Bula do Mazitrom

Mazitrom é um antibiótico indicado em infecções genitais por clamídia, gonococos, treponema e bacilo de ducreyi. É utilizado também em infecções respiratórioas (amigdalite, faringite, sinusite, otite média, bronquite e pneumonia) e da pele.

Mazitrom é um antibiótico que age impedindo que as bactérias sensíveis a azitromicina produzam proteínas, que são a base do seu crescimento e reprodução. Não é conhecido o tempo exato do início de ação por administração oral ou endovenosa.

Mazitrom não deve ser utilizado por pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula, com história de reações alérgicas ou hipersensibilidade a azitromicina, eritromicina ou a qualquer um dos antibióticos macrolídeos.

Mazitrom deve ser administrado em dose única diária. A administração de Mazitrom após uma refeição pode reduzir sua biodisponibilidade em até 50%. Assim, cada dose deverá ser administrada no mínimo 1 hora antes ou 2 horas após a refeição.

Adultos

Para o tratamento de doenças infecciosas causadas por Chlamydia trachomatis ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, administra-se uma dose única de 1 g de Mazitrom (2 cápsulas de 500 mg).

Para todas as outras indicações (bronquite, faringite, tonsilite, sinusite, otite média, pneumonia, infecção dos tecidos moles e pele) a dose total de Mazitrom é de 1,5 g (3 cápsulas de 500 mg), que deve ser dividida em 1 cápsula/dia.

Pacientes com disfunção hepática

Podem ser utilizadas as doses de Mazitrom que são administradas a pacientes com função hepática normal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você esqueça de tomar Mazitrom no horário estabelecido pelo seu médico tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima dose, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gerais

Raros relatos sobre reações alérgicas severas, incluindo angiodema e anafilaxia, foram feitos. Algumas destas reações caracterizam-se por sintomatologia recorrente, necessitando um maior período de observação e tratamento.

É importante a constante observação para verificar os sinais de crescimento de micro-organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina > 40 mL/min) não necessitam ajuste de dose. Não há dados registrados sobre pacientes com insuficiência renal grave. Assim, deve-se ter cautela ao prescrever Mazitrom a estes pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) e moderada (classe B) não apresentam alterações acentuadas na farmacocinética sérica de azitromicina quando comparados a pacientes com função hepática normal. Desta forma, não há necessidade de se ajustar as doses de Mazitrom dos pacientes com insuficiência hepátiva leve ou moderada. Como a principal via de excreção da azitromicina é o fígado, esta deve ser administrada com cautela a pacientes com disfunção hepática significante.

Em pacientes que estão sendo medicados com derivados do ergot, o ergotismo tem sido acelerado com a administração de antibióticos macrolídeos. Apesar de não haver dados sobre interação entre azitromicina e o ergot, não é aconselhável o uso de ambos conjuntamente.

Gravidez

Não existem estudos estabelecidos do uso de Mazitrom em mulheres grávidas.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se a droga é excretada no leite materno. Informe ao médico se está amamentando.

Pediatria

A segurança e eficácia do uso de azitromicina em crianças até 16 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Entretanto, não são esperados problemas específicos nesta idade.

Idosos

A farmacocinética de pacientes idosos de 65 a 85 anos de idade é similar a voluntários jovens de 18 a 40 anos de idade. O aumento da concentração (para 30 a 50%) foi achando em mulheres idosas, no entanto nenhum valor significativo de acúmulo ocorreu. Não é necessário o ajuste de dosagem em pacientes idosos que possuem função renal e hepática normal.

Mazitrom habitualmente é bem tolerado. Reações adversas têm sido referidas como de pequena intensidade e relacionadas à esfera gastrintestinal (náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia e flatulência). Diminuição auditiva reversível foi observada em alguns pacientes sob tratamento com doses elevadas e por longos períodos.

Raros casos reversíveis de icterícia colestásica foram mencionados. Reações alérgicas (rash cutâneo, fotossensibilidade, angiodema e anafilaxia) têm ocorrido.

