Bula do Mebutato de Ingenol

Mebutato de Ingenol é indicado para o tratamento tópico de queratose actínica em adultos.

Mebutato de Ingenol não deve ser usado em caso de alergia conhecida ao princípio ativo ou a qualquer outro componente da fórmula.

Mebutato de Ingenol deve ser aplicado à área de tratamento definida pelo médico.

Cada bisnaga contém quantidade de gel suficiente para cobrir uma área de aproximadamente 25 cm² (por exemplo, 5 cm x 5 cm).

O conteúdo de gel presente na bisnaga de dose unitária deve ser colocado na ponta do dedo e espalhado homogeneamente em toda a área de tratamento, deixando-o secar por 15 minutos. Uma bisnaga de dose unitária deve ser utilizada para uma área de tratamento.

Os pacientes devem ser instruídos a lavar as mãos com sabonete e água imediatamente após a aplicação de Mebutato de Ingenol. Se o tratamento for nas mãos, somente a ponta do dedo usada para aplicar o gel deve ser lavada. Deve-se evitar tocar ou lavar a área tratada por um período de 6 horas após a aplicação de Mebutato de Ingenol. Após este período, a área tratada pode ser lavada usando sabonete neutro e água.

Mebutato de Ingenol não deve ser aplicado imediatamente após tomar banho ou menos de 2 horas antes da hora de dormir.

A área tratada não deve ser coberta com ataduras ou faixas oclusivas após Mebutato de Ingenol ser aplicado.

O efeito terapêutico ótimo pode ser avaliado aproximadamente 8 semanas após o tratamento.

Posologia do Mebutato de Ingenol

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Queratose actínica na face e couro cabeludo em adultos

Mebutato de Ingenol 150 mcg/g gel deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia por 3 dias consecutivos.

Queratose actínica no tronco e extremidades em adultos

Mebutato de Ingenol 500 mcg/g gel deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia por 2 dias consecutivos.

População pediátrica

Não há uso relevante de Mebutato de Ingenol na população pediátrica.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Não há experiência de superdose com Mebutato de Ingenol nos estudos clínicos.

Em um estudo clínico, 4 tubos de dose unitária de Mebutato de Ingenol 500 mcg/g foram aplicados uma vez ao dia por 2 dias consecutivos a uma área de 100 cm de pele para o tratamento de queratose actínica. O resultado não demonstrou qualquer alteração no perfil de segurança em comparação com o perfil de segurança do Mebutato de Ingenol 500 mcg/g quando 1 tubo é aplicado a uma área de 25 cm2 por 2 dias consecutivos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interação. Interações com medicamentos absorvidos sistemicamente são consideradas improváveis, uma vez que Mebutato de Ingenol não é absorvido sistemicamente.

Não são conhecidas interações deste medicamento com exames laboratoriais e não laboratoriais, nem com alimentos.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança de Mebutato de Ingenol 150 mcg/g, administrado na face ou no couro cabeludo por 3 dias consecutivos, foram avaliadas em dois estudos clínicos duplo-cegos, controlados por veículo, que incluíram 547 pacientes adultos. Da mesma forma, a eficácia e a segurança de Mebutato de Ingenol 500 mcg/g, administrado no tronco ou nas extremidades por 2 dias consecutivos, foram avaliadas em dois estudos clínicos duplo-cegos, controlados por veículo, que incluíram 458 pacientes adultos. Os pacientes continuaram no estudo por um período de acompanhamento de 8 semanas, durante o qual retornaram para avaliações clínicas e monitoramento de segurança. A eficácia, mensurada como a taxa de clearance completo e parcial, bem como a redução percentual mediana, foram avaliadas no Dia 57 (vide Tabela 1).

Os pacientes tinham de 4 a 8 lesões de queratose actínica clinicamente típicas, visíveis, discretas, não hiperqueratóticas e não hipertróficas, dentro de uma área de tratamento contígua de 25 cm² na face ou no couro cabeludo, ou no tronco ou extremidades. Em cada dia previsto para administração da dose, o gel em estudo foi aplicado em toda a área de tratamento.

