Bula do Meritor

Meritor é indicado para o controle dos casos de diabetes mellitus não insulino-dependente (tipo 2) nos quais não foi obtido controle satisfatório com o uso de dieta, controle do peso corporal e exercícios físicos, devendo então seu uso ser feito em conjunto com tais medidas, a fim de proporcionar um maior controle sobre os níveis de glicemia.

Meritor pode, a critério médico, ser usado em associação com a insulina, porém seu uso combinado à insulina exige cuidadosa monitorização, pois o potencial para a ocorrência de hipoglicemia (diminuição intensa dos níveis de glicose no sangue) pode aumentar.

Meritor é um medicamento que combina a ação de dois medicamentos destinados ao controle do diabetes melito:

• A glimepirida e o cloridrato de metformina.

A glimepirida pertence a um grupo de medicamentos denominados de sulfonilureias e sua ação se dá principalmente através da estimulação da insulina pelas células do pâncreas, aumentando a metabolização da glicose e reduzindo a glicemia (nível de açúcar no sangue). Já o cloridrato de metformina atua aumentando a captação de glicose pelo organismo e também reduzindo a produção de glicose pelo fígado.

O uso combinado dos dois medicamentos (glimepirida e cloridrato de metformina) proporciona um efeito sinérgico e amplo sobre as diversas etapas envolvidas na manutenção dos níveis de glicose no sangue, e consequentemente, para obter-se um controle efetivo do diabetes.

Como Meritor age reduzindo os níveis de glicose no sangue seu uso exige controle médico adequado e também, quando indicado, monitorização regular dos níveis de glicose sanguínea. As orientações médicas referentes à dieta, horário de refeições e horário de tomada da medicação devem ser respeitadas rigorosamente para evitar o risco de queda excessiva dos níveis de glicose sanguínea (hipoglicemia).

O início da atividade de Meritor ocorre em aproximadamente 1 hora.

Meritor não deve ser utilizado por pacientes com história conhecida de alergia aos seus componentes.

A ingestão de bebidas alcoólicas não é recomendada durante o uso desse medicamento.

Meritor é contraindicado em pacientes com:

• Insuficiência cardíaca (deficiência na função de contração do coração) congestiva que requer tratamento farmacológico;
• Infarto agudo do miocárdio (oclusão aguda de uma artéria que compromete a uma área muscular do coração);
• Insuficiência renal (deficiência ou não funcionamento adequado dos rins);
• Insuficiência hepática grave (deficiência no funcionamento do fígado);
• Acidose metabólica (distúrbio do metabolismo que se caracteriza por sintomas como alteração da frequência respiratória, náuseas vômitos com ou sem alteração do nível de consciência).

Meritor não deve ser utilizado para tratamento de pacientes portadores de diabetes mellitus do tipo I (tipo de diabetes que se origina geralmente na infância e que requer uso de insulina para seu tratamento) e em casos de diabetes descompensado que requeira controle hospitalar.

Este medicamento é contraindicado para uso por portadores de Insuficiência Renal.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Meritor deve ser administrado preferencialmente pela manhã juntamente com o café da manhã ou com a primeira refeição principal do dia.

Nos casos em que se tornar necessário a administração de mais de uma dose ao dia, as doses deverão ser divididas em duas tomadas diárias, sempre acompanhando a alimentação.

A dose inicial sugerida para início de terapia deverá ser a mais baixa (2 mg de glimepirida + 1.000 mg de metformina) a fim de evitar o risco de ocorrência de hipoglicemia e reduzir a ocorrência de efeitos adversos notadamente gastrintestinais secundários à metformina.

A utilização de Meritor deve ser sempre acompanhada do tratamento dietético, controle do peso corporal e manutenção de atividade física.

Posologia inicial recomendada em pacientes diabéticos não adequadamente controlados com a terapia não farmacológica

Um comprimido ao dia na dose 2 mg de glimepirida + 1.000 mg de metformina administrado junto com a refeição (preferencialmente após o café da manhã), recomendando-se acompanhamento apropriado dos níveis glicêmicos na fase inicial do tratamento.

Pacientes diabéticos previamente tratados com sulfonilureias ou metformina isoladamente

Em pacientes previamente tratados com monoterapia (uma única terapia) utilizando glimepirida (ou outras sulfonilureias) ou metformina isoladamente em que não se esteja obtendo o controle adequado dos níveis glicêmicos, é recomendável que a dose inicial de Meritor não contenha quantidade superior de metformina ou glimepirida (ou o equivalente de outras sulfonilureias) àquela anteriormente utilizada pelo paciente.

Da mesma forma, em caso de controle não satisfatório, a dose pode ser aumentada a cada 2 semanas, podendo-se utilizar a combinação na dose de 4 mg de glimepirida + 1.000 mg de metformina 1 vez ao dia.

Para se evitar o risco de hipoglicemia é recomendável que a dose inicial de Meritor não contenha quantidade superior de metformina ou glimepirida à qual é previamente utilizada pelo paciente.

Pacientes previamente tratados com glimepirida (ou outras sulfonilureias) e metformina em combinação

A dose inicial não deve passar a dose diária de glimepirida (o equivalente de outra sulfonilureia) e de metformina previamente em uso pelo paciente.

Após a troca por Meritor, os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados para evitar-se a ocorrência de hipoglicemia e os aumentos de dosagem devem ser feitos como descritos anteriormente.

