Bula do Meloxicam

Meloxicam é um anti-inflamatório não esteroidal (AINE) indicado para o tratamento sintomático da artrite reumatoide e osteoartrites dolorosas (artroses, doenças degenerativas das articulações).

Informações além da bula: Meloxicam

Comprimido / Injetável

• Hipersensibilidade ao meloxicam ou aos excipientes da fórmula;
• Histórico de asma, pólipos nasais, angioedema ou urticária após o uso de ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), devido ao potencial surgimento de sensibilidade cruzada;
• Úlcera gastrintestinal ativa ou recente / perfuração;
• Doença inflamatória intestinal ativa (Doença de Chron ou Colite Ulcerativa);
• Insuficiência hepática grave;
• Insuficiência renal grave não-dialisada;
• Sangramento gastrintestinal ativo, sangramento cerebro-vascular recente ou distúrbios de sangramento sistêmico estabelecidos;
• Insuficiência cardíaca grave não-controlada;
• Tratamento de dor peri-operatória após realização de cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia.

Meloxicam é contraindicado durante a gravidez e lactação, está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Exclusivo Comprimido

• Condições hereditárias raras de incompatibilidade a qualquer excipiente do produto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Exclusivo Injetável

• Pacientes em tratamento com anticoagulantes (uma vez que pode ocorrer hematoma intramuscular).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Comprimido

Como o potencial para reações adversas aumenta com a dose e com o tempo de exposição, deve-se utilizar a menor dose diária eficaz durante o menor tempo possível.

Os comprimidos de Meloxicam devem ser ingeridos com água ou algum outro líquido, juntamente com alimentos. A dose total diária de Meloxicam deve ser administrada como uma dose única. A dose diária máxima recomendada independentemente da formulação é 15 mg.

Artrite reumatoide

15 mg por dia.

De acordo com a resposta terapêutica, a dose pode ser reduzida para 7,5 mg por dia.

Osteoartrite dolorosa

7,5 mg por dia.

Caso necessário, a dose pode ser aumentada para 15 mg por dia.

Adolescentes

A dose máxima diária recomendada para adolescentes de 12 a 18 anos de idade é de 0,25 mg/kg e não deve exceder 15mg.

Meloxicam comprimidos é contraindicado em crianças menores de 12 anos de idade, porque a concentração desta forma farmacêutica não permite a dosagem adequada neste grupo etário. Em pacientes com elevado risco de reações adversas, como por exemplo, histórico de doenças gastrointestinais ou fatores de risco para doença cardiovascular, recomenda-se iniciar o tratamento com 7,5 mg/dia.

Não é necessária qualquer redução da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (isto é, em pacientes com depuração de creatinina superior a 25 ml/min). Meloxicam é contraindicado em pacientes não dialisados com insuficiência renal grave. Em pacientes com insuficiência renal terminal em hemodiálise, a dose diária máxima não deve exceder 7,5 mg.

Injetável

Meloxicam solução injetável é administrado por via intramuscular profunda e só deve ser utilizado durante os primeiros dias de tratamento, ou seja, no início do tratamento e por curto prazo. Para continuidade do tratamento deve-se optar pela via oral (comprimidos).

Nunca utilizar a via intravenosa.

Devido à possibilidade de incompatibilidade, Meloxicam injetável não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa.

Dosagem

Como o potencial para reações adversas aumenta com a dose e com o tempo de exposição, deve-se utilizar a menor dose diária eficaz durante o menor tempo possível.

A dose recomendada de Meloxicam injetável é de até uma ampola (15 mg) por dia, via intramuscular profunda.

Não é necessária qualquer redução da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (isto é, em pacientes com depuração de creatinina superior a 25 ml/min). Meloxicam é contraindicado em pacientes não dialisados com insuficiência renal grave. Em pacientes com insuficiência renal terminal em hemodiálise, a dose diária máxima não deve exceder 7,5 mg.

Em pacientes com maior risco de ter reações indesejáveis, como por exemplo, histórico de doenças gastrointestinais ou fatores de risco para doença cardiovascular, recomenda-se iniciar o tratamento com 7,5 mg/dia. A posologia para crianças e adolescentes ainda não foi estabelecida, por isso, Meloxicam solução injetável é contraindicado em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade.

