Bula do Menotropina

Estímulo de desenvolvimento folicular no tratamento de infertilidade.

Estímulo folicular simples

Amenorreia hipo e normogonadotrópica, oligomenorreia, ciclos anovulatórios e insuficiência lútea com baixa resposta ao tratamento com clomifeno.

Estímulo folicular múltiplo

Indicação de superovulação controlada em pacientes participando de técnicas de reprodução assistidas medicamente.

Gravidez, lactação, falha primária do ovário (hipogonadismo hipogonadotrópico), hipersensibilidade a gonadotropina menopáusica humana (hMG) ou outras gonadotropinas (FSH, hCG) ou a qualquer um dos excipientes na formulação listados em “Composição”, esterilidade sem comprometimento do desenvolvimento folicular normal (exceto em pacientes participando de um programa de reprodução assistida medicamente), cistos ovarianos não relacionados à síndrome do ovário policístico, sangramento ginecológico patológico, carcinoma ovariano, uterino ou nos seios, tumor na glândula pituitária ou no hipotálamo, hiperprolactinemia, endocrinopatia não tratada de origem tireóidea ou adrenal.

O objetivo do tratamento é induzir o desenvolvimento folicular por meio da administração de doses ajustadas individualmente de Menotropina, e subsequentemente a induzir a ovulação com uma injeção de hCG.

O desenvolvimento folicular é avaliado por exames de ultrassom e controles hormonais (estrogênios), além de exames clínicos. O tamanho e o número de folículos em desenvolvimento apenas podem ser determinados por meio de exames de ultrassom.

Estímulo folicular simples

O tratamento geralmente começará durante a primeira semana do ciclo após fluxos menstruais espontâneos ou induzidos com 75 UI por dia (ou 150 UI a cada dois dias). O tratamento continuará até que os níveis de estrogênio (Plasma estradiol = 1,1-2,9 nMol/L=300 – 800 pg/mL) e o desenvolvimento folicular adequado (diâmetro≤18 mm) sejam alcançados.

Em caso de falta de resposta ovariana, o tratamento pode ser descontinuado ou tentado com uma dose maior de 2 frascos de Menotropina 75 UI/dia (=150 UI hMG). Dois ciclos de tratamento adicionais usando o mesmo esquema devem ser conduzidos antes que a dosagem seja aumentada.

Caso os níveis de plasma de estrogênio aumentem muito rápido (> 100% em 2-3 dias) a dose do Menotropina deve ser reduzida.

Geralmente, um ciclo de tratamento com Menotropina dura 7-12 dias (máximo).

Estímulo folicular múltiplo

Geralmente, uma dose de 150 – 300 UI é injetada após o 2º ou 3º dia do ciclo até que o desenvolvimento folicular suficiente seja alcançado. Em determinados casos (resposta ruim do paciente), doses mais altas podem ser exigidas.

Na maioria dos casos, a duração máxima do tratamento é de 10 dias. Se Menotropina for administrado em conformidade com FSH, as doses serão reduzidas de acordo.

Indução de ovulação

Após 24 a 48 horas da última injeção de Menotropina, uma dose única de 5000 a 10000 UI de hCG é administrada, considerando que os testes clínicos e endocrinológicos demonstrem reação ovariana adequada - mas não excessiva. A ovulação ocorre 32 a 48 horas mais tarde.

As pacientes serão aconselhadas a ter relações sexuais todos os dias, a partir do dia da administração de hCG até que a ovulação seja esperada. Se a gravidez não for obtida apesar da ovulação, o tratamento pode ser repetido seguindo o mesmo esquema e dois ciclos de tratamento devem ser repetidos antes que doses mais altas sejam administradas.

Método de administração

Menotropina pode ser injetado por via intramuscular ou subcutânea.

Os efeitos de uma dosagem excessiva de Menotropina são desconhecidos. Entretanto, a síndrome de hiperestimulação ovariana não pode ser descartada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações clinicamente significantes com outros produtos não foram relatadas até o momento. Ao usar o agonista GnRH para dessensibilização pituitária, uma dose mais alta de Menotropina pode ser necessária para obter uma resposta folicular adequada.

Resultados de Eficácia

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Dois estudos clínicos foram realizados para avaliar a segurança e eficácia da administração subcutânea de Menotropina na indução da estimulação ovariana em mulheres que passaram pelo programa de fertilização in vitro e para fazer uma comparação com o medicamento referência Menopur (Ferring) – Estudo 04I/HMG10 e Estudo 10 EU/HMG02).