Pacientes diabéticos tipo 2 em uso de insulina

Nesses casos, deve-se considerar que a utilização da associação glimepirida/metformina pode diminuir a necessidade diária de insulina, devendo-se efetuar acompanhamento rigoroso dos parâmetros glicêmicos.

Em pacientes idosos, recomenda-se iniciar o tratamento com a dose mais baixa de Meritor.

As doses máximas diárias são:

Concentração	Dose máxima diária
2 mg de glimepirida + 1.000 mg de metformina	2 comprimidos
4 mg de glimepirida + 1.000 mg de metformina	2 comprimidos

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Caso o medicamento esteja sendo utilizado uma vez ao dia, junto ao café da manhã, a dose esquecida pode ser tomada junto ao almoço.

Se o horário da medicação for junto ao almoço, só deve ser tomada a medicação no horário noturno se isto for autorizado pelo médico e em caso contrário, recomenda-se aguardar o próximo horário habitual de uso da medicação e tomar a dose diária recomendada. Em nenhuma hipótese, a dose deve ser dobrada em função de esquecimento de uma tomada de medicação.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A utilização desse medicamento deve ser sempre rigorosamente acompanhada pelo médico, obedecendo-se às dosagens e horários prescritos. Em nenhuma hipótese deve ser feita qualquer tipo de adaptação, alteração de dose ou substituição de medicamentos sem o conhecimento e a orientação do médico.

Meritor deve ser utilizado exclusivamente por via oral, obedecendo-se a dosagem e os horários estabelecidos pelo médico.

O uso combinado de cloridrato de metformina e de glimepirida não elimina a necessidade de controle dietético em todos os casos de diabetes, assim como de controle de peso corporal e manutenção de atividade física.

Devem ser regularmente realizados os controles clínicos e bioquímicos habituais do diabetes.

Se houver necessidade de realizar exames radiográficos com utilização de contrastes (ex: urografia excretora, angiografia, etc), deve-se informar ao médico para que o mesmo oriente quanto à maneira adequada de interromper o tratamento e reiniciar após o procedimento.

Também deve ser informado ao médico qualquer caso em que haverá necessidade de realização de procedimentos cirúrgicos e que em virtude disso, você precise parar de se alimentar ou de ingerir líquidos. Em geral recomenda-se suspender temporariamente a administração de Meritor previamente à cirurgia (ao menos 24 horas antes) e não reiniciar seu uso até que a alimentação oral tenha sido restabelecida e a função renal avaliada, sendo a orientação quanto ao controle do diabetes dada pelo médico.

O cloridrato de metformina pode muito raramente desencadear ou contribuir para o aparecimento de acidose lática, que é um distúrbio do equilíbrio metabólico do organismo e que, na ausência de tratamento específico, pode ser bastante grave ou mesmo fatal. A acidose lática ocorre de maneira rara e em geral está associada a fatores como desidratação, deficiência na função dos rins, uso excessivo de bebida alcoólica, estados clínicos que comprometem a oxigenação adequada dos tecidos e órgãos e nos casos de insuficiência das funções do fígado. São sinais possíveis desse distúrbio o aparecimento de dores abdominais, alteração da temperatura corporal, cãibras, astenia (fraqueza orgânica) intensa e alterações dos níveis de consciência. Caso tal suspeita ocorra procure imediatamente o serviço médico.

Todas as sulfonilureias são capazes de produzir hipoglicemia (queda nos níveis de glicose).

A ocorrência de hipoglicemia é mais frequente quando a ingestão calórica é baixa, após exercícios físicos, quando há ingestão de álcool, ou quando mais de um agente hipoglicemiante é usado. O uso combinado de glimepirida com insulina pode aumentar o potencial para hipoglicemia.

Durante as primeiras semanas do tratamento, é recomendada uma monitorização cuidadosa dos níveis de glicose a fim de adequar as doses e evitar o risco de hipoglicemia.

A hipoglicemia pode ser quase sempre, controlada pela administração de carboidratos (glicose ou açúcar).

Entretanto apesar de se obter um aumento da glicemia com medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia novamente. Casos graves de hipoglicemia requerem tratamento imediato, e em algumas circunstâncias o paciente deve ser hospitalizado.

Pode ocorrer diminuição do estado de alerta devido à hipoglicemia ou hiperglicemia, principalmente no início ou após alterações no tratamento ou quando o medicamento não é tomado regularmente. Afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.

Evite usar bebidas alcoólicas durante o tratamento.

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A utilização de Meritor mostra ser bem tolerada pela grande maioria dos pacientes, não provocando efeitos prejudiciais sobre as atividades psíquicas e motoras.

Um dos principais riscos de qualquer terapia hipoglicemiante é a ocorrência de hipoglicemia (glicemia menor do que 60 mg).

Sinais como sudorese, pele úmida e fria, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitação, dor no peito e arritmias cardíacas podem surgir e alertar para ocorrência de hipoglicemia. Os sintomas podem variar de paciente para paciente, e melhoram ou desaparecem com a correção da glicemia.