• Outros Inibidores da Prostaglandina Sintetase (IPS), incluindo glicocorticoides e salicilatos (ácido acetilsalicílico): a coadministração de Inibidores da Prostaglandina Sintetase pode aumentar o risco de úlceras e sangramentos gastrintestinais, em razão de sinergismo de ação, e não é recomendada.
• O uso concomitante de meloxicam com outros AINEs (como ácido acetil salicílico, diclofenaco de sódio, nimesulida) não é recomendado. A administração concomitante de aspirina (1000 mg três vezes ao dia) em voluntários sadios tendeu a aumentar a ASC (10%) e a C_max (24%) de meloxicam. A significância clínica dessa interação é desconhecida;
• Anticoagulantes orais (como varfarina), heparina parenteral (como enoxaparina), trombolíticos (como estreptoquinase): aumento do risco de hemorragia. Caso seja imprescindível a utilização deste tipo de medicamento, deve-se realizar um rigoroso acompanhamento médico dos seus efeitos na coagulação;
• Antiplaquetários (como dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel) e Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS - como fluoxetina, paroxetina, sertralina): aumento do risco de sangramento via inibição da função das plaquetas;
• Lítio: há relatos de que os AINEs aumentam a concentração plasmática de lítio (devido à diminuição da excreção renal de lítio), que pode atingir níveis tóxicos. Não se recomenda o uso concomitante de lítio e AINEs. Se essa combinação for necessária, as concentrações plasmáticas de lítio devem ser cuidadosamente monitoradas durante o início, ajuste e interrupção da administração de meloxicam;
• Metotrexato: AINEs podem reduzir a secreção tubular do metotrexato, aumentando sua concentração plasmática. Por esta razão, não é recomendado o uso concomitante de AINEs nos pacientes tratados com altas doses de metotrexato (> 15 mg/semana). O risco de interação entre os AINEs e metotrexato deve ser considerado também em pacientes tratados com baixas doses de metotrexato, especialmente naqueles com função renal comprometida. Nos casos em que o tratamento combinado for necessário, a contagem das células sanguíneas e a função renal devem ser monitoradas. Deve-se ter cautela quando os AINEs e metotrexato forem administrados concomitantemente no período de 3 dias, pois a toxicidade do metotrexato pode aumentar devido ao aumento do seu nível plasmático. Embora a farmacocinética do metotrexato (15 mg/semana) não seja significativamente afetada pelo tratamento concomitante com meloxicam, deve ser considerado que a toxicidade hematológica do metotrexato pode ser potencializada pelo tratamento com AINEs;
• Contracepção: Embora ainda seja necessária confirmação, há relatos de que os AINEs diminuem a eficácia do dispositivo intra-uterino (DIU);
• Diuréticos (como hidroclorotiazida; espironolactona; furosemida): O tratamento com AINEs está associado a risco de insuficiência renal aguda em pacientes desidratados. Em caso de prescrição concomitante de Meloxicam e diuréticos, deve-se assegurar a hidratação adequada do paciente e monitorar a função renal antes do início do tratamento;
• Anti-hipertensivos (beta-bloqueadores como propranolol, atenolol; inibidores da ECA, como captopril, enalapril; vasodilatadores, como isossorbida, amlodipina; diuréticos): há relatos de diminuição do efeito hipotensor de certos anti-hipertensivos no tratamento com AINEs, devido à inibição das prostaglandinas vasodilatadoras;
• Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e antagonistas dos receptores de angiotensina II (como telmisartana, valsartana), assim como os inibidores da ECA, exercem efeito sinérgico na diminuição da filtração glomerular. Isto pode levar à insuficiência renal aguda nos pacientes que já possuem a função renal comprometida;
• Colestiramina liga-se ao meloxicam no trato gastrintestinal, levando à eliminação mais rápida do meloxicam;
• Ciclosporina: os AINEs podem aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina através de efeitos mediados pelas prostaglandinas renais. Durante tratamento combinado, deve-se monitorar a função renal;
• Pemetrexede: para o uso concomitante de meloxicam com pemetrexede em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 79 ml / min, a administração de meloxicam deve ser interrompida durante 5 dias antes, no dia da administração e 2 dias após a administração de pemetrexede. Se uma combinação de meloxicam com pemetrexede for necessária, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados, especialmente para a mielossupressão e reações adversas gastrointestinais. Em pacientes com depuração de creatinina abaixo de 45 ml / min, a administração concomitante de meloxicam com pemetrexed não é recomendada.