A azitromicina é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos os seguintes efeitos adversos indesejáveis foram relatados:

• Gastrintestinal – náusea, vomito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.
• Hematopoiéticos – episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos têm sido ocasionalmente observados nos estudos clínicos, embora uma relação causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida.
• Hepático/biliar – disfunção hepática.
• Pele/anexos – reações alérgicas incluindo rash (erupção cutânea) e angiodema.
• Sentidos especiais – disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido (ruído auditivo), foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados com o uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos onde informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.

Em experiência pós-comercialização, os seguintes efeitos indesejáveis foram relatados:

• Geral – foi relatado astenia, embora a relação causal não tenha sido estabelecida, cansaço, mal-estar, monilíase (candidíase) e anafilaxia (raramente fatal).
• Cardiovascular – palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular (assim como com outros macrolídeos) têm sido relatadas embora a relação causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida; hipotensão.
• Sistema nervoso central e periférico – tontura/vertigem, convulsões (assim como com outros macrolídeos), cefaleia, hiperatividade, parestesia, sonolência e desmaio.
• Gastrintestinal – anorexia, dispepsia, constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite, raros relatos de descoloração da língua, vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação).
• Geniturinário – nefrite intersticial e disfunção renal aguda.
• Hematopoiético – trombocitopenia.
• Hepático/biliar – hepatite e icterícia colestásica foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e insuficiência hepática, a qual raramente resultou em morte. Contudo, a relação causal não foi estabelecida.
• Músculoesquelético – artralgia.
• Psiquiátrico – reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.
• Reprodutivo – vaginite.
• Pele/anexos – reações alérgicas incluindo rash (erupção cutânea), fotossensibilidade, edema, urticária e angiodema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas sérias incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise tóxica epidermal.
• Sentidos especiais – casos raros de distúrbio de paladar foram relatados.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula dura 500 mg

Embalagem contendo 3 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

Azitromicina di-hidratada 524,04 mg*.

*Equivalente a 500 mg de azitromicina base.

Excipientes: lactose, estearato de magnésio e talco.

Ainda não há dados relativos ao uso abusivo de azitromicina. Recomenda-se lavagem gástrica e medidas de suporte em geral.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Ergot: há possibilidade de ergotismo quando administrados conjuntamente.
• Antiácidos: não devem ser administrados simultaneamente com azitromicina, pois reduzem o pico de concentração plasmática da azitromicina em até 24%.
• Varfarina: a azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de dose única de 15 mg de varfarina. No entanto, quando administradas conjuntamente é recomendável monitorização rotineira do tempo de protrombina.
• Ciclosporina: não há dados sobre a interação entre azitromicina e ciclosporina. Assim, quando for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorizados e a dose ajustada.
• Digoxina: deve ser considerada a possibilidade de aumento dos níveis de digoxina, quando esta for administrada conjuntamente com azitromicina.
• Teofilina, carbamazepina, cimetidina, metilprednisolona e zidovudina: não foram observadas interações farmacocinéticas significantes entre a azitromicina e estas drogas quando administradas simultaneamente.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Não é aconselhável administrar Mazitrom pouco antes ou logo após uma refeição. Durante o tratamento o paciente deve evitar o uso de bebidas alcoólicas.

Interferência em exames laboratoriais

As concentrações plasmáticas de ALT e AST (marcadores da função hepática) podem sofrer aumentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido revestido 500 mg

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos, dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica.

Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste primário de cura.

Otite média aguda

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada por 5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguido por 5 mg/kg nos Dias 2 - 5)¹

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1).

Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para Azitromicina Di-Hidratada e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para Azitromicina Di-Hidratada e de 71% para o agente controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram avaliados para eficácia clínica. Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhoria) foi de 84% para Azitromicina Di-Hidratada. Para os 122 pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de sucesso clínico foi de 70% para Azitromicina Di-Hidratada.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Patógeno	-	-
-	Dia 11	Dia 30
-	Azitromicina Di-Hidratada	Azitromicina Di-Hidratada
S. pneumoniae	61/74 (82%)	40/56 (71%)
H. influenzae	43/54 (80%)	30/47 (64%)
M. catarrhalis	28/35 (80%)	19/26 (73%)
S. pyogenes	11/11 (100%)	7/7 (100%)
Total	177/217 (82%)	97/137 (73%)

