Bula do Maribavir

É indicado para o tratamento de infecção e/ou doença por citomegalovírus (CMV) que são refratárias (com ou sem resistência) a uma ou mais terapias anteriores em pacientes adultos que foram submetidos a um transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ou transplante de órgãos sólidos (TOS).

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado apenas por via oral, com ou sem alimentos. Os comprimidos revestidos podem ser administrados inteiros, esmagados ou esmagados através de um tubo nasogástrico ou orogástrico. Não deve ser mastigado.

A dose recomendada é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes ao dia, resultando em uma dose diária de 800 mg durante oito semanas. A duração do tratamento pode precisar ser individualizada com base nas características clínicas de cada paciente.

Caso percam uma dose de Livtencity e a próxima dose estiver prevista para as próximas três horas, eles devem pular a dose perdida e continuar com a programação regular. Os pacientes não devem dobrar sua próxima dose ou tomar além da dose prescrita.

No Estudo 303, uma superdose acidental de uma dose extra única ocorreu em 1 indivíduo tratado com maribavir no Dia 13 (dose diária total de 1200 mg). Não houve relato de reações adversas.

No Estudo 202, 40 indivíduos foram expostos a doses de 800 mg de duas vezes ao dia e 40 indivíduos foram expostos a 1200 mg duas vezes ao dia por uma média de aproximadamente 90 dias. No Estudo 203, 40 indivíduos foram expostos a doses de 800 mg duas vezes ao dia e 39 indivíduos foram expostos a 1200 mg duas vezes ao dia por um máximo de 177 dias. Não houve diferenças observadas no perfil de segurança em qualquer estudo em comparação com o grupo de 400 mg duas vezes ao dia no Estudo 303, no qual indivíduos receberam maribavir por um máximo de 60 dias.

Não há antídoto específico conhecido para o maribavir. No caso de superdose, recomenda-se monitorar o paciente para reações adversas e instituir tratamento sintomático adequado. Devido à alta ligação às proteínas plasmáticas ao maribavir, é improvável que diálise reduza significantemente as concentrações plasmáticas de maribavir.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A coadministração de Livtencity com fortes indutores do citocromo P450 3A (CYP3A), como a rifampicina, rifabutina ou a Erva-de-São-João, não é recomendada devido ao potencial para uma redução na eficácia de maribavir. Caso a coadministração de Livtencity com outros indutores potentes ou moderados de CYP3A (por exemplo, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital e fenitoína) não possa ser evitada, a dose de Livtencity deve ser aumentada para 1.200 mg duas vezes ao dia.

Resultados de Eficácia

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Um estudo de superioridade ativa controlada, multicêntrico, randomizado, de fase 3 (Estudo SHP620-303) avaliou a eficácia e segurança do tratamento com maribavir em comparação com o tratamento atribuído pelo investigador (IAT) em 352 receptores de TCTH e TOS com infecções por CMV que eram refratárias a tratamento com ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir, incluindo infecções por CMV com ou sem resistência confirmada a 1 ou mais agentes anti CMV. A infecção refratária por CMV foi definida como falha documentada em atingir uma redução de > 1 log10 no nível de DNA de CMV no sangue total ou no plasma após um período de tratamento de 14 dias ou mais com ganciclovir/valganciclovir oral, foscarnet intravenoso ou cidofovir intravenoso. Essa definição foi aplicada à infecção atual por CMV e ao agente anti-CMV administrado mais recentemente.

Os pacientes foram estratificados por tipo de transplante (TCTH ou TOS) e triagem dos níveis de DNA do CMV e, em seguida, randomizados em uma proporção de 2:1 para receber maribavir 400 mg duas vezes ao dia ou IAT (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) para um período de tratamento de 8 semanas e uma fase de acompanhamento de 12 semanas.