A taxa de conformidade foi alta, com 98% dos pacientes concluindo estes estudos. Os pacientes do estudo tinham entre 34 a 89 anos de idade (média de 64 anos e 66 anos, respectivamente, para as duas concentrações) e 94% apresentavam pele tipo I, II ou III, pela classificação de Fitzpatrick. ^{1, 2, 3, 4}

No Dia 57, os pacientes tratados com Mebutato de Ingenol apresentaram taxas de clearance completo e parcial maiores do que pacientes tratados com o veículo gel (p< 0,001). A redução percentual mediana nas lesões de queratose actínica foi maior no grupo tratado com Mebutato de Ingenol em comparação com o grupo do veículo (vide Tabela 1). ^{1, 2, 3, 4}

Tabela 1 - Taxas de indivíduos com clearance completo e parcial e com redução de lesão percentual (%) na queratose actínica

-	Face e Couro cabeludo		Tronco e extremidades
	Mebutato de Ingenol 150 mcg/g (n=277)	Veículo (n=270)	Mebutato de Ingenol 500 mcg/g (n=226)	Veículo (n=232)
Taxa de Clearance Completoa	42,2%d	3,7%	34,1%d	4,7%
Taxa de Clearance Parcialb (≥ 75%)	63,9%d	7,4%	49,1%d	6,9%
Redução % medianac	83%	0%	75%	0%

^a Taxa de clearance completo foi definida como a proporção de pacientes com nenhuma (zero) lesão de queratose actínica clinicamente visível na área de tratamento.
^b Taxa de clearance parcial foi definida como a porcentagem de pacientes nos quais 75% ou mais do número de lesões de queratose actínica basais foram removidas.
^c Redução percentual mediana (%) das lesões de queratose actínica em relação ao basal.
^d p < 0,001; comparado ao veículo por regressão logística com tratamento, estudo e local anatômico.

A segurança do tratamento de Mebutato de Ingenol 150 mcg /g durante 3 dias ou do tratamento de Mebutato de Ingenol 500 mcg /g durante 2 dias, foi avaliada até o Dia 57 e o Mebutato de Ingenol foi bem tolerado. Todas as reações adversas a medicamentos e respostas nos locais da pele foram resolvidas sem sequelas.

Foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos resultados relatados pelos pacientes, em favor dos pacientes recebendo Mebutato de Ingenol em comparação com aqueles recebendo veículo gel. Foram observados índices de satisfação global de paciente médio mais elevados, indicando um maior nível de satisfação geral, nos grupos recebendo Mebutato de Ingenol em comparação aos grupos recebendo veículo (p <0,001), conforme medido pelo Questionário de Satisfação com o Tratamento para a Medicação (TSQM). ^{1, 2, 3, 4}

Eficácia em longo prazo

Três estudos de acompanhamento de longo prazo (1 ano), prospectivos e observacionais, foram conduzidos para avaliar a eficácia sustentada, através da recidiva das lesões de queratose actínica no campo de tratamento e, a segurança em pacientes que receberam tratamento com Mebutato de Ingenol. Um estudo incluiu pacientes tratados com Mebutato de Ingenol 150 mcg/g na face ou couro cabeludo por 3 dias e dois estudos incluíram pacientes tratados com Mebutato de Ingenol 500 mcg/g no tronco ou extremidades por 2 dias. Apenas aqueles pacientes que atingiram o clearance completo na área tratada ao término dos estudos de fase 3 anteriores (Dia 57) foram elegíveis para o acompanhamento de longo prazo. Os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses por 12 meses (veja Tabela 2). ^{5, 6, 7}

Tabela 2 - Taxa de recidiva de lesões de queratose actínica

-	Mebutato de Ingenol 150 mcg/g Face e couro cabeludo (n=108)	Mebutato de Ingenol 500 mcg/g Tronco e extremidades (n=76c)
Taxa de recidiva - 12 meses Estimativa KM (IC 95%)a	53,9% (44,6-63,7)	56,0% (45,1-67,6)
Taxa de recidiva com base na lesãob - Média (DP) 12 meses	12,8% (19,1)	13,2% (23,0)

^a Taxa de recidiva é a estimativa de Kaplan-Meier (KM) na data da visita alvo do estudo, expressa como uma porcentagem (IC 95%). Recidiva foi definida como qualquer lesão de queratose actínica identificada na área anteriormente tratada, para os pacientes que atingiram o clearance completo no Dia 57 nos estudos de fase 3 anteriores.
^b Taxa de recidiva com base na lesão de cada paciente foi definida como a proporção do número de lesões de queratose actínica aos 12 meses para o número de lesões de na linha de base nos estudos de fase 3 anteriores.
^c Destes, 38 indivíduos foram previamente tratados em um estudo de fase 3 controlado por veículo e 38 indivíduos foram previamente tratados em um estudo de fase 3 não controlado.