Reações adversas relacionadas à Glimepirida

Os sintomas desagradáveis que podem ocorrer quando da ocorrência de quadros de hipoglicemia incluem cefaleia (dor de cabeça), excesso de apetite, fadiga (cansaço), anormalidades do sono, inquietação, agressividade, depressão, confusão, alterações na fala, alterações visuais, tremor, paresias (é a disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros), distúrbios sensoriais, delírio, tontura, sensação de abandono, perda do autocontrole, convulsões (contração repentina, violenta e incontrolável de um grupo de músculos), sonolência, podendo evoluir para coma, dificuldade respiratória e bradicardia (diminuição na frequência cardíaca), hiponatremia, ocorrer vasculite alérgica ou hipersensibilidade cutânea a luz, elevação de transaminases séricas. Sudorese (suor excessivo), pele úmida e fria, ansiedade, taquicardia (aumento da frequência cardíaca), hipertensão (pressão alta), palpitação (alteração no ritmo do coração), dor no peito e arritmias cardíacas (alteração no ritmo do coração). Os sintomas podem variar de paciente para paciente, e melhoram ou desaparecem com a correção da glicemia.

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipoglicemia (glicemia menor do que 60 mg/dL), náuseas.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, vômito, visão turva, dor abdominal, reações cutâneas do tipo alérgicas.

Ocorrem raramente leucopenia e trombocitopenia (redução de glóbulos brancos e plaquetas e casos isolados de outras alterações sanguíneas como anemia hemolítica ou, por exemplo, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia.

Reações adversas relacionadas à Metformina

As reações adversas decorrentes do uso do cloridrato de metformina compreendem alterações gastrintestinais como náuseas, vômitos e diarreia, que ocorrem principalmente no início do tratamento e desaparecem espontaneamente na maioria dos casos.

Para reduzir a ocorrência de alterações digestivas, recomenda-se administrar o cloridrato de metformina em duas tomadas diárias, durante ou ao término das refeições.

Cefaleia e tontura podem ocorrer ocasionalmente e apenas em um pequeno número dos pacientes com problemas digestivos (cerca de 10%) foi necessário interromper o tratamento.

O cloridrato de metformina pode desencadear ou contribuir para o aparecimento de acidose lática, complicação que, na ausência de tratamento específico, pode ser fatal. A acidose lática é uma emergência médica e seu tratamento exige sempre a hospitalização do paciente.

A acidose lática caracteriza-se por dispneia acidótica (falta de ar), dores abdominais, hipotermia (baixa na temperatura do corpo) e, a seguir, coma.

• Reação muito comum (ocorre entre 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Distensão (inchaço) abdominal, flatulências, diarreia e vômito.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náuseas, deficiência de cobalamina.

Teratogenicidade/Gravidez

Uma hipoglicemia grave pode desenvolver-se nos primeiros dias após o parto das mães que tomaram sulfonilureias no final da gravidez.

Revisões da literatura verificaram que, em geral, crianças expostas, durante a gestação, a agentes hipoglicemiantes orais apresentam malformações congênitas em uma incidência mais frequentes do que crianças não expostas.

Amamentação

A evidência disponível e/ou consenso entre os especialistas é inconclusiva ou é insuficiente para determinar risco infantil quando usado durante a amamentação. Devem-se pesar os benefícios potenciais do tratamento de drogas contra os riscos potenciais antes de prescrever este fármaco durante a amamentação.

Dado ao baixo peso molecular da droga há transferência para o leite materno, não se sabe o potencial de reações adversas no lactente e os riscos à exposição à droga são desconhecidos.

A metformina é eliminada no leite materno, entretanto, estudos clínicos não verificaram efeitos adversos em crianças expostas à droga através da amamentação.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 2 mg + 1000 mg e 4 mg + 1000 mg

Embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Meritor 2 mg + 1.000 mg contém:

Glimepirida	2 mg
Cloridrato de metformina (equivalente a 779,8 mg de metformina base)	1000 mg

Excipientes: celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício e opadry claro YS-1-7006.

Cada comprimido revestido de Meritor 4 mg + 1.000 mg contém:

Glimepirida	4 mg
Cloridrato de metformina (equivalente a 779,8 mg de metformina base)	1000 mg

Excipientes: celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício e opadry claro YS-1-7006.

A superdosagem de glimepirida pode produzir hipoglicemia grave com risco de vida.

Todo caso suspeito de superdose envolvendo o uso de glimepirida e metformina deve ser encaminhado para avaliação médica urgente ainda que medidas em casos leves possam ser tomadas em domicílio.

Leve hipoglicemia sem perda da consciência ou sintomas neurológicos pode ser tratada com glicose oral e uso de alimentos, porém o médico deve monitorar o paciente por no mínimo 12 horas. Hipoglicemia grave, com coma, convulsões ou outras manifestações neurológicas são infrequentes, mas constituem emergência médica com necessidade de internação.

Não é recomendado induzir vômito.

A ingestão de doses elevadas de metformina pode causar um quadro chamado de acidose lática que se caracteriza por alteração da respiração, náuseas, vômitos, cãibras, podendo evoluir até para estado de coma se não houver tratamento adequado.

A suspeita de ingestão excessiva de metformina exige a imediata avaliação médica e em caso de confirmação de acidose lática, a internação para o tratamento adequado. Nestes casos pode ocorrer um distúrbio denominado acidose lática, que exige internação do paciente para tratamento adequado.