A idade média dos indivíduos do estudo foi de 53 anos e a maioria dos indivíduos era do sexo masculino (61%), brancos (76%) e não hispânicos ou latinos (83%), com distribuições semelhantes nos dois braços de tratamento. As características da doença de linha de base estão resumidas na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Resumo das características da doença na linha basal da população do estudo 303

Característicaa	IAT (N=117)	Maribavir 400 mg duas vezes ao dia (N=235)
IAT tratamento antes da randomização, n (%)c
Ganciclovir/ Valganciclovir	98 (84)	204 (87)
Foscarnet	18 (15)	27 (12)
Cidofovir	1 (1)	4 (2)
IAT tratamento após randomização, n (%)
Foscarnet	47 (41)	n/a
Ganciclovir/ Valganciclovir	56 (48)	n/a
Cidofovir	6 (5)	n/a
Foscarnet+ Ganciclovir/Valganciclovir	7 (6)	n/a
Tipo de transplante, n (%)
TCTH	48 (41)	93 (40)
TOSd	69 (59)	142 (60)
Rinse	32 (46)	74 (52)
Pulmãoe	22 (32)	40 (28)
Coraçãoe	9 (13)	14 (10)
Múltiploe	5 (7)	5 (4)
Fígadoe	1 (1)	6 (4)
Pâncrease	0	2 (1)
Intestinoe	0	1 (1)
Categoria dos níveis de DNA do CMV, conforme relatado pelo laboratório central, n (%)f
Alto	7 (6)	14 (6)
Intermediário	25 (21)	68 (29)
Baixo	85 (73)	153 (65)
Infecção sintomática por CMV na linha basalg
Não	109 (93)	214 (91)
Simg	8 (7)	21 (9)
Síndrome de CMV (Apenas TOS), n (%)e, g, h	7 (88)	10 (48)
Doença invasiva dos tecidos, n (%)g, e, h	1 (13)	12 (57)

CMV=citomegalovírus, DNA=ácido desoxirribonucleico, TCTH=transplante de células-tronco hematopoiéticas, IAT=tratamento anti-CMV designado pelo investigador, máx=máximo, mín=mínimo, N=número de pacientes, SD=desvio padrão, TOS=transplante de órgão sólido.
^a A linha basal foi definida como o último valor na data ou antes da data da primeira dose do tratamento designado pelo estudo ou a data de randomização para pacientes que não receberam o tratamento designado pelo estudo.
^b A idade foi calculada como a diferença entre a data de nascimento e a data do consentimento informado, cortado em anos.
^c Percentuais baseados no número de indivíduos no conjunto randomizado dentro de cada coluna. Agente anti-CMV mais recente, usado para confirmar os critérios de elegibilidade refratários.
^d O transplante mais recente. e Percentuais são baseados no número de pacientes dentro da categoria.
^f A carga viral foi definida para análise pelos resultados de qPCR de DNA do CMV do plasma do laboratório central especializado da linha de base como alta (≥ 91.000 UI/mL), intermediária (≥ 9.100 e < 91.000 UI/mL) e baixa (< 9.100 UI/mL).
^g Confirmado pelo Comitê de Adjudicação do Desfecho (CAE).
^h Pacientes poderiam ter a síndrome do CMV e doença invasiva do tecido.

O desfecho primário de eficácia foi o clearance de viremia de CMV confirmado (concentração de DNA de CMV no plasma abaixo do limite inferior de quantificação (< LLOQ; ou seja, < 137 UI/mL)) na Semana 8, independentemente de qualquer tratamento atribuído ao estudo ter sido descontinuado antes do final do período estipulado de 8 semanas de terapia. O desfecho secundário chave foi a eliminação da viremia por CMV e o controle dos sintomas da infecção por CMV na Semana 8 com manutenção deste efeito do tratamento até a Semana 16 do Estudo. O controle dos sintomas da infecção por CMV foi definido como resolução ou melhora da doença invasiva do tecido ou síndrome de CMV para pacientes sintomáticos no início do estudo, ou sem novos sintomas para pacientes assintomáticos na linha basal.

Para o desfecho primário, o maribavir foi superior ao IAT (56% vs. 24%, respectivamente, p < 0,001). Para o desfecho secundário chave, 19% vs. 10% alcançaram o clearance de viremia por CMV e o controle dos sintomas de infecção por CMV no grupo maribavir e IAT, respectivamente (p=0,013) (Ver Tabela 2).