Risco de progressão para carcinoma espinocelular

Ao final do estudo (Dia 57), a taxa relatada de carcinoma espinocelular (CEC) na área tratada foi comparável em pacientes tratados com Mebutato de Ingenol gel (0,3%, 3 de 1165 pacientes) e em pacientes tratados com veículo (0,3%, 2 de 632 pacientes), nos estudos clínicos de queratose actínica conduzidos com Mebutato de Ingenol. ^{1, 2, 3, 4}

Não foi relatado CEC na área tratada em nenhum paciente (0 de 184 pacientes previamente tratados com Mebutato de Ingenol gel), em 3 estudos de acompanhamento de longo prazo (1 ano), prospectivos e observacionais. ^{5, 6, 7}

Experiência de tratamento de áreas maiores

Em um estudo duplo-cego, controlado por veículo, para avaliar exposição sistêmica, a quantidade de 4 bisnagas de Mebutato de Ingenol gel 500 mcg/g foi aplicada a uma área de tratamento contígua de 100 cm², 1 vez ao dia por 2 dias consecutivos. Os resultados não demonstraram absorção sistêmica. Mebutato de Ingenol 500 mcg/g foi bem tolerado quando aplicado a uma área contígua de tratamento de 100 cm2 no tronco e extremidades. ^{8, 9, 10}

População idosa

Dos 1165 indivíduos tratados com Mebutato de Ingenol nos estudos clínicos de queratose actínica conduzidos com Mebutato de Ingenol gel, 656 pacientes (56%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 241 pacientes (21%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças na segurança ou na eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens.

Referências Bibliográficas

1. A multi-center, randomized, parallel group, double-blind, vehicle-controlled study to evaluate the efficacy and safety of PEP005 (ingenol mebutate) Gel, 0.015% in patients with actinic keratoses ON the head (face or scalp) (REGION-IIa). Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2010 Sep 8. Report No. PEP005-016.
2. A multi-center, Randomized, parallel group, double-blind, vehicle-controlled study to evaluate the Efficacy and safety of PEP005 (ingenol mebutate) Gel, 0.015% in patients with actinic keratoses ON the head (face or scalp) (REGION-IIb). Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2008 Mar 10. Report No. PEP005-025.
3. A multi-center, Randomized, parallel group, double-blind, vehicle-controlled study to evaluate the Efficacy and safety of PEP005 (ingenol mebutate) Gel, 0.05% in patients with actinic keratoses ON non-head locations (REGION-I). Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2010 Sep 16. Report No. PEP005-014.
4. A multi-center, Randomized, parallel group, double-blind, vehicle-controlled study to evaluate the Efficacy and safety of PEP005 (ingenol mebutate) Gel, 0.05% in patients with actinic keratoses ON non-head locations (REGION-Ib). Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2010 Sep 8. Report No. PEP005-028.
5. A 12-month, long-term follow-up study of patients with actinic keratosis on the head (face or scalp) who have completed Day 57 in studies PEP005- 016 or PEP005-025 (REGION IIa and IIb). Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2011 Mar 28. Report No. PEP005-030.
6. A 12-month, long-term follow-up study of patients with actinic keratosis on non-head areas (trunk and extremities) who have completed Day 57 in study PEP005-020. Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2011 Mar 28. Report No. PEP005-031.
7. A 12 month, long-term follow-up study of patients with actinic keratosis on non-head locations (trunk and extremities) who have completed Day 57 in study PEP005-028. Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2011 Mar 28; Report No. PEP005-032.
8. A Phase I, pharmacokinetic study to evaluate the extent of systemic absorption of PEP005, when applied as 0.05% PEP005 Topical Gel to a 100 cm2 (5 cm x 20 cm) contiguous actinic keratosis (AK) treatment area on the extensor (dorsal aspect) forearm. Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2009 Jan 22. Report No. PEP005-013.
9. A randomized, double-blind, vehicle-controlled study to evaluate the pharmacokinetics of PEP005 (ingenol mebutate) Gel, 0.05%, when applied in a maximal use setting to the dorsal aspect of the forearm in patients with actinic keratosis. Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2010 28 Jan. Report No. PEP005-017.
10. An Open-label, Dose-escalation, Cohort Study to Determine the Maximum Tolerated Dose and Safety of PEP005Topical Gel When Applied on Day 1 and Day 2 to Actinic Keratoses on the Shoulders, Chest, Back, or Arms Followed by a Post-treatment Followup Period Lasting at Least Four Weeks. Clinical Study Report. Bowen Hills, Australia: Peplin Operations Pty Ltd.; 2006 Aug 31. Report No. PEP005-004.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O mecanismo de ação na queratose actínica não está totalmente compreendido.

Modelos in vivo e in vitro mostraram um mecanismo de ação duplo para os efeitos do Mebutato de Ingenol:

1. Indução de morte celular por lesão local;
2. Promoção de resposta inflamatória caracterizada pela infiltração de neutrófilos e outras células imunocompetentes.