No caso de suspeita de ingestão excessiva deste medicamento, procure imediatamente seu médico ou dirija-se a um pronto-socorro, informando a quantidade ingerida, o horário de ingestão e os sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Certos agentes hiperglicemiantes (corticosteroides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos orais) podem alterar o curso do diabetes e tornar necessário o aumento da dose de cloridrato de metformina ou sua combinação com sulfonilureias hipoglicemiantes ou terapia com insulina.

O cloridrato de metformina quando usado isoladamente, não ocasiona hipoglicemia. Entretanto, é necessário estar atento à potencialização da ação, quando administrado em associação com insulina ou sulfonilureias hipoglicemiantes.

A seguir são listadas as principais interações de Meritor conforme sua gravidade potencial:

Interações medicamento-medicamento relacionadas à Glimepirida

Maiores

• Podem causar descontrole glicêmico ou aumentar o risco de hipoglicemia:
  • Medicamentos: ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, disopiramida, voriconazol, miconazol, fluconazol.

Moderadas

• Podem aumentar o risco de hipoglicemia ou causar descontrole glicêmico:
  • Medicamentos: atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, aceclofenaco, claritromicina, clometacina, clonixina, diclofenaco, diflunisal, dipirona, fenofibrato, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meclofenamato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxaprozina, oxifenilbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, suprofeno, tenoxicam, cloranfenicol, miconazol, probenecida, acenocumarol, dicumarol, fluoxetina, femprocumona, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfaguanidina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfapiridina, sulfassalazina, sulfisoxasol, varfarina, lanreotida, octreotida, somatropina, Gymnema sylvestre, Ginseng, Psyllium, Hypericum perforatum, eucalipto, glucomanan, goma guar, melão amargo.
• Podem causar hipoglicemia excessiva, depressão do Sistema Nervoso Central e convulsões: clorgilina, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida, nialamida, pargilina, fenelzina, procarbazina, selegilina, sitagliptina, toloxatona, tranilcipromina.
• Podem causar alteração de eficácia da medicação antidiabética: levotiroxina, lanreotida, octreotida.

Interação medicamento-medicamento relacionadas à Metformina

Maiores

• Podem causar aumento de risco de hipoglicemia ou descontrole glicêmico: ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino.
• Podem causar acidose lática e alteração de função renal: ácido iobenzâmico, ácido ioglicâmico, ácido iopanoico, ácido iopronico, ácido iosérico, ácido iotróxico, ácido ioxitalâmico, ácido iocarmico, diatrizoato, iobitridol, iodamida, iodipamida, iodixanol, iodopiracete, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromida, iosimida, iotalamato, iotrolana, ioversol, ioxaglato, metrizamida, tiropanoato de sódio, ácido acetrizoico, ácido iocetâmico, ioexolo, ácido iodopúrico, ácido, ácido metrizóico, meglumina, iotasulum, iofendilato.
• Podem causar aumento dos níveis de metformina sérica: cimetidina.
• Podem causar arritmias cardíacas: dofetilide.

Moderadas

• Podem causar descontrole glicêmico, dificultar a ação antidiabética ou aumentar o risco de hipoglicemia: atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, levotiroxina, alcaçuz, Hypericum perforatum, Gymnema sylvestre, goma de guar, eucalipto, Ginseng, glucomanan, Psyllium, melão amargo.
• Podem causar aumento de risco de efeitos colaterais de metformina: amilorida, digoxina, morfina, procainamida, sulfato de morfina lipossômica, quinidina, procainamida quinina, ranitidina, triantereno, trimetropina, vancomicina, cefalexina, dolutegravir.
• Podem causar hipoglicemia e alterações neurológicas: clorgilina, fenelzina, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida.
• Podem interferir na ação de outros medicamentos: fenprocumona.
• Podem aumentar o risco de acidose lática: maleato de enalapril, etanol, nialamida, parglina, procarbazina, selegilina, toloxatona, tranilcipromina, zonisamida, acetazolamida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Glimepirida

Interação medicamento-alimento relacionadas à glimepirida:

Gravidade	Alimento	Efeito da Interação
Moderada	Melão amargo	Aumento do risco de hipoglicemia

Metformina

Interação medicamento-alimento relacionadas à metformina:

Gravidade	Alimento	Efeito da Interação
Moderada	Melão amargo	Aumento do risco de hipoglicemia

Interação medicamento-substância química à metformina:

Substância química	Efeito da interação
Etanol (álcool)	Aumento do risco de acidose láctica

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança da terapia hipoglicemiante oral combinada de glimepirida e metformina em uma única apresentação farmacêutica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com falha secundária da monoterapia com glibenclamida

Ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, incluindo 104 pacientes obesos (51 mulheres e 53 homens) com diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Estes pacientes tinham recebido monoterapia com glibenclamida em doses máximas e orientação nutricional durante pelo menos três meses e apresentavam glicemia de jejum > 140 mg/dL e hemoglobina glicada (A1C) > 8%. Os pacientes receberam durante três meses de forma titulada até 4 mg de glimepirida, 2 g de metformina ou 4 mg de glimepirida mais 2 mg de metformina em uma única apresentação.

Foi utilizada como critério de eficácia a diminuição de 1% ou mais de A1C ou sua redução de 7% ou menos.

Houve um período de wash out de uma semana, no qual foi suspenso o uso em todos os pacientes da glibenclamida e manteve-se a terapia nutricional ao longo do estudo. Indicou-se também a manutenção da atividade física habitual.