O Estudo 04I/HMG10 foi um estudo clínico prospectivo, randomizado, investigador-cego, controlado, realizado em 157 pacientes, com 78 pacientes randomizados para tratamento com Menotropina e 79 pacientes randomizados tratamento com Menopur. Oócitos de recuperação foram alcançados, e, portanto, o resultado primário avaliável, em 72 pacientes do grupo Menotropina e em 73 pacientes do grupo Menopur. Procedimentos de aleatorização alcançaram grupos de tratamento bem balanceados para as características demográficas e basais dos casais.

Referente à variável de desfecho primário (isto é, número de oócitos recuperados), os resultados do teste da hipótese do intervalo de Schuirmann sugeriram que Menotropina não foi inferior ao Menopur tanto na análise ITT (8,1 ± 4,4 vs 7,8 ± 4,2, para Menotropina e Menopur, respectivamente) e na análise PP (8,8 ± 3,9 vs 8,4 ± 3,8 e para Menotropina e Menopur, respectivamente).

Todos os parâmetros secundários levados em consideração neste estudo são parâmetros padrão avaliados rotineiramente em centros de fertilidade. A análise dos parâmetros de estimulação ovariana, tais como a duração do tratamento (11,3 (1,5) vs 12,3 (2,1), no grupo Menotropina e Menopur respectivamente, p <0,001), a dosagem diária (224,2 (37,0) vs 238,6 (48,7), p = 0,04) e o total de unidades de hMG utilizadas (2555,8 (635,9) vs 2968,7 (854,8), p <0,001) mostraram uma eficácia superior de Menotropina em comparação ao Menopur. O número de oócitos fertilizados (2PN mais clivagem no dia 1: 2,4 ± 0,9 vs 2,5 ± 0,8) e a taxa de fertilização (26,7% vs. 30,2% do oócito recuperado, 88,5% vs. 92,5% do oócito inseminado) foram equivalentes (isto é, não estatisticamente significativo diferente) em dois grupos de tratamento. Da mesma forma, o número de embriões clivados no segundo dia de cultura (2,3 ± 0,9 vs. 2,5 ± 0,8) e a taxa de clivagem no dia 2 (definida como o número de embriões clivados no dia 2 de cultura, dividido pelo número de oócitos recuperados ou pelo número de oócitos inseminados) resultaram ser comparáveis (p = NS) nos dois grupos (26,3% vs. 29,7% dos oócitos captados, 86,9% vs. 91,0% dos oócitos inseminados).

Quanto ao processo de fertilização in vitro, a transferência do embrião foi conseguida na vasta maioria de pacientes em ambos os grupos, o que corresponde a 94,4% (n = 67) dos 71 pacientes com a OPU positiva (isto é, com pelo menos um oócito recuperado) no grupo de Menotropina, e para 100% (n = 72) dos 72 pacientes com taxa OPU positiva grupo de Menopur. A implantação por transferência de embriões, o teste positivo β-hCG (gravidez) e a taxa de gravidez clínica por recuperação de oócitos e embriões por transferência foram equivalentes entre os grupos de tratamento. No total, 52 pacientes tiveram um teste positivo de gravidez na urina (25 no grupo Menotropina e 27 no grupo Menopur, p = NS). A gravidez clínica foi confirmada na visita digital final em 20 pacientes por grupo (p = NS).

Muitos poucos eventos adversos foram reportados durante este estudo. Dois dos três eventos adversos reportados no grupo Menotropina foram relacionadas com OHSS, uma síndrome iatrogênica muito conhecida. Ambos os casos foram de intensidade leve. Apenas um caso necessitou de internação e foi classificado como grave. Ambos os casos foram resolvidos sem sequelas. O terceiro evento adverso relatado foi um cisto ovariano que causa a interrupção do tratamento e houve a retirada da paciente do estudo.

A tolerabilidade das injeções de hMG foi avaliada em cada visita. Dor no local da injeção foi relatada em alguns pacientes em cada grupo de tratamento, com uma frequência ligeiramente mais elevada, mas não significativa no grupo Menopur. A intensidade da dor foi sempre julgada como leve e limitada ao tempo de injeção. Também foram relatados poucos casos de sensibilidade, um pouco mais frequentemente no grupo Menopur. Não ocorreu vermelhidão ou coceira.