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de otite média realizado nos Estados Unidos, de Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg no dia 1, seguido por 5 mg/kg nos dias 2-5) comparado com amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Este estudo utilizou dois dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente. Foram encontrados resultados significativos de produção de organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para Azitromicina Di-Hidratada versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para Azitromicina Di-Hidratada versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

	Dia 11		Dia 30
Patógeno	Azitromicina Di-Hidratada	Controle	Azitromicina Di-Hidratada	Controle
S. pneumoniae	25/29 (86%)	26/26 (100%)	22/28 (79%)	18/22 (82%)
H. influenzae	9/11 (82%)	9/9 (100%)	8/10 (80%)	6/8 (75%)
M. catarrhalis	7/7 (100%)	5/5 (100%)	5/5 (100%)	2/3 (66%)
S. pyogenes	2/2 (100%)	5/5 (100%)	2/2 (1005)	4/4 (100%)
Total	43/49 (88%)	45/45 (100%)	37/45 (82%)	30/37 (81%)

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada por 3 dias (10 mg/kg/dia)²

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica (por exemplo, cura e melhora) após 12 dias do tratamento, foi de 83% para Azitromicina Di-Hidratada e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% para Azitromicina Di-Hidratada e 69% para o agente de controle.

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada 30 mg/kg administrada em dose única³

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12 anos de idade receberam em tratamento 1:1 com Azitromicina Di-Hidratada (fixado em 30 mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias.

Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32).

A segurança foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87% para Azitromicina Di-Hidratada e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de 75% para ambos, Azitromicina Di-Hidratada e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248 pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de Azitromicina Di-Hidratada (30 mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242 pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso clínico foi de 85%.

Erradicação bacteriológica presumível
-	Dia 10	Dias 24-28
S. pneumoniae	70/76 (92%)	67/76 (88%)
H. influenzae	30/42 (71%)	28/44 (64%)
M. catarrhalis	10/10 (100%)	10/10 (100%)
Total	110/128 (86%)	105/130 (81%)

Faringite/Tonsilite⁴

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a Azitromicina Di-Hidratada (12 mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A Azitromicina Di-Hidratada foi estatisticamente superior clinicamente e micobiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico (por ex. Cura e melhora) e taxas de eficácia bacteriológica (para a combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS).

Três estudos americanos em faringite Azitromicina Di-Hidratada vs penicilina V 

Três estudos americanos em faringite Azitromicina Di-Hidratada vs penicilina V - Resultados de eficácia
-	Dia 14	Dia 30
Erradicação bacteriológica	-	-
Azitromicina Di-Hidratada	323/340 (95%)	255/330 (77%)
Penicilina V	242/332 (73%)	206/325 (63%)
Sucesso clínico (cura com melhora)	-	-
Azitromicina Di-Hidratada	336/343 (98%)	310/330 (94%)
Penicilina V	284/338 (84%)	241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes Azitromicina Di-Hidratada-susceptíveis isolados foram resistentes à Azitromicina Di-Hidratada no tratamento seguinte.

Uso Adulto

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, Azitromicina Di-Hidratada (500 mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500 mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de Azitromicina Di-Hidratada foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno	Azitromicina Di-Hidratada (3 dias)	claritromicina (10 dias)
S. pneumoniae	29/32 (91%)	21/27 (78%)
H. influenzae	12/14 (86%)	14/16 (88%)
M. catarrhalis	11/12 (92%)	12/15 (80%)

Sinusite bacteriana aguda

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de sinusite bacteriana aguda, a Azitromicina Di-Hidratada (500 mg uma vez ao dia por 3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125 mg três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28. O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa clínica de cura para os 3 dias de Azitromicina Di-Hidratada foi de 71,5% (213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5% do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para intenção de tratar pacientes administrando 500 mg de Azitromicina Di-Hidratada uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos.

Índice de sucesso clínico de Azitromicina Di-Hidratada (500 mg por dia durante 3 dias):

Patógeno	Dia 7	Dia 28
S. pneumoniae	23/26 (88%)	21/25 (84%)
H. influenzae	28/32 (87%)	24/32 (75%)
M. catarrhalis	14/15 (93%)	13/15 (87%)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos Azitromicina Di-Hidratada/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda. Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.