Meloxicam é eliminado quase totalmente pelo metabolismo hepático, do qual aproximadamente dois terços são mediados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP 2C9 é responsável pela maior parte da metabolização e CYP 3A4 é responsável pela menor parte) e um terço é metabolizado por outras vias, tais como oxidação pelas peroxidases. Deve-se considerar interação farmacocinética potencial quando se administram concomitantemente meloxicam e outras drogas que inibam ou que sejam metabolizadas por CYP 2C9 e/ou CYP 3A4. Interações via CYP 2C9 podem ser esperadas na combinação com medicamentos tais como antidiabéticos orais (sulfonilureias, nateglinida), que pode levar ao aumento dos níveis plasmáticos destes fármacos e do meloxicam. Os pacientes que utilizam concomitantemente meloxicam com sulfoniluréias ou nateglinida devem ser cuidadosamente monitorados para hipoglicemia.

A administração concomitante de antiácidos, cimetidina, digoxina ou furosemida não revelou interação farmacocinética significativa.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Em estudo realizado nos Estados Unidos, com o objetivo de avaliar a eficácia do meloxicam em pacientes com osteoartrite de joelho ou quadril em fase de agudização, 47,7% e 55,8% dos pacientes relataram melhora dos sintomas com meloxicam 7,5 mg e 15 mg, respectivamente. Esta melhora foi semelhante à observada com o comparador ativo (diclofenaco de sódio 50 mg, duas vezes ao dia) e superior ao placebo. A redução das pontuações de WOMAC globais foi de aproximadamente 15 e 20 pontos, sendo que o principal componente a contribuir para esta redução foram as pontuações de dor, com redução de 3,5 e 4,5 pontos, para meloxicam 7,5 e 15 mg, respectivamente.

Referência Bibliográfica

Yocum D, Fleischmann r, Dalgin P, Caldwell J, Hall D, Roszko P. Safety and Efficacy of Meloxicam in the Treatment of Osteoarthritis. Arch Intern Med 160, 2947-2954, 2000. ISSN.

Injetável

Em artigo de revisão das propriedades farmacológicas e clínicas de meloxicam injetável, os autores destacam diversos estudos realizados na Alemanha onde se pode concluir que a administração intramuscular de meloxicam parece ter um início de ação mais rápido que a administração oral em quadros reumáticos inflamatórios agudos (melhora da dor induzida pelos movimentos - 43,5% dos pacientes que tomaram meloxicam IM, na primeira hora, início da ação analgésica – 90% dos pacientes na primeira hora). A tolerabilidade local do meloxicam intramuscular foi boa, tanto em voluntários sadios, como em pacientes, em especial pela mensuração da creatinina fosfoquinase (56% dos pacientes com piroxicam 20 mg IM tiveram elevação da enzima, contra nenhuma elevação no grupo a que foi administrado meloxicam 15 mg IM). Meloxicam intramuscular também foi superior a outros antiinflamatórios injetáveis em relação à tolerabilidade local.

Referência Bibliográfica

Euller-Ziegler L, Velicitat P, Bluhmki E, Tuerck D, Scheuerer S, Combe B. Meloxicam: A Review Of Its Pharmacokinetics, Efficacy And Tolerability Following Intramuscular Administration. Inflamm Res 50 (Suppl 1), S5-S9, 2001. ISSN.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Meloxicam é um anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) pertencente à classe do ácido enólico, que nos estudos farmacológicos em animais apresentou propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Meloxicam demonstrou potente atividade anti-inflamatória em todos os modelos clássicos de inflamação. Um mecanismo de ação comum para os efeitos acima descritos é a inibição, pelo meloxicam, da biossíntese das prostaglandinas, conhecidos mediadores da inflamação.

A comparação entre a dose ulcerogênica e a dose anti-inflamatória eficaz, realizada em modelos adjuvantes de artrite em ratos, confirmou uma margem terapêutica superior à dos anti-inflamatórios nãoesteroidais (AINEs) de referência em animais. In vivo, meloxicam inibiu a biossíntese de prostaglandinas mais intensamente no local da inflamação do que na mucosa gástrica ou nos rins.