O Estudo 10EU / HMG02 foi um estudo de fase III projetado para confirmar a segurança e eficácia de Menotropina na indução de hiperestimulação ovariana controlada em pacientes submetidos à fertilização in vitro. Foi um estudo randomizado, investigador-cego em comparação com Menopur (Ferring Pharmaceuticals).

Um total de 270 pacientes do sexo feminino foram randomizadas e tratadas (População ITT), com recuperação de oócitos realizada em 259 pacientes (população PP). Os dois grupos de tratamento foram geralmente bem combinados em termos de características demográficas basais. Além disso, a população estudada foi representativa dos pacientes que se comumente se submetem à fertilização in vitro.

O número total de oócitos recuperados foi estatisticamente mais significativamente elevado no grupo Menotropina comparado com o grupo Menopur. No entanto, como o estudo foi projetado para demonstrar não-inferioridade do Menotropina comparado com Menopur e uma vez que o limite inferior do IC de 95% observada (0,43) foi maior do que a margem de inferioridade não pré-definida de -2,1, a comparação de não inferioridade do Menotropina com Menopur foi estabelecida. Resultados semelhantes foram obtidos para a população Per-Protocol (PP) (12,3 ± 6,2 no grupo Menotropina e 10,1 ± 5,7 no grupo Menopur), com um limite inferior do IC de 95% igual a 0,68.

Foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento durante todo o período de estimulação com uma duração mais curta visto no grupo Menotropina (2171,4 (980,0) vs 2304,2 (905,4); p = 0,025) e para o número total de folículos > 16 mm sobre o dia da injeção de hCG, que foi mais elevada no grupo Menotropina do que no grupo Menopur (5.0 (3.8) vs 4,5 (3,2), p = 0,23).

Um número significativamente mais elevado de embriões clivados no segundo dia foi obtido no grupo Menotropina (5.8 (3.8) vs 4,8 (3,7), p = 0,04). No entanto, não foram observadas diferenças estatisticamente significantes ou clinicamente significativas entre os grupos de tratamento com relação ao número de embriões transferidos ou congelados. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento observados por qualquer outro dos endpoints secundários de eficácia (ou seja, taxa de fertilização, taxa de clivagem, a média taxa de implantação, a taxa de teste de β hCG positivo, a taxa de gravidez clínica). A taxa de gravidez clínica foi definida como uma gravidez mostrando atividade cardíaca embrionária no ultrassom de 10-11 semanas após a transferência de embriões. Na População ITT, 45 pacientes (33,3%) e 50 pacientes (37,0%) nos grupos Menotropina e Menopur, respectivamente, tiveram uma gravidez clínica em 10-11 semanas de tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de taxa de entrega e nascimentos vivos foram relatados nos dois grupos de tratamento.

A frequência e a incidência de eventos adversos relacionados com o tratamento (144 e 127, respectivamente) e as porcentagens de pacientes com estes eventos (17,0% e 18,5%, respectivamente) foram comparáveis entre os grupos Menotropina e Menopur.

Os eventos adversos relacionados com o tratamento mais frequentemente relatados foram associados com distúrbios gastrintestinais (dor abdominal, distensão abdominal e náuseas):

• Reportados por 8,9% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento. Os demais eventos adversos mais frequentemente relatados foram relacionados a distúrbios do sistema nervoso (dor de cabeça e tonturas), que foram igualmente relatados em ambos os grupos (12,6%). Fadiga e mal-estar também foram relatados em ambos os grupos de tratamento com a mesma frequência, enquanto os fogachos foram notificados mais frequentemente no grupo Menotropina. Não houve diferença estatisticamente significativa na proporção de pacientes que experimentam eventos adversos sérios entre os grupos Menotropina e Menopur (5,9% em ambos os grupos de tratamento). Apenas 4 eventos em 3 pacientes no grupo Menotropina (dor abdominal inferior, constipação, hiperestimulação ovariana e de torção do ovário) foram consideradas relacionadas com o medicamento em estudo. No grupo Menopur, apenas um caso de OHSS foi considerado relacionado com o medicamento objeto do estudo.

A tolerabilidade no local da injeção resultou ser muito boa em ambos os grupos de tratamento, com poucas pacientes apresentando dor, vermelhidão, sensibilidade ou coceira. Nos casos em que ocorreu dor, a intensidade era ligeira e limitada principalmente à altura da injeção.