Farmacodinâmica

O Mebutato de Ingenol induz múltiplos mecanismos nas células tumorais, exercendo um efeito citotóxico direto e modulando as isoformas da proteína quinase C (PKC). Em altas concentrações in vitro e in vivo (100 mcg/mL), o Mebutato de Ingenol induz edema mitocondrial e perda da integridade da membrana celular, levando à morte celular; em concentrações mais baixas (10 a 100 ng/ml), o Mebutato de Ingenol estimula a ativação dependente de PKC das células endoteliais humanas para amparar a adesão de neutrófilos à parede dos vasos. A exposição de queratinócitos humanos isolados a concentrações mais baixas (10 a 100 ng/ml) de Mebutato de Ingenol in vitro demonstrou indução da liberação de citocinas IL-8 e TNF-alfa e a ativação de neutrófilos mediada por PKC específica. Tanto in vitro como em camundongos, o Mebutato de Ingenol induziu a liberação de homólogo murino da IL-8, MIP-2, TNF-alfa e IL-1 beta, todos mediadores do recrutamento e ativação de neutrófilos.

Em modelos tumorais de carcinoma espinocelular e melanoma tumoral maligno em camundongos, o Mebutato de Ingenol tópico removeu os tumores e preveniu a recidiva tumoral por meio de um mecanismo de ação duplo: 1) indução de morte celular por lesão local e 2) promoção de resposta inflamatória caracterizada pela infiltração de neutrófilos e outras células imunocompetentes.

O tratamento tópico de modelo de carcinoma espinocelular com Mebutato de Ingenol resultou em uma reação inflamatória transitória e localizada no local de aplicação, que teve seu pico após alguns dias e se resolveu dentro de 2 semanas, seguida da resolução da cicatriz após 2 ou 3 meses. Após 3 semanas de tratamento com Mebutato de Ingenol, a pele de camundongos tratados era similar à pele não tratada com relação à elasticidade. Com injeção intratumoral de Mebutato de Ingenol em modelos tumorais em camundongos singênicos, o Mebutato de Ingenol estimulou uma resposta tumoral específica das células T CD8 +, levando a uma atividade antitumoral contra tumores secundários distantes. O potencial de atividade em outros alvos foi investigado em ensaios in vitro em vários receptores e enzimas. Não foi observada atividade em outros alvos.

O início do efeito farmacológico do Mebutato de Ingenol em humanos pode ser observado como uma resposta inflamatória local dentro de 1 dia do início do tratamento e, tipicamente, atinge intensidade máxima em até 1 semana após a conclusão do tratamento. A resolução da reação inflamatória e a cicatrização da lesão são observadas durante as semanas seguintes, em geral retornando ao valor basal dentro de duas semanas para a face e o couro cabeludo e, dentro de 4 semanas para o tronco e extremidades. Um efeito terapêutico ótimo pode ser avaliado aproximadamente 8 semanas após o tratamento.

Farmacocinética

O perfil farmacocinético sistêmico do Mebutato de Ingenol e de seus metabólitos não foi caracterizado em humanos devido à ausência de níveis quantificáveis no sangue após a administração tópica. Não foi detectada absorção sistêmica no limite inferior de detecção ou acima dele (0,1 ng/ml) quando a quantidade de 4 bisnagas de dose unitária de Mebutato de Ingenol 500 mcg/g foi aplicada a uma área de 100 cm², na parte dorsal do antebraço de pacientes com queratose actínica, uma vez ao dia por dois dias consecutivos. Os resultados de estudos in vitro demonstram que o Mebutato de Ingenol não inibe ou induz as isoformas do citocromo P450 humano.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, de toxicidade de dose repetida e de genotoxicidade.

Os estudos pré-clínicos de segurança demonstraram que a administração tópica de Mebutato de Ingenol gel é bem tolerada, com potencial de irritação da pele e risco desprezível de toxicidade sistêmica, nas condições de uso recomendadas.

Em ratos, o Mebutato de Ingenol não foi associado a efeitos no desenvolvimento fetal com doses IV até 5 mcg/kg/dia (30 mcg/m²/dia). Em coelhos não ocorreram alterações importantes. Alterações fetais menores ou variantes foram observadas nos fetos de fêmeas tratadas; entretanto, os achados não sugerem uma associação clara com a administração de Mebutato de Ingenol IV. O nível sem observação de efeito adverso (NOAEL) fetal foi de 1 mcg/kg/dia (12 mcg/m²/dia).

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