Supõe-se que essas diferenças estejam relacionadas à inibição preferencial da COX-2 em relação à COX1 e acredita-se que a inibição da COX-2 promova os efeitos terapêuticos dos AINEs, enquanto que a inibição da COX-1 constitucional possa ser responsável pelos efeitos colaterais gástricos e renais.

A inibição preferencial da COX-2 pelo meloxicam foi demonstrada in vitro e ex vivo, em vários testes. No estudo com sangue total humano, meloxicam demonstrou inibir, seletivamente, a COX-2 in vitro. Meloxicam (7,5 e 15 mg) demonstrou uma inibição maior da COX-2 ex vivo, como demonstrado por uma maior inibição da produção de PGE2 estimulada por lipopolissacáride (COX-2) em relação à produção de tromboxano no sangue coagulado (COX-1). Esses efeitos foram dose-dependentes. Nas doses recomendadas, meloxicam mostrou não ter efeito sobre a agregação plaquetária nem no tempo de sangramento ex vivo, enquanto a indometacina, diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno inibiram, significativamente, a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.

Estudos clínicos demonstraram uma incidência menor de eventos adversos gastrintestinais (p. ex. dispepsia, vômitos, náusea e dor abdominal) com meloxicam 7,5 e 15 mg em relação a outros AINEs.

A incidência de relatos de lesão perfurativa do trato gastrintestinal superior, úlceras e sangramentos associados ao meloxicam é baixa e dependente da dose.

Não há estudo único com poder adequado para detectar diferenças estatísticas na incidência de eventos adversos clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior, tais como perfuração gastrintestinal, obstrução ou sangramento, entre meloxicam e outros AINEs.

Realizou-se uma análise conjunta de 35 estudos clínicos envolvendo pacientes tratados com meloxicam com indicação para osteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante. O tempo de exposição ao meloxicam nesses estudos variou de 3 semanas a um ano (a maioria dos pacientes foi admitida em estudos de um mês). Quase a totalidade dos pacientes participaram de estudos que permitiam o recrutamento de pacientes com história anterior de perfuração gastrintestinal, úlceras ou sangramentos. A incidência de perfuração do trato gastrintestinal superior, obstrução ou sangramento (POS) clinicamente significativo foi avaliada retrospectivamente, seguida de uma revisão cega independente. Os resultados estão na tabela a seguir.

Risco cumulativo de perfuração, obstrução e sangramento (POS) para meloxicam 7,5 mg e 15 mg a partir de estudos clínicos realizados pela Boehringer Ingelheim em comparação ao diclofenaco e ao piroxicam (estimativas de Kaplan-Meier).

Tratamento Dose diária	Dias	Pacientes	POS	Risco (%)	Intervalo de confiança de 95%
Meloxicam	-	-	-	-	-
1 a 29	1 a 29	9636	2	0,02	0,00 - 0,05
	30 a 90	551	1	0,05	0,00 - 0,13
15 mg	1 a 29	2785	3	0,12	0,00 - 0,25
	30 a 90	1683	5	0,40	0,12 - 0,69
	91 a 181	1090	1	0,50	0,16 - 0,83
	182 a 364	642	0	0,50	-
Diclofenaco	1 a 29	5110	7	0,14	0,04 - 0,24
100 mg	30 a 90	493	2	0,55	0,00 - 1,13
Piroxicam	1 a 29	5071	10	0,20	0,07 - 0,32
20 mg	30 a 90	532	6	1,11	0,35 - 1,86

Farmacocinética

Absorção

Comprimido

Meloxicam é bem absorvido pelo trato gastrintestinal, o que é refletido por uma alta biodisponibilidade ao redor de 90% após administração oral.

A extensão de absorção do meloxicam após administração oral não é alterada pela ingestão concomitante de alimento ou pelo uso de antiácidos inorgânicos. A linearidade da dose foi demonstrada após administração oral na faixa de dosagem de 7,5 mg a 15 mg.

A concentração plasmática máxima mediana é atingida dentro de 5 a 6 horas após a administração de uma única dose do comprimido de meloxicam.

