyeri
Enterococcus faecalis	Acinetobacter lwoffii	Actinomyces israellii
Enterococcus liquifaciens Enterococcus avium Erysipelothrix rhusiopathiae Listeria monocytogenes	Acinetobacter baumannii Acinetobacter junii Acinetobacter haemolyticus Aeromonas hydrophila	Bacteróides-Prevotella-Porphyromonas ssp Bacteroides fragilis Bacteroides vulgatus Bacteroides variabilis
Lactobacillus spp Nocardia asteroides Staphylococcus aureus (penicilinase-negativos e positivos) Staphylococcus (coagulase-negativos), incluindo: Staphylococcus epidermidis	Aeromonas sorbria Aeromonas caviae Alcaligenes faecalis Bordetella bronchiseptica Brucella melitensis	Bacteroides pneumosintes Bacteroides coagulans Bacteroides uniformis Bacteroides distasonis Bacteroides ovatus
Staphylococcus saprophyticus	Campylobacter coli	Bacteroides thetaiotaomicron
Staphylococcus capitis Staphylococcus cohnii Staphylococcus xylosus	Campylobacter jejuni Citrobacter freundii Citrobacter diversus	Bacteroides eggerthii Bacteroides capsillosis Bacteroides buccalis
Staphylococcus warneri	Citrobacter koseri	Bacteroides corporis
Staphylococcus hominis Staphylococcus simulans Staphylococcus intermedius	Citrobacter amalonaticus Enterobacter aerogenes Enterobacter (Pantoea) agglomerans	Bacteroides gracilis Bacteroides levii Bacteroides caccae
Staphylococcus sciuri	Enterobacter cloacae	Bacteroides ureolyticus
Staphylococcus lugdunensis Streptococcus pneumoniae (sensível e resistente a penicilina) Streptococcus agalactiae	Enterobacter sakazakii Escherichia coli Escherichia hermannii	Prevotella melaninogenica Prevotella intermedia Prevotella bivia
Streptococcus pyogenes	Gardnerella vaginalis	Prevotella corporis
Streptococcus equi Streptococcus bovis Streptococcus mitis Streptococcus mitior	Haemophilus influenzae (incluindo cepas beta-lactamasepositivas) e resistentes a ampicilina) Haemophilus parainfluenzae Haemophilus ducreyi Helicobacter pylori	Prevotella oralis Prevotella disiens Prevotella ruminicola Prevotella oris
Streptococcus milleri Streptococcus sanguis Streptococcus viridans	Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas betalactamase-positivas, resistentes a penicilina a espectinomicina) Hafnia alvei	Prevotella buccae Prevotella denticola Prevotella oris
Streptococcus salivarius	Klebsiella pneumoniae	Prevotella buccae
Streptococcus morbillorum Streptococcus cremoris Streptococcus Grupo G Streptococcus Grupo F	Klebsiella aerogenes Klebsiella ozaenae Klebsiella oxytoca Moraxella (Branhamella) catarrhalis	Prevotella denticola Porphyromonas asaccharolytica Porphyromonas gingivalis Bifidobacterium spp
Rhodococcus equi	Morganella morganii	Bilophila wadsworthia
-	Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus penneri	Clostridium perfringens Clostridium bifermentans Clostridium ramosum
-	Providencia rettgeri	Clostridium sporogenes
-	Providencia stuartii Providencia alcalifaciens Pasteurella multocida	Clostridium cadaveris Clostridium difficile Clostridium sordellii
-	Plesiomonas shigelloides	Clostridium butyricum
-	Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas putida Pseudomonas alcaligenes	Clostridium clostridiiformis Clostridium innocuum Clostridium subterminale
-	Burkholderia (Pseudomonas) cepacia	Clostridium tertium
-	Pseudomonas fluorescens Pseudomonas stutzeri Pseudomonas pickettii	Eubacterium lentum Eubacterium aerofaciens Fusobacterium mortiferum
-	Pseudomonas pseudomallei	Fusobacterium necrophorum
-	Pseudomonas acidovorans Salmonella ssp (incluindo Salmonella enteritidis/typhi) Serratia marcescens	Fusobacterium nucleatum Fusobacterium varium Mobiluncus curtisii
-	Serratia liquefaciens	Mobiluncus mulieris
-	Serratia rubidaea Shigella sonnei Shigella flexneri	Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus saccharolyticus
-	Shigella boydii Shigella dysenteriae	Peptococcus saccharolyticus Peptostreptococcus asaccharolyticus
-	Vibrio cholerae	Peptostreptococcus magnus
-	Vibrio parahaemolyticus Vibrio vulnificus Yersinia enterocolitica	Peptostreptococcus prevotii Propionibacterium acne Propionibacterium avidum
-	-	Propionibacterium granulosum
-	-	Veillonella parvula Wolinella recta

Propriedades Farmacocinéticas

Em voluntários sadios, a administração de 2 g por infusão prolongada durante 3 h apresenta melhor potencial de cura para infecções causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T> CIM superiores. Para confirmar que o estado de equilíbrio (steady-state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 µg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 µg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 µg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 µg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfil sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças significativas no t = 0 e t = 8 h confirmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). O Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de C_max e AUCs são 4 vezes maiores para a dose de 2 g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confirmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando de acordo com a dose administrada, para estas faixas de dosagem, sendo a AUC igual a 28,35 ± 2,86 µg.h/mL para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G 0,5 g e 126,55 ± 28,81 µg.h/mL para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g. Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de C_max para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 µg/mL e para dosagem de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g, o C_max foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente a estes parâmetros farmacocinéticos, determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI, que é > 4 µg/mL para P. aeruginosa. A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM) é considerada como alvo terapêutico para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G.

Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resulta em %T> CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resultam em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 µg/mL e 16 µg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T> CIM superior a 30% para P. aeruginosa, sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T> CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T>CIM superiores.

Distribuição

Outros locais de distribuição do Meropeném Pó para solução injetável 2 G:

• Bile: Alcança altas concentrações na bile em pacientes recebendo colangiografia retrógrada endoscópica após doses de 1 g por via intravenosa. No instante da colangiografia, as concentrações plasmáticas e biliares foram de 15 µg/mL em pacientes sem obstrução. Pacientes com obstrução alcançaram níveis de 20 µg/mL e 8 µg/mL no plasma e na bile, respectivamente;
• Fluído cérebro-espinhal: A administração de 2 g por via intravenosa três vezes diariamente resulta em um pico de concentração de 16 µg/mL no fluído cérebro-espinhal. Pacientes recebendo doses de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por via intravenosa de 20 mg/kg ou 40 mg/kg, as concentrações cérebro-espinhal variaram de 0,2 a 2,8 mg/L e 0,9 a 6,5 mg/L respectivamente.

Metabolismo e excreção

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima, consequentemente tornando-se desnecessário associá-lo a cilastatina. In vitro, a reação do Meropeném Pó para solução injetável 2 G com a DHP-I produz um composto com um anel beta-lactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2-pirrolina. O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13). A excreção do Meropeném Pó para solução injetável 2 G é predominantemente renal, através de uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido à alta eliminação por excreção renal, o ajuste das doses de Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser realizado em pacientes com disfunção renal. Pacientes com doença renal em estágio avançado que sofreram nefrectomia apresentaram metabólitos do Meropeném Pó para solução injetável 2 G em seu plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam “virtualmente” clearance renal, foi concluído que o Meropeném Pó para solução injetável 2 G sofre metabolismo ou degradação extra-renal (este fármaco também sofre metabolismo renal). Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de Meropeném Pó para solução injetável 2 G. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora. Um estudo farmacocinético do Meropeném Pó para solução injetável 2 G em pacientes com fibrose cística mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fibrose cística quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal e total tenderam a ser maior e o volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes. Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de Meropeném Pó para solução injetável 2 G, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina associada à idade.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática não demonstraram efeitos desta doença sobre a farmacocinética do Meropeném Pó para solução injetável 2 G. Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante. O clearance renal (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via filtração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de Meropeném Pó para solução injetável 2 G que é recuperada na forma inalterada na urina, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina como metabólito inativo. Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que ASC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante.

Problemas renais

O déficit da função renal bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade do fármaco inalterado e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito excretado na urina. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal (taxas de clearance de creatinina <0,3 L/h). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 2%. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano de pacientes com meningite bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir o crescimento de microrganismos.

Em indivíduos com alteração renal são necessários ajustes de dose:

Eliminação extracorpórea:

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode ser removido através de diálise; seu clearance e de seu metabólito ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente.

Pode também ser eliminado através da hemofiltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi removida através da hemofiltração venosa contínua.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que Meropeném Pó para solução injetável 2 G é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observada em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de Meropeném Pó para solução injetável 2 G em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos.

Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao Meropeném Pó para solução injetável 2 G em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção. O único metabólito de Meropeném Pó para solução injetável 2 G teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos com animais.

Meropeném tri-hidratado deve ser conservado em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC). Proteger da luz e umidade. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Bolsas bicompartimentadas

• Aparência do pó: pó branco a amarelo claro.
• Características da solução após reconstituição/diluição: solução incolor a amarelo claro.
• Estabilidade após reconstituição com cloreto de sódio 0,9%, manter em temperaturas até 25°C por até 3 horas ou por 15 horas no refrigerador (2ºC a 8ºC). O produto não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos. Soluções de meropeném tri-hidratado não devem ser congeladas.

Frascos-ampola

• Aparência do pó: pó branco a quase branco.
• Características da solução após reconstituição/diluição: solução incolor a amarelo claro.
• Estabilidade: após reconstituição com água para injetáveis, manter em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) por até 2 horas ou no refrigerador (2ºC a 8ºC) por até 12 horas. Após diluição com cloreto de sódio 0,9%, manter em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) por até 4 horas ou por 24 horas no refrigerador (2ºC a 8ºC). Soluções diluídas com glicose 5% devem ser utilizadas imediatamente. O produto não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos. Soluções de meropeném tri-hidratado não devem ser congeladas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.5562.0019

Farm. Resp.:
Sidnei Bianchini Junior
CRF-SP nº 63.058

Fabricado por:
Acs Dobfar S.p.A
Teramo – Itália

Importado por:
Antibióticos do Brasil Ltda.
Rod. Professor Zeferino Vaz, SP – 332, Km 135 – Cosmópolis – SP
CNPJ: 05.439.635/0001-03
Indústria Brasileira

Exclusivo Frascos-ampola:
Ou
Fabricado por:
Zambon Switzerland Ltd.
Cadempino - Suíça

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita. 

Uso restrito a hospitais.