Tabela 2: Análise dos desfechos de eficácia primário e secundário principal (conjunto randomizado) no Estudo 303

	IAT (N=117) n(%)	Maribavir 400 mg duas vezes ao dia (N=235) n (%)
Desfecho Primário: Resposta de Clearance de Viremia por CMV na Semana 8
Geral
Responsivos	28 (24)	131 (56)
Diferença ajustada na proporção de responsivos (IC 95%)a		32,8 (22,8, 42,7)
Valor de p ajustadoa		< 0,001
Principal Desfecho Secundário: Obtenção do Clearance de Viremia por CMV e Controle de Sintoma de Infecção por CMVb na Semana 8, com Manutenção até Semana 16b
Geral
Responsivos	12 (10)	44 (19)
Diferença ajustada na proporção de responsivos (IC 95%)a		9,45 (2,0, 16,9)
Valor de p ajustadoa		0,013

IC=intervalo de confiança; CMV=citomegalovírus, TCTH=transplante de células-tronco hematopoiéticas, IAT=tratamento antiCMV designado pelo investigador, N=número de pacientes, TOS=transplante de órgão sólido.
^a Uma abordagem de média ponderada de Cochran-Mantel-Haenszel foi usada para a diferença ajustada na proporção (maribavirIAT), o IC 95% correspondente e o valor de p após ajuste para o tipo de transplante e concentração plasmática basal de DNA de CMV.
^b O controle de sintomas da infecção por CMV foi definido como resolução ou melhora de doença invasiva no tecido ou síndrome por CMV para pacientes sintomáticos no basal ou sem novos sintomas para pacientes que eram assintomáticos no basal.

O efeito do tratamento foi consistente entre o tipo de transplante, a faixa etária e a presença de síndrome de CMV/doença na linha basal. Entretanto, maribavir foi menos efetivo em indivíduos com níveis aumentados no DNA de CMV (≥ 50.000 UI/mL) e pacientes com ausência de resistência genotípica (vide tabela 3).

Tabela 3: Percentual de Responsivos por Subgrupo no Estudo 303

	IAT (N=117)		Maribavir 400 mg Duas vezes ao dia (N=235)
	n/N	%	n/N	%
Tipo de transplante
TOS	18/69	26	79/142	56
TCTH	10/48	21	52/93	56
Carga viral basal de DNA de CMV
Baixa	21/85	25	95/153	62
Intermediária/Alta	7/32	22	36/82	44
Resistência genotípica a outros agentes anti-CMV
Sim	14/69	20	76/121	63
Não	11/34	32	42/96	44
Síndrome/ doença por CMV no basal
Sim	1/8	13	10/21	48
Não	27/109	25	121/214	57
Grupo etário
18 a 44 anos	8/32	25	28/55	51
45 a 64 anos	19/69	28	71/126	56
≥ 65 anos	1/16	6	32/54	59

CMV=citomegalovírus, DNA=ácido desoxirribonucleico, TCTH=transplante de células-tronco hematopoiéticas, TOS=transplante de órgão sólido.

Recorrência

O desfecho secundário de recorrência de viremia por CMV foi relatado em 57% dos pacientes tratados com maribavir e em 34% dos pacientes tratados com IAT. Destes, 18% no grupo maribavir tiveram recorrência de viremia por CMV durante o tratamento em comparação com 12% no grupo IAT. A recorrência de viremia por CMV durante o seguimento foi observada em 39% dos pacientes no grupo maribavir e em 22% dos pacientes no grupo IAT.

Mortalidade geral

A mortalidade por todas as causas foi avaliada durante todo o período do estudo. Uma porcentagem semelhante de indivíduos em cada grupo de tratamento morreu durante o estudo (maribavir 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]).

Braço resgate

Vinte e dois pacientes receberam maribavir como terapia resgate devido à piora de viremia por CMV ou infecções novas/ persistentes sintomáticas por CMV em 7 (31,8%) ou falta de melhora da infecção por CMV mais intolerância a IAT em 15 (68,2%) pacientes. Dos 22 pacientes, 11 (50,0%) pacientes obtiveram clearance de viremia por CMV confirmado na Semana 8 da fase de tratamento de resgate com maribavir e 11 (50,0%) pacientes foram não responsivos.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Maribavir é um inibidor competitivo da proteína quinase UL97. A inibição do UL97 ocorre na fase de replicação do DNA viral, inibindo a serina/treonina quinase UL97 pela inibição competitiva da ligação do ATP ao local de ligação do ATP da quinase, sem afetar o processo de maturação do concatâmero, abolindo a fosfotransferase inibindo a replicação e maturação do DNA do CMV, encapsidação do DNA do CMV e egresso nuclear de DNA de CMV.