Após doses múltiplas, o estado de equilíbrio é obtido dentro de 3 a 5 dias. A administração única diária proporciona concentrações plasmáticas médias variando de 0,4 - 1,0 mcg/ml para doses de 7,5 mg e de 0,8 - 2,0 mcg/ml para doses de 15 mg, respectivamente (C_mín e C_máx no estado de equilíbrio, correspondentemente).

A concentração plasmática máxima média de meloxicam no estado de equilíbrio é atingida dentro de 5 a 6 horas.

O tempo médio para o inicio da ação é de 80 a 90 minutos após a ingestão.

Injetável

Meloxicam é completamente absorvido após administração i.m.

A biodisponibilidade relativa em relação à administração por via oral é de quase 100%. Dessa forma, não é necessário ajuste de dose na substituição do tratamento via i.m pela via oral.

Após a administração i.m de 15 mg, a concentração plasmática de pico (ao redor de 1,6-1,8 µg/ml) é alcançada em, aproximadamente, 1h a 96 minutos. Foi demonstrada linearidade de dose após administração i.m. no intervalo de doses de 7,5 a 15 mg.

O tempo médio para o início da ação é de 80 a 90 minutos após a aplicação.

Distribuição

Comprimido

Meloxicam liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99%). Meloxicam penetra no líquido sinovial onde atinge, aproximadamente, metade da concentração plasmática.

O volume de distribuição após administração de múltiplas doses orais de meloxicam (7,5 mg ou 15 mg) fica em torno de 16 litros, com coeficientes de variação entre 11 a 32%.

Injetável

Meloxicam liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99%). Meloxicam penetra no líquido sinovial onde atinge aproximadamente metade da concentração plasmática.

O volume de distribuição é baixo, aproximadamente 11 litros após administração i.m. ou i.v., e mostra variação da interindividual da ordem de 7 – 20%.

Biotransformação

Meloxicam passa por extensa biotransformação hepática. Identificam-se na urina 4 diferentes metabólitos, todos farmacodinamicamente inativos.

O principal metabólito, 5’-carboximeloxicam (60% da dose), é formado pela oxidação de um metabólito intermediário 5’-hidroximetilmeloxicam, que também é excretado em menor quantidade (9% da dose). Estudos in vitro sugerem que CYP 2C9 exerce um importante papel nessa via metabólica, com uma pequena contribuição da isoenzima CYP 3A4. A atividade da peroxidase do paciente é provavelmente responsável pelos outros 2 metabólitos, estimados em 16% e 4% da dose administrada, respectivamente.

Eliminação

Meloxicam é excretado, predominantemente, na forma de metabólitos na mesma proporção na urina e nas fezes. Menos de 5% da dose diária é excretada de forma inalterada nas fezes, enquanto apenas traços do composto inalterado são excretados na urina.

A meia-vida de eliminação média varia entre 13 e 25 horas após administração oral.

A depuração plasmática total fica em torno de 7 – 12 ml/min, para doses únicas administradas oralmente.

Linearidade/não linearidade

O meloxicam apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica de 7,5 mg a 15 mg após administração oral ou intramuscular.

Populações Especiais

Pacientes com insuficiência renal/hepática

A insuficiência hepática e a insuficiência renal leve não interferem significativamente na farmacocinética de meloxicam. Pacientes com dano renal moderado tiveram a depuração total da droga significativamente aumentada. Em pacientes com falência renal terminal foi observada uma diminuição da ligação a proteínas.

Na insuficiência renal terminal, o aumento do volume de distribuição pode resultar em uma maior concentração de meloxicam livre.

Idosos

Pacientes idosos do sexo masculino apresentaram parâmetros farmacocinéticos médios semelhantes aos de pacientes jovens também do sexo masculino. Pacientes idosas do sexo feminino mostraram aumento nos valores de AUC e tempo de meia-vida de eliminação mais longo comparados àqueles de pacientes jovens de ambos os sexos.

A depuração plasmática média no estado de equilíbrio foi discretamente menor nos indivíduos idosos do que a relatada nos indivíduos jovens.

• Bula do Profissional do Medicamento Movatec^®.

Artrite, Artrose, Osteoartrite