O Estudo 001F/HMG06 demonstrou não haver diferença significativamente estatística entre o produto administrado de forma intramuscular e subcutânea no que diz respeito ao número de oócitos; uma média de sete oócitos foram recuperados em ambos os grupos de tratamento (populações ITT e PP), representando uma resposta adequada e segura ao tratamento. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada para a maioria dos endpoints secundários, incluindo taxa de gravidez e taxa de gravidez clínica; no entanto, deve-se notar que o estudo foi de baixa potência para detecção de tais diferenças. Uma dose total de hMG requerida para alcançar o critério para a administração de hCG foi significativamente mais baixa no grupo de administração subcutânea do que no grupo de administração intramuscular (p<0,01). De maneira similar, a duração do estímulo foi menor no grupo recebendo administração subcutânea do que no grupo recebendo administração intramuscular (p<0,05).

No entanto, um uso muito extenso na pós comercialização de produtos constituídos por hMG, utilizados pela via intramuscular, demonstraram a segurança e eficácia destes produtos. A via de administração deve ter implicações mínimas na avaliação risco-benefício do produto, uma vez que os estudos clínicos demonstraram segurança e eficácias similares independente da via de administração.

Referências Bibliográficas:

1. Study 04I/hMG10: “A prospective, randomized, investigator-blind, controlled, clinical study of phase III on the clinical efficacy and tolerability of hMG-IBSA (IBSA Institut Biochimique SA) versus Menopur^® (Ferring) administered subcutaneously in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation (COH) in an ART programme (IVF).”
2. Alviggi C, Cognigni GE, Morgante G, et al. A prospective, randomised, investigator-blind, controlled, clinical study on the clinical efficacy and tolerability of two highly purified hMG preparations administered subcutaneously in women undergoing IVF. Gynecol Endocrinol 2013;29(7):695-9. doi: 10.3109/09513590.2013.788641.
3. Study 10EU/hMG02: “Safety and efficacy study comparing a new hMG formulation (hMG-IBSA) to a reference product (Menopur^®) in patients undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation (IVF).”
4. Gocial et al. 2000; Nichols et al. 2001.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A menotropina, que possui atividade tanto de hormônio LH quanto de FSH, induz o crescimento e desenvolvimento folicular ovariano, além da produção gonadal esteroidal em mulheres que não possuem falha ovariana primária. O FSH é o dirigente primário do recrutamento folicular e crescimento na foliculogênese primária, enquanto o LH é importante para a estereogênese ovariana e está envolvido nos eventos fisiológicos que levam ao desenvolvimento de um folículo pré ovulatório competente.

Farmacodinâmica

A substância ativa de Menotropina é a gonadotropina humana menopausal altamente purificada (HMG). O efeito principal da injeção de HMG é o desenvolvimento e maturação dos folículos de Graaf.

Farmacocinética

Absorção

A bioequivalência de concentração de soro FSH e LH seguindo a injeção subcutânea e intramuscular de hMG-IBSA não foi investigada.

Após uma administração única de 300 UI de hMG-IBSA, os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram calculados (Valor médio ± Desvio padrão):

• FSH:
  • Cmax (UI/L): s.c. 7,5 ± 2, 8, i.m. 6, 5 ± 2, 1.
  • Tmax (h): s.c. 21, 8 ± 9, 3, i.m. 19, 4 ± 7, 4.
  • AUC0-inf (UI /L): s.c 525, 8 ± 95,8, i.m. 486, 6 ± 131, 3.
• AC:
  • Cmax (UI /L): s.c. 0, 47 ± 0, 32, i.m. 0, 63 ± 0, 52.
  • Tmax (h): s.c. 9, 8 ± 3, 8, i.m. 9, 1 ± 3, 3.
  • AUC0-inf (UI /L): s.c 8, 92 ± 7, 61, i.m. 11, 23 ± 8, 77.

Eliminação

O nível de soro FSH diminui em meia vida de 45,2 horas (i.m.) e 41,1 horas (s.c.). HMG é excretado principalmente na urina.

Cinética em grupos especiais de pacientes

Não se sabe se os parâmetros farmacocinéticos de hMG são alterados em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados pré-clínicos

Nenhum dado pré-clínico está disponível.

• Bula do Profissional do Medicamento Merional Hg.

Amenorreia, Estimulação do Desenvolvimento Folicular, Infertilidade, Insuficiência Lútea, Oligomenorreia, Tratamento de Reprodução Assistida