Referências

1. Azithromycin in the treatment of acute otitis media in children. A multicenter open-label trial employing amoxycillin/clavulanate potassium (Augmentin) as a comparative agent;
2. Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart TD, Aoki J, Spiegel C, Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29;
3. A double-blind, double-dummy, multicenter, randomized trial of single-dose azithromycin versusamoxicillin/clavulanate in the treatment of acute otitis media in children ages 6 months to 12 years;
4. Azithromycin in the Treatment of Streptococcal Pharyngitis in Children. a Multicenter Double-Blind Trial Employing Penicillin V (V-Cillin K) as a Comparative Agent
5. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis:a multicenter, Double-blind, randomized study. Treat Respir Med. 2005;4(1):31-9.
6. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. J Int Med Res2003; 31: 45-54.

Liofilizado para Solução injetável 500 mg

Tratamento da Pneumonia Adquirida na Comunidade

Em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes receberam Azitromicina Di-Hidratada por infusão IV (durante 2 a 5 dias), seguida por Azitromicina Di-Hidratada por via oral (até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade. O índice de sucesso clínico (cura + melhora) em 10–14 dias após o tratamento foi de 88% (74/84) e em 4–6 semanas foi de 86% (73/85) entre os pacientes avaliados.

Em um estudo aberto, comparativo, randomizado, envolvendo a Azitromicina Di-Hidratada (IV seguida por tratamento oral) versus cefuroxima (IV seguida por tratamento oral, associada à eritromicina, conforme a necessidade) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade, não foram observadas diferenças estatísticas entre esses tratamentos.¹

Esses dois estudos indicaram uma frequência global de cura de 84% (16/19) para pacientes sorologicamente positivos para Legionella pneumophila. Além disso, em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes diagnosticados como positivos para Legionella pneumophila (sorogrupo 1), por meio de um teste urinário específico para detecção de antígenos, foram tratados com Azitromicina Di-Hidratada por via IV, seguida por Azitromicina Di-Hidratada oral.

Após 10–14 dias, 16 dos 17 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados e, após 4–6 semanas, 20 de 20 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados.²

A Azitromicina Di-Hidratada mostrou-se tão efetiva quanto a associação entre ácido clavulânico/amoxicilina para o tratamento de infecções do trato respiratório inferior. A dose de Azitromicina Di-Hidratada foi de 500 mg no primeiro dia, seguida de 250 mg nos 4 dias seguintes; a dose de ácido clavulânico/amoxicilina de 125/500 mg a cada 8 horas. A taxa de resposta clínica foi de 92% e 87%, respectivamente. A diferença não foi estatisticamente significativa.³

A Azitromicina Di-Hidratada (500 mg/dia no primeiro dia e 250 mg/dia nos 4 dias seguintes) mostrou-se tão efetiva quanto cefaclor (500 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) para o tratamento de bronquite, pneumonia e exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica. Em um estudo realizado com 272 pacientes com pneumonia, que foram randomizados, observou-se cura clínica em 96% com Azitromicina Di-Hidratada e 94% com cefaclor. H. influenzae foi significativamente melhor tratado com Azitromicina Di-Hidratada (94,5% vs 61,1%).⁴

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos Azitromicina Di-Hidratada/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.⁵

Referências

1. Plouffe J., et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(7): 1796-1802.
2. Plouffe J., et al. Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin Infect Dis, 2003; 37)11): 1475-1480.
3. Blames P, et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10(5): 437-439.
4. Dark, D. Multicenter evaluation of azithromycin and cefaclor in acute lower respiratory tract infections. Am J Medicine 1991; 91(3):S31-S35.
5. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. J Int Med Res2003; 31: 45-54.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: macrolideos, código ATC J01FA.

Modo de ação

A Azitromicina Di-Hidratada é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O nome químico da Azitromicina Di-Hidratada é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. O peso molecular é 749,0.

A Azitromicina Di-Hidratada liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em combinação com Azitromicina Di-Hidratada (500 mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao dia). A coadministração da Azitromicina Di-Hidratada aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração.

Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de Azitromicina Di-Hidratada 500 mg, 1000 mg e 1500 mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a Azitromicina Di-Hidratada, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é póstranscricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /dalfopristina). Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs] intrinsecamente mais elevada) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e Azitromicina Di-Hidratada) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à Azitromicina Di-Hidratada

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da Azitromicina Di-Hidratada seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da Azitromicina Di-Hidratada do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição:

Organismo	Microdiluição em caldo CIM (mg/L)
	Suscetível	Intermediário	Resistente
Espécies Haemophilus	≤ 4	-	-b
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	-	-
Neisseria meningitidis	≤ 2	-	-b
Staphylococcus aureus	≤ 2	4	≥ 8
Estreptococosa	≤ 0,5	1	≥ 2

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.
^b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima.
Fonte: CLSI M45, 2015; CLSI M100, 2018.

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contêm 15 μg de Azitromicina Di-Hidratada.

Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo:

Organismo	Microdiluição em caldo CIM (mm)
	Suscetível	Intermediário	Resistente
Espécies Haemophilus	≥12	-	-
Moraxella catarrhalis	≥26	-	-
Neisseria meningitidis	≥20	-	-
Staphylococcus aureus	≥18	14 - 17	≤ 13
Estreptococosa	≥18	14 - 17	≤ 13

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute.
mm = milímetros.
Fonte: CLSI M45, 2015. CLSI M100, 2018.

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI.

Os limites aceitáveis para o teste de Azitromicina Di-Hidratada contra esses organismos estão listados na tabela abaixo:

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da Azitromicina Di-Hidratada (CLSI)
Microdiluição em caldo CIM
Organismo	Faixa de controle de qualidade (Azitromicina Di-Hidratada mg/L)
Haemophilus influenzae ATCC 49247	1 – 4
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,5 – 2
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,06 - 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 μg)
Organismo	Faixa de controle de qualidade (mm)
Haemophilus influenzae ATCC 49247	13 – 21
Staphylococcus aureus ATCC 25923	21 – 26
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	19 – 25

Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima;
mm = milímetros.
Fonte: CLSI M100, 2018.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para Azitromicina Di-Hidratada, com base na determinação do CIM.

Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo:

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a Azitromicina Di-Hidratada

-	CIM (mg / L)
	Suscetíveis	Resistentes
Espécies de Staphylococcus	≤ 1	> 2
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25	> 0,5
Estreptococos β-hemolíticoa	≤ 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25	> 0,5

^a Inclui os Grupos A, B, C, G.
EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.
Fonte: site EUCAST. EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 8.0, válido 2018-01-01.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A Azitromicina Di-Hidratada demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à Azitromicina Di-Hidratada incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e
S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à Azitromicina Di-Hidratada, embora a Azitromicina Di-Hidratada tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV

MAC*, e os microorganismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da Azitromicina Di-Hidratada contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

Em estudos animais, foram observadas altas concentrações de Azitromicina Di-Hidratada nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de Azitromicina Di-Hidratada são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de Azitromicina Di-Hidratada sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de Azitromicina Di-Hidratada nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias.

Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da Azitromicina Di-Hidratada como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de Azitromicina Di-Hidratada inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da Azitromicina Di-Hidratada.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da Azitromicina Di-Hidratada em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de Azitromicina Di-Hidratada de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 μg.h/mL vs 11,7 μg.h/mL), Cmáx (1,0 μg/mL vs 1,6 μg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da Azitromicina Di-Hidratada quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de Azitromicina Di-Hidratada na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de Azitromicina Di-Hidratada. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com Azitromicina Di-Hidratada. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Exclusivo Comprimido revestido 500 mg

Macrolideos, código ATC J01FA.

Absorção

Após a administração oral em humanos, a Azitromicina Di-Hidratada é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A Azitromicina Di-Hidratada administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de Azitromicina Di-Hidratada a C_máx foi de 0,33 μg/mL e 0,55 μg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252 μg/mL (± 49%) e acima de 146 μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Cápsula de gelatina dura nº 0, alongada, corpo laranja claro e tampa laranja escuro, contendo pó branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS – 1.0497.1181

Farm. Resp.:
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CRF-SP: 49136

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Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, 90
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Fabricado nas unidades fabris:
Trecho 1, Conjunto 11, Lotes 6/12
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E

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