Atividade antiviral

Maribavir inibiu a replicação do CMV humano em ensaios de redução de rendimento de vírus, hibridização de DNA e redução em placa em células de fibroblastos de pulmão humano (MRC-5), rim embrionário humano (HEK) e fibroblastos de prepúcio humano (MRHF). Os valores de EC₅₀ variaram de 0,03 a 2,2 µM, dependendo da linhagem celular e do ponto final do ensaio. A atividade antiviral de cultura de células do maribavir também foi avaliada contra isolados clínicos de CMV. Os valores medianos de EC₅₀ foram 0,1 μM (n = 10, intervalo 0,03-0,13 μM) e 0,28 μM (n = 10, intervalo 0,12-0,56 μM) usando ensaios de hibridização de DNA e redução em placa, respectivamente. Nenhuma diferença significativa nos valores de EC₅₀ entre os quatro genótipos de glicoproteína B de CMV humano (N = 2, 1, 4 e 1 para gB1, gB2, gB3 e gB4, respectivamente) foi observada.

Atividade antiviral combinada

Quando o maribavir foi testado em combinação in vitro com outros compostos antivirais, observou-se forte antagonismo com o ganciclovir.

Nenhum antagonismo foi observado em combinação com cidofovir, foscarnet e letermovir.

Resistência viral

Em Cultura de Células

Maribavir não afeta a polimerase de DNA codificada por UL54 que, quando apresenta determinadas mutações, confere resistência ao ganciclovir/valganciclovir, foscarnet e/ou cidofovir. As mutações conferindo resistência ao maribavir foram identificadas no gene UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L e Y617del . Essas mutações conferem resistência que varia de 3,5 vezes a > 200 vezes de aumento nos valores de EC50. As variantes do gene UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC e 301-311del) conferiram apenas resistência leve ao maribavir (aumento < 5 vezes no EC50), enquanto L335P conferiu alta resistência ao maribavir.

Em Estudos Clínicos

Nos estudos 202 e 203 de fase 2, avaliando maribavir em 279 receptores de TCTH ou TOS, dados de genotipagem pUL97 após o tratamento de 23 de 29 pacientes que inicialmente obtiveram clearance de viremia e posteriormente apresentaram recidiva da infecção por CMV, enquanto em uso de maribavir, demonstraram 17 pacientes com mutações T409M ou H411Y e 6 pacientes com mutação C480F. Entre os 25 pacientes que não responderam a > 14 dias de terapia com maribavir, 9 tiveram mutações T409M ou H411Y e 5 pacientes tiveram mutação C480F. A genotipagem pUL27 adicional foi realizada em 39 pacientes no Estudo 202 e 43 pacientes no Estudo 203. A única substituição de aminoácido associada com resistência no pUL27 que não foi detectada no basal foi G344D. A análise fenotípica de recombinantes pUL27 e pUL97 demonstrou que mutações pUL97 T409M, H411Y e C480F conferiram aumentos 78 vezes, 15 vezes e 224 vezes, respectivamente, no EC50 de maribavir em comparação com a cepa tipo selvagem, enquanto a mutação pUL27 G344D não demonstrou conferir resistência ao maribavir em comparação com a cepa tipo selvagem.

Na Fase 3, o Estudo 303 avaliando maribavir em pacientes com resistência fenotípica ao valganciclovir/ganciclovir, a análise da sequência de DNA de todas as regiões codificadoras de pUL97 e pUL27 foi realizada em 134 sequências pareadas de pacientes tratados com maribavir. As substituições de pUL97 emergentes do tratamento F342Y (4,5 vezes), T409M (78 vezes), H411L/N/Y (69, 9 e 12 vezes, respectivamente) e/ou C480F (224 vezes) foram detectados em 60 indivíduos e foram associados à não resposta (47 indivíduos foram insucessos no tratamento e 13 indivíduos foram reincidentes). Um indivíduo com a substituição pUL27 L193F (suscetibilidade reduzida em 2,6 vezes ao maribavir) no início do estudo não atingiu o desfecho primário. Além disso, as seguintes mutações múltiplas foram associadas à não resposta; F342Y+T409M+H411N (78 vezes), C480F+H411L+H411Y (224 vezes), F342Y+H411Y (56 vezes), T409M+C480F (224 vezes) e H411Y+C480F (224 vezes).