Depois do período inicial, os pacientes foram incluídos aleatoriamente para os grupos de intervenção farmacológica - glimepirida, metformina ou a combinação de glimepirida mais metformina de acordo com a glicemia basal:

• Até 199 mg/ dL: um comprimido de 2 mg de glimepirida ou um comprimido de 1g de metformina ou um comprimido de 2 mg de glimepirida mais 1 g de metformina na mesma apresentação cada 24 horas;
• 200 até 270 mg/ dL receberam 4 mg de glimepirida em dois comprimidos ou 2 g de metformina em dois comprimidos ou 4 mg de glimepirida mais 2 g de metformina na mesma apresentação em dois comprimidos, divididos em duas tomadas por dia.

Foram investigados no início e 90 dias após a intervenção farmacológica o peso, o IMC, glicemia de jejum, A1C, insulina, colesterol total, HDL colesterol, triglicérides, creatinina, ácido úrico, transaminase glutâmico oxalacética (TGO), transaminase glutâmico pirúvica (TGP) e desidrogenase láctica (DHL). Aos 30 e 60 dias do início do estudo foram medidas a glicemia de jejum, a A1C e a DHL.

Nos três grupos de tratamento, foi encontrada uma tendência à diminuição nos pacientes que receberam a combinação de glimepirida mais metformina. A diminuição da glicose no grupo de glimepirida depois dos três meses de tratamento foi de -16,7 + 57,5 mg/ dL (IC 95%: 6,3 a -39,7), no grupo que recebeu metformina de 8 + 48,6 mg/ dL (IC 95%: 29,8 a -13,8) e no da combinação de –16,8 + 58,8 mg/ dL (IC 95%: 5,3 a -38,9).

Ao longo do estudo houve uma diminuição significativa na A1C no grupo que recebeu a combinação de glimepirida mais metformina e uma tendência em sua redução no grupo de glimepirida. A diminuição da A1C no grupo de glimepirida depois dos três meses de tratamento foi de -0,9 + 1,6% (IC 95%: -2,0 A -1,5), no grupo que recebeu metformina de -0.7 + 2.1% (IC 95%: 0.2 a -1.6) e no da combinação de -1,3 + 1,8 mg/ dL (IC 95%: -0,6 a -1,9).

A porcentagem de pacientes que conseguiram diminuir a A1C em 1% ou mais depois de três meses de tratamento foi de 35,1% (n = 13), 21,2% (n = 7) e 47,0% (n = 16) para os grupos de glimepirida, metformina e combinação de glimepirida mais metformina, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida e metformina (p = 0,02) e entre a combinação de metformina (p=0,001), mas não entre glimepirida e a combinação (p = 0,08).

A porcentagem de pacientes que conseguiu diminuir a A1C em 7% ou menos depois de três meses de tratamento foi de 18,9% (n = 7), 9,0% (n = 3) e 23,5% (n = 8) para os grupos de glimepirida, metformina e combinação de glimepirida mais metformina, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa (p = 0.01) entre os grupos; que persistiu entre glimepirida e metformina (p = 0,04) e entre a combinação e metformina (p = 0,004), mas não entre glimepirida e a combinação (p = 0,38).

Não existiu diferença estatisticamente significativa entre os três grupos (p = 0.15) na porcentagem de pacientes que apresentaram no final do estudo hiperglicemia grave (glicose > 270 mg/ dL) e que foi necessária alguma outra opção terapêutica para o controle de sua diabetes [35,2% (n = 13) no grupo de glimepirida, 42,3% (n = 14) no de metformina e 20,6% (n = 7) no da combinação].

A prescrição titulada da combinação de glimepirida mais metformina em uma única fórmula farmacêutica foi eficaz e segura em pacientes com DM2 e falha secundária na monoterapia com glibenclamida, ao diminuir a A1C depois de três meses de tratamento e ao ser bem tolerada durante o período de estudo.

Melhora do Controle Glicêmico através da adição de glimepirida à monoterapia com metformina em pacientes diabéticos tipo 2

A fim de comparar o efeito de glimepirida em combinação com metformina versus a monoterapia de cada um dos medicamentos sobre o controle glicêmico, foi realizado em estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, double-dummy em pacientes com Diabetes do tipo 2 com idades de 35-70 anos inadequadamente controlados por monoterapia diária de 2550 mg de metformina.

Conforme definido pelo critério de glicemia em jejum (GJ) (7,8 mmmol/L < GJ < 13,9 mmmol/L), e com creatinina no soro < 110 µmmol/L, pacientes recém- diagnosticados (< 1 ano) foram incluídos desde que o IMC fosse > 23 kg/m² para pacientes do sexo feminino ou > 25 kg/m² para pacientes do sexo masculino, sem qualquer evidência ou história de perda de peso espontânea ou cetonúria associado à glicosúria.

O estudo consistiu de uma fase de titulação de dose por 12 semanas seguido por uma fase de manutenção de 8 semanas. Na entrada, os pacientes elegíveis foram randomizados para o tratamento com metformina mais glimepirida placebo, glimepirida mais metformina placebo ou uma terapia combinada com metformina e glimepirida.

