Maleato de Timolol

Maleato de Timolol é indicado para a redução da pressão intraocular elevada.

Em estudos clínicos, reduziu a pressão intraocular de:

• Pacientes com hipertensão ocular;
• Pacientes com glaucoma crônico de ângulo aberto;
• Pacientes afácicos com glaucoma;
• Alguns pacientes com glaucoma secundário;
• Pacientes com ângulos estreitos e histórico de fechamento de ângulo estreito espontâneo ou induzido iatrogenicamente no olho contralateral, no qual é necessária a redução da pressão intraocular.

Exclusivo Solução oftálmica

Maleato de Timolol também é indicado como terapia concomitante para pacientes com glaucoma pediátrico inadequadamente controlado com outra terapia antiglaucomatosa.

Maleato de Timolol é contraindicado para pacientes com:

• Doença reativa das vias aéreas, asma brônquica (ou histórico de asma brônquica) ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
• Bradicardia sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus, insuficiência cardíaca manifesta, choque cardiogênico;
• Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Instruções de uso

Não deixe que a ponta do frasco toque o(s) olho(s) ou as áreas ao redor do(s) olho(s). A fim de evitar uma possível contaminação, mantenha a ponta do frasco fora do contato com qualquer superficie.

1. Antes de utilizar a medicação pela primeira vez, o paciente deve certificar-se de que a fita de segurança, localizada na parte frontal do frasco, está intacta. A existência de um espaço entre o frasco e a tampa é normal quando o frasco ainda não foi aberto.

2. Retire a fita de segurança para quebrar o lacre.

3. Para abrir o frasco, gire a tampa na direção indicada pelas setas. Não agitar antes de usar. Não puxe a tampa diretamente para cima, afastando-a do frasco, pois isso pode fazer com que o dispensador não funcione corretamente.

4. Para aplicar o medicamento, o paciente deve inclinar a cabeça para trás e puxar levemente a pálpebra inferior para formar uma bolsa entre a pálpebra e o olho.

5. Inverta o frasco, pressionando-o levemente com o dedo polegar ou indicador sobre a "área para apertar com o dedo", como demonstrado na figura a seguir, até que uma única gota seja dispensada no olho, como orientado pelo seu médico.

Não toque a ponta do frasco nos olhos ou nas palpebras.

Se manuseados inadequadamente, os medicamentos oftálmicos podem ser contaminados por bactérias comuns, conhecidas por causar infecções oculares. O uso de medicamentos oftálmicos contaminados pode causar lesões oculares graves e perda da visão. Se você suspeitar que seu medicamento possa estar contaminado ou se você desenvolver uma infecção ocular, contate seu médico imediatamente.

6. Após o uso de Maleato de Timolol, pressione com o dedo o canto do seu olho próximo ao nariz (conforme demonstrado na figura abaixo) por 2 minutos. Isso ajuda a manter Maleato de Timolol no seu olho.

7. Se tiver dificuldade para aplicar o medicamento depois de abrir o frasco pela primeira vez, recoloque a tampa no frasco, aperte-a (não aperte com força) e, a seguir, retire-a, girando a tampa na direção oposta ao indicado pelas setas no topo da tampa. Não agitar antes de usar.
8. Repita os passos 4 e 5 para aplicar o medicamento no outro olho, se esta tiver sido a recomendação do seu médico.
9. Recoloque a tampa, rosqueando-a até que ela esteja tocando firmemente o frasco. Para fechamento apropriado, a seta no lado esquerdo da tampa deve estar alinhada com a seta do lado esquerdo do rótulo do frasco. Não aperte demais, pois você pode danificar o frasco e a tampa.
10. A ponta gotejadora foi desenhada para liberar uma única gota; portanto, não alargue o furo da ponta.
11. Após o uso de todas as doses, ainda restará um pouco de Maleato de Timolol no frasco. Não se preocupe, pois foi adicionada uma quantidade extra do medicamento para que não faltasse nenhuma dose prescrita; portanto, não tente remover esse excesso do frasco.

Exclusivo