Resistência Cruzada

Foi observada resistência cruzada entre maribavir e ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) em cultura de células e em estudos clínicos. Na Fase 3 do Estudo 303, um total de 44 pacientes no braço de maribavir teve um tratamento emergente de substituição associada a resistência (RAS) ao tratamento atribuído pelo investigador (IAT). Destes, 24 tinham C480F ou F342Y RAS emergente ao tratamento, ambos são resistentes ao ganciclovir/valganciclovir e maribavir. Desses 24 pacientes, 1 (0,04%) atingiu o desfecho primário. No geral, apenas oito desses 44 pacientes atingiram o desfecho primário. pUL97 vGCV/GCV substituições associadas à resistência F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L e Y617del reduzem a suscetibilidade ao maribavir > 4,5 vezes. Outras vias de resistência a vGCV/GCV não foram avaliadas quanto à resistência cruzada ao maribavir. As substituições de polimerase de DNA pUL54 que conferem resistência a vGCV/GCV, cidofovir ou foscarnet permaneceram suscetíveis ao maribavir.

As substituições pUL97 F342Y e C480F são substituições associadas à resistência emergente do tratamento com maribavir que conferem suscetibilidade > 1,5 vezes reduzida ao vGCV/GCV, uma redução de vezes que está associada à resistência fenotípica ao vGCV/GCV. O significado clínico desta resistência cruzada ao vGCV/GCV para estas substituições não foi determinado. O vírus resistente ao maribavir permaneceu suscetível ao cidofovir e foscarnet. Além disso, não há relatos de quaisquer substituições associadas à resistência ao pUL27 maribavir sendo avaliadas para resistência cruzada a vGCV/GCV, cidofovir ou foscarnet. Dada a falta de substituições associadas à resistência para esses medicamentos mapeados para pUL27, não é esperada resistência cruzada para substituições de pUL27 maribavir.

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade farmacológica de maribavir é devida ao medicamento de origem. A farmacocinética de maribavir foi caracterizada após a administração oral em indivíduos sadios e pacientes transplantados. A exposição ao maribavir aumentou aproximadamente proporcionalmente à dose. Em indivíduos sadios, a média geométrica no estado de equilíbrio nos valores de AUC_0-τ, C_máx e C_{concentração mínima antes da próxima dose} foram 101 µg*h/mL, 16,4 µg/mL e 2,89 µg/mL, respectivamente, após doses orais de 400 mg duas vezes ao dia de maribavir.

Em receptores de transplante, a exposição ao maribavir no estado de equilíbrio após administração oral de doses de 400 mg duas vezes ao dia é fornecida abaixo, com base em uma análise farmacocinética populacional. O estado de equilíbrio foi atingido em 2 dias, com uma razão de acúmulo de 1,47 para AUC e 1,37 para C_max. A variabilidade intraindividual (< 22%) e a variabilidade interindividual (< 37%) nos parâmetros farmacocinéticos de maribavir são baixas a moderadas.

Tabela 4: Propriedades farmacocinéticas do maribavir com base em uma análise farmacocinética populacional

Parâmetro GM (% CV)	AUC0- tau µg*h/mL	Cmax µg/mL	Cconcentração mínima antes da próxima dose µg/mL
Maribavir 400 mg duas vezes ao dia	128 (50,7%)	17,2 (39,3%)	4,90 (89,7%)

GM: Média geométrica, % CV: Coeficiente geométrico de variação.

Absorção

Maribavir foi rapidamente absorvido com concentrações plasmáticas de pico ocorrendo 1,0 a 3,0 horas após a dose. A exposição ao maribavir não é afetada ao se esmagar o comprimido, administrar o comprimido esmagado através de tubo nasogástrico (NG)/ orogástrico ou na administração concomitante com inibidores da bomba de próton (IBP), antagonistas do receptor H2 histamina (bloqueadores H2) ou antiácidos.