Durante a fase de titulação o tratamento com glimepirida (ativa ou placebo) foi iniciado com uma dose diária de 1 mg e aumentado de forma gradual para 2, 4 ou 6 mg uma vez ao dia, a fim de atingir um GJ dentro do critério alvo (3,9 mmmol/L < GJ < 7,8 mmmol/L). A dosagem de metformina permaneceu constante durante o estudo em 850 mg, três vezes ao dia ou o placebo equiparado.

Seguindo-se a conclusão da fase de titulação de 12 semanas, os pacientes entraram em uma fase de manutenção de 8 semanas em que as dosagens dos tratamentos de estudo tiveram que ser mantidos constantes; entretanto, no caso de sintomas de hipoglicemia, a dosagem de glimepirida foi reduzida aos níveis anteriores.

Os pacientes foram instruídos para manter uma dieta estável durante o estudo. O desjejum devia incluir um mínimo de 25 g de carboidrato.

O ponto final primário foi a A1C; as medidas de efeito secundário incluem: glicemia (tanto em jejum como pós-prandial), insulina, peptídeo-C, triglicérides, colesterol total, HDL-colesterol, apolipoproteína B, pressão sanguínea diastólica e sistólica sentado e IMC.

Dos 379 pacientes randomizados para tratamento, 372 pacientes (75 no grupo de metformina, 150 no grupo de glimepirida e 147 no grupo de glimepirida + metformina) receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. Sete pacientes retiraram-se após a randomização e previamente ao tratamento em razão da retirada de consentimento (n = 4), a violação do protocolo (n = 2) ou por solicitação da patrocinadora (n = 1). Cinquenta e quatro pacientes, 14 (19%) no grupo de metformina, 24 (16%) no grupo de glimepirida e 16 (11%) pacientes no grupo de glimepirida + metformina, retiraram-se durante o estudo. Um total de 333 pacientes completou a fase de titulação e 318 pacientes, 61 no grupo de metformina, 126 no grupo de glimepirida e 131 no grupo de glimepirida + metformina, completaram o estudo.

O tratamento combinado foi significativamente mais eficiente na redução dos níveis de A1C do que tanto apenas a glimepirida (diferença na alteração média de 1,04%), 95% IC 0,81-1,27%; P< 0,001) ou metformina apenas (diferença na alteração média de 0,92%, 95% IC 0,63-1,21%; P<0,001).

Não houve uma diferença significativa entre a monoterapia de metformina ou glimepirida com respeito à alteração em A1C (diferença na alteração média de 0,12%, 95% IC -0,16-0,40%; P= 0,369). O tratamento combinado foi também significativamente mais efetivo do que qualquer monoterapia na redução de GJ (P < 0,001) e GPP (P < 0,001).

Embora não houvesse uma diferença significativa entre os dois grupos de monoterapia com respeito à alteração em GJ, o tratamento com glimepirida foi significativamente mais eficaz do que metformina na redução de GPP (P< 0,001). Os ajustes para os efeitos do centro, IMC e sexo não influenciaram a significância dos resultados.

Ao final do estudo, cerca de duas vezes os pacientes em qualquer grupo de monoterapia do que no grupo combinado (84% no grupo de metformina e 77% no grupo de glimepirida vs 41% no grupo combinado) foram titulados em níveis de dose mais alta de glimepirida (ou placebo equiparado).

Foram observados os efeitos do tratamento tanto em IMC como colesterol total. A combinação de glimepirida e metformina foi significativamente mais efetiva do que somente a glimepirida (P < 0,001) na redução dos níveis de colesterol total, embora não houvesse diferença significante entre a combinação e apenas a metformina. O tratamento com metformina resultou em um IMC significativamente mais baixo tanto em glimepirida somente (P < 0,001) como o tratamento combinado (P < 0,002); entretanto, não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento de glimepirida e combinado com respeito às alterações em IMC. Os ajustes para os efeitos do centro, IMC e sexo não influenciaram a significância dos resultados. Nenhuma diferença significativa, estatisticamente, foi observada entre os três grupos de tratamento por qualquer outra variável.

A terapia combinada com glimepirida e metformina resultou em controle glicêmico significativamente superior (P< 0,001) comparado tanto com a continuação de monoterapia de metformina como a substituição de glimepirida por metformina. No estudo atual, todos os três regimes de tratamento foram em geral bem tolerados. Houve uma incidência ligeiramente superior de diarreia no grupo de metformina comparado tanto com o grupo de combinação como o grupo de glimepirida (7% vs. 3% e 1%, respectivamente). Mais pacientes experimentaram a hipoglicemia sintomática em terapia combinada do que em monoterapia 22% vs 13% no grupo de glimepirida e 12% no grupo de metformina). Como o controle glicêmico melhorado é, com frequência, associado com um risco aumentado de hipoglicemia, não é surpreendente que os pacientes tratados com a terapia combinada também experimentassem mais episódios. Este estudo demonstrou que a adição de glimepirida à terapia de metformina preexistente é a estratégia terapêutica mais adequada em pacientes diabéticos do tipo 2 inadequadamente controlados somente por metformina, comparado com a troca para somente glimepirida. Assim, não é somente a combinação de uma sulfonilureia e metformina lógica ao considerar o mecanismo de cada tratamento, mas a evidência clínica também apoia, conclusivamente, esta estratégia em pacientes que falharam na monoterapia de metformina.

Eficácia da associação glimepirida/metformina versus glibenclamida/metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo II não controlado

Estudo multicêntrico, duplo cego, randomizado com 152 pacientes com idades variando entre 40 e 65 anos foram incluídos os pacientes obesos com IMC entre 25 e 40 Kg/m² e que haviam recebido tratamento utilizando monoterapia com metformina (2000 mg/dia) e glibenclamida (20 mg/dia) ou tratamento nutricional de acordo com as Diretrizes preconizadas pela American Diabetes Association por pelo menos 3 meses. Para a inclusão, os pacientes deveriam manter taxas glicêmicas de jejum de 8,3 a 14,9 mmmol/L e de A1C >7%.

Os seguintes parâmetros clínicos foram mensurados:

• IMC, índice Cintura-Quadril, Pressão Arterial, Glicemia de jejum e pós-prandial, HDL-Colesterol, Triglicérides.

Os grupos de tratamento foram divididos nas seguintes combinações:

• Glimepirida (1mg)/metformina (500 mg) 2 comprimidos ou glibenclamida (5mg)/metformina (500mg) 2 comprimidos. (Foi utilizada como critério de eficácia a glicemia em jejum ≤7,2 mmmol/L, glicemia pós-prandial < 10 mmmol/L, e A1C <7%, ou redução de A1C 1%. O período de seguimento foi de 12 meses.

O grupo glibenclamida/metformina incluiu 45 mulheres e 31 homens e o grupo glimepirida/metformina incluiu 48 mulheres e 28 homens. Não houve diferenças nas faixas etárias estatisticamente significantes entre os dois grupos (52,9±7,6 anos vs. 52,3±7,6 anos, P=.618).

Em relação à glicemia de jejum, não ocorreram diferenças significativas no decorrer do estudo, contudo foi observada redução significativa de concentração de A1C ao final do estudo, maior para a combinação com glimepirida (7,6±1,2 vs. 7,2±1,0%, P=0,25). Não foram observadas diferenças entre os grupos glibenclamida/metformina e glimepirida/metformina nos resultados basais e finais na glicemia de jejum (- 4,1±3,7vs.-4,0±4,1mmmol/L,P = 945) e pós-prandial (−4,3±5,3 vs. −4.2±4.6 mmmol/L, P = 291) e na concentração de A1C (−2.0±1.5 vs. −2.1±1.6%, P = 712), embora uma maior proporção de pacientes do grupo glimepirida tenha alcançado os níveis de A1C<7% aos 12 meses de tratamento (44,6% vs. 26,8%, P < 05). (Tabela 1).

A adesão ao tratamento foi de 96% e 99% para o grupo glimepirida e glibenclamida respectivamente. Os efeitos adversos foram observados em 68,4% dos pacientes do grupo glibenclamida e 69,7% para o grupo glimepirida (P=.842).

Houve maior número de casos de hipoglicemia com o grupo glibenclamida em comparação ao grupo glimepirida (28,9% VS 17,1%, P=.047).

Tabela 1: Proporção de pacientes que atingiram o controle glicêmico

-	Glimepirida/Metformina		Glimepirida/Metformina
	6 meses	12 meses	6 meses	12 meses
Glicemia de jejum ≤7.2 mmmol/L	45,9	39,4	46,6	46,2
Glicemia pós-prandial <10.0 mmmol/L	29,7	18,3	27,4	21,9
Redução de A1C ≥1%	78,4	76,1	75,3	67,7
A1C <7%	35,1	26,8	50,7	44,6*

* p<0.5 entre os grupos.

Ao final do estudo, os níveis de A1C foram significativamente menores no grupo de tratamento com glimepirida e uma proporção significantemente maior de pacientes nesse grupo atingiu a meta de A1C < 7.

Houve maior proporção de episódios de hipoglicemia entre os pacientes tratados com a combinação glibenclamida/metformina. Os demais eventos adversos foram relacionados à própria evolução do diabetes e não aos efeitos dos medicamentos.

Em conclusão, a combinação glimepirida/metformina mostrou maior eficácia na obtenção do controle glicêmico com menor incidência de episódios de hipoglicemia em pacientes com DM tipo 2 não controlados.

Referências Bibliográficas

1. Gonzáles-Ortiz, M; Martinez-Abundis, E: Revista de Investigacion Clinica 56(3): 327-333, 2004.
2. Charpentier G; Fleury, MK, Vaur L, Halimit, S: Improved glycacemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 18: 828-934, 2001.
3. Gonzáles-Ortiz, M Et al: Efficacy of glimepiride/metformin combination versus glibenclamide/ metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus Journal of Diabetes and Its Complications.Volume 23, Issue 6, 376-379, 2009.

Características Farmacológicas

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Glimepirida + Cloridrato de Metformina é um medicamento composto pela combinação de glimepirida e metformina.

A glimepirida é uma sulfonilureia de terceira geração, que apresenta ação mais potente, melhor tolerabilidade e menor risco de ocorrência de efeitos adversos em comparação às drogas de primeira geração, além de atuar também sobre a hiperglicemia pós-prandial.

Sua ação se dá tanto por mecanismos pancreáticos como extrapancreáticos e diferentemente dassulfonilureias de segunda geração, a glimepirida preserva a resposta cardio-protetora à isquemia em função de apresentar diferenças na sua afinidade por sítios de ligação dos receptores pancreáticos.