A variabilidade intraindivíduo (< 22%) e variabilidade interindivíduo (< 37%) nos parâmetros PK (farmacocinéticos) de maribavir são baixas a moderadas.

Efeito do Alimento

Em indivíduos sadios, a administração oral de uma dose única de 400 mg de maribavir com refeição rica em gordura não teve qualquer efeito estatisticamente significante na exposição geral (AUC) e resultou em 28% de diminuição na C_max de maribavir, o que não foi considerado clinicamente relevante.

Distribuição

Com base na análise farmacocinética populacional, a média aparente no volume de distribuição no estado de equilíbrio é estimada como sendo 27,3 L.

A ligação in vitro de maribavir às proteínas plasmáticas humanas foi 98,0% ao longo do intervalo de concentração de 0,05-200 μg/mL. A ligação ex vivo de maribavir às proteínas (98,5%-99,0%) foi consistente com os dados in vitro, sem diferença aparente observada entre indivíduos sadios, indivíduos com comprometimento hepático (moderado) ou renal (leve, moderado ou grave), pacientes com o vírus da imunodeficiência humana ou pacientes transplantados.

Maribavir pode atravessar a barreira hematoencefálica em humanos, mas espera-se que a penetração no SNC seja baixa em comparação com os níveis plasmáticos.

Os dados in vitro indicam que o maribavir é um substrato da glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP) e transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1). As alterações nas concentrações plasmáticas de maribavir devido à inibição de P-gp/BCRP/OCT1 não foram clinicamente relevantes.

Biotransformação

Maribavir é eliminado principalmente pelo metabolismo hepático via CYP3A4 (via metabólica primária – fração metabolizada estimada como sendo pelo menos 35%), com contribuição secundária de CYP1A2 (fração metabolizada estimada como não mais que 25%). O principal metabólito de maribavir é formado por N-dealquilação da porção isopropil e é considerado como farmacologicamente inativo. A razão metabólica para esse metabólito principal no plasma foi 0,15-0,20. Múltiplas enzimas UGT, nomeadamente UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 e possivelmente UGT1A9, estão envolvidas na glucuronidação de maribavir em humanos, no entanto, a contribuição da glucuronidação para a depuração global de maribavir é baixa com base em dados in vitro.

Em estudos in vitro, o metabolismo de maribavir não foi mediado por CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ou UGT2B15.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal e clearance oral de maribavir são 4,3 horas e 2,9 L/h, respectivamente, em pacientes transplantados. Após a administração de dose única oral de [¹⁴C]-maribavir, aproximadamente 61% e 14% da radioatividade foram recuperadas na urina e fezes, respectivamente, principalmente como o metabólito principal e inativo. A excreção urinária de maribavir inalterado é mínima.

Populações Especiais

Insuficiência Renal

Nenhum efeito clinicamente significativo de insuficiência renal leve, moderada ou grave (depuração de creatinina medida variando de 12 a 70 mL/min) foi observado nos parâmetros farmacocinéticos totais de maribavir após uma dose única de 400 mg de maribavir. A diferença nos parâmetros farmacocinéticos do maribavir entre indivíduos com insuficiência renal leve/moderada ou grave e indivíduos com função renal normal foi < 9%. Como o maribavir está fortemente ligado às proteínas plasmáticas, é improvável que o maribavir seja removido de forma significativa por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Insuficiência Hepática

Nenhum efeito clinicamente significativo de insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B, escore de 7-9) foi observado nos parâmetros farmacocinéticos de maribavir totais ou não ligados após uma dose única de 200 mg de maribavir. Em comparação com indivíduos saudáveis de controle, AUC e Cmáx foram 26% e 35% maiores, respectivamente, em indivíduos com insuficiência hepática moderada. Não se sabe se a exposição ao maribavir aumentará em pacientes com insuficiência hepática grave.

Idade, Gênero, Raça, Etnia e Peso

Idade (18-79 anos), gênero, raça (caucasiana, negra, asiática ou outras), etnia (hispânica/latina ou não hispânica/não latina) e peso corporal (36 a 141 kg) não tiveram efeito clinicamente significativo na farmacocinética de maribavir com base na análise de farmacocinética na população.