Os estudos clínicos têm demonstrado que o uso da glimepirida nas dosagens de 1 a 8 mg/dia mostra-se seguro e efetivo na redução dos níveis glicêmicos tanto em jejum como pós-prandiais, bem como na redução da concentração da hemoglobina glicosilada.

Os efeitos de redução glicêmica com a glimepirida ocorrem principalmente nas primeiras 4 horas após sua administração.

A metformina é um agente antidiabético que atua através do aumento da sensibilidade tecidual á insulina, principalmente no fígado (ação hepatosseletiva). Os efeitos benéficos da metformina incluem a redução de peso, efeitos favoráveis sobre o perfil lipídico e sobre a via fibrinolítica, modulação endotelial e efeito aterostático, além de melhorar a função ovariana em mulheres com resistência à insulina.

A metformina não se associa com hiperinsulinemia nem com hipoglicemia, podendo ser utilizada de forma isolada ou em combinação com outras drogas antidiabéticas secretagogas de insulina desempenhando papel extremamente importante no controle do paciente diabético obeso.

Farmacocinética

Glimepirida

Os dados sobre a farmacocinética da glimepirida indicam que a mesma apresenta um comportamento farmacocinético linear, sendo completamente absorvida no trato gastrintestinal, obtendo-se uma biodisponibilidade de 100%, sendo esta significativa desde a primeira hora.

A coadministração do fármaco com alimentos não produz efeitos importantes em seu comportamento farmacocinético, observando-se somente que a Tmax aumentou levemente (12%) havendo também uma ligeira diminuição de 8 e 9% nos parâmetros Cmax e na AUC, respectivamente.

Após uma dose única de 4 a 8 mg de glimepirida, obtiveram-se concentrações máximas (Cmax) médias de 352 ± 222 ng/mL e 591 ± 232 ng/mL respectivamente em Tmax de 2.5 horas.

Para doses múltiplas, repetindo as concentrações de 4 e 8 mg de glimepirida, administradas durante 10 dias, foram reportados valores de Cmax (determinados no décimo dia) de 309 + 134 ng/mL (com 4 mg) e 578 + 265 ng/mL (com 8 mg) com Tmax de 2.8 horas.

A glimepirida liga-se amplamente às proteínas (99.5%) e é extensamente metabolizada no fígado pela via de oxidação, dando lugar a dois metabólitos, um hidroxiderivado (ativo) que é um derivado ciclohexil hidroximetil, chamado também M1 e um carboxiderivado (inativo) conhecido também como M2. Estudos pré-clínicos indicaram que o metabólito M1 apresentou aproximadamente 30% da atividade farmacológica da glimepirida e, posteriormente este metabólito é inativado ao ser convertido ao derivado carboxila (M2). A principal via de excreção é a renal, eliminando-se através da urina, como metabólitos em quantidade próxima a 63% de uma dose administrada. Aproximadamente 40% de uma dose de glimepirida é eliminada através das fezes e a grande maioria desta é excretada como metabólitos, principalmente M2 (até 70% nesta forma), sendo quase nada ou nada excretada na forma inalterada.

A depuração corporal total é de 48 a 53 mL/ min. No caso de insuficiência renal, tem sido observado que a depuração dos dois metabólitos de glimepirida diminui, sendo tal fator também provavelmente relacionado com a hipoalbuminemia.

A meia-vida de glimepirida como fármaco intacto encontra-se no patamar de 5 a 9 horas.

Metformina

A metformina é absorvida no intestino e é provavelmente controlada por um mecanismo de saturação, fazendo com que se perca a proporcionalidade da absorção em função da dose. A metformina tem uma biodisponibilidade relativa (pós-administração oral) de 50 a 60%.

Os máximos níveis plasmáticos pós-administração oral são alcançados entre 1 a 3 horas. A área sob a curva, concentração versus tempo (AUC), alcançada foi de 10,83 mcg por h/mL.

Após uma dose oral de 500 mg a cada 12 horas durante 1 dia, em pacientes diabéticos do tipo 2, a máxima concentração plasmática média foi de 3,25 mcg/mL, alcançada em 2,1 horas.

As concentrações plasmáticas máximas obtidas após administração em indivíduos saudáveis mostraram-se similares. Em diabéticos do tipo 2, após a administração oral única de 1 g de metformina, os níveis plasmáticos máximos foram 3,25 mcg/mL e baixaram para menos de 0,1 mcg/mL nas 24 horas pós-administração. Em doses terapêuticas não se observam significativos aumentos nas concentrações plasmáticas, em pacientes com função renal normal.

A metformina não é metabolizada no organismo, sendo descrito em alguns estudos um possível e muito escasso metabolismo hepático (pré-sistêmico), não confirmado unanimemente.

A maior parte da dose (90%) absorvida após administração oral de metformina é eliminada na forma ativa por via renal, sendo a secreção tubular seu principal mecanismo de remoção. Com uma menor parte da dose administrada sendo eliminada de forma inalterada com as fezes.

A meia-vida de eliminação após uma dose oral é de 90 minutos a 6,2 horas. Após a administração de dose única de metformina de 850 a 2250 mg obteve-se uma meia-vida no patamar de 7,1 a 9,5 horas e após a administração do fármaco (850 mg) durante 6 dias, a meia-vida foi aumentada para 19,8 horas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimidos revestidos brancos, oblongos com gravação “Silanes” de um lado e vinco do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0573.0377

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

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Venda sob prescrição médica.