Tipos de Transplante

Os tipos de transplante (TCTH vs. TOS) ou entre tipos de TOS (fígado, pulmão, rim ou coração) ou presença de doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) gastrointestinal (GI) não tem impacto clinicamente significativo na farmacocinética de maribavir.

Dados pré-clínicos de segurança

Geral

Anemia regenerativa e hiperplasia de célula de mucosa no trato intestinal, observadas com desidratação foram notadas em ratos e macacos, em conjunto com observações clínicas de fezes moles à líquidas e a alterações de eletrólitos (apenas em macacos). Um nível sem efeito adverso observado (NOAEL) não foi estabelecido em macacos e foi < 100 mg/kg/dia, que é aproximadamente 0,25 da exposição humana na dose humana recomendada (DHR). Em ratos, o NOAEL foi 25 mg/kg/dia, em exposições que foram 0,05 e 0,1 vezes a exposição na DHR em machos e fêmeas, respectivamente.

Maribavir não demonstrou fototoxicidade in vitro, portanto, o potencial para fototoxicidade em humanos é considerado improvável.

Maribavir foi detectado em níveis baixos no plexo coroide de camundongos e no cérebro e CSF de macacos.

Carcinogênese

Não foi identificado potencial carcinogênico em ratos até 100 mg/kg/dia, nos quais as exposições em machos e fêmeas foram 0,2 e 0,36 vezes, respectivamente, a exposição em humanos na dose humana recomendada. Em camundongos machos, uma elevação suspeita na incidência de hemangioma, hemangiossarcoma e hemangioma/ hemangiossarcoma combinados em diversos tecidos na dose de 150 mg/kg/dia é de relevância incerta em termos da sua tradução para risco em humanos, considerando a ausência de um efeito em camundongos fêmeas ou em ratos após 104 semanas de administração, a ausência de efeitos neoplásicos proliferativos em camundongos machos e fêmeas após 13 semanas de administração, o pacote de genotoxicidade negativo e a diferença na duração de administração em humanos. Não houve achados carcinogênicos na próxima dose mais baixa de 75 mg/kg/dia, que é aproximadamente 0,35 e 0,25 em machos e fêmeas, respectivamente, a exposição em humanos na dose humana recomendada.

Mutagêneses

Maribavir não foi mutagênico em um ensaio de mutação bacteriana, nem clastogênico no ensaio de micronúcleo na medula óssea. Em ensaios de linfoma em camundongo, maribavir demonstrou potencial mutagênico na ausência da ativação metabólica e os resultados foram incertos na presença da ativação metabólica. No geral o peso da evidência indica que maribavir não exibe potencial genotóxico.

Reprodução

Fertilidade

No estudo combinado de fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratos, não houve efeitos de maribavir na fertilidade. No entanto, em ratos machos, foram observadas diminuições na velocidade do esperma em linha reta, em doses ≥ 100 mg/kg/dia (que é estimada como sendo menor do que a exposição em humanos na dose humana recomendada), mas sem qualquer impacto na fertilidade masculina.

Desenvolvimento pré-natal e pós-natal

Em um estudo combinado de fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratos, maribavir não foi teratogênico e não teve efeito no crescimento e desenvolvimento embriofetal em doses até 400 mg/kg/dia. Uma redução no número de fetos viáveis devido ao aumento nas reabsorções precoces e perdas após implantação foi observada em fêmeas em todas as doses testadas de maribavir que também foram tóxicas para a mãe. A dose mais baixa correspondeu a aproximadamente metade da exposição humana no DHR. No estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal realizado em ratos, observou-se diminuição da sobrevida dos filhotes devido a cuidados maternos inadequados e ganho de peso corporal reduzido associado a um atraso nos marcos do desenvolvimento (descolamento do pavilhão auricular, abertura ocular e separação prepucial) com doses de maribavir ≥ 150 mg/kg/dia. O desenvolvimento pós-natal não foi afetado com 50 mg/kg/dia. A fertilidade e o desempenho de acasalamento da geração F1 e sua capacidade de manter a gravidez e gerar descendentes vivos não foram afetados até 400 mg/kg/dia.

Em coelhos, o maribavir não foi teratogênico em doses de até 100 mg/kg/dia (aproximadamente 0,45 vezes a exposição humana no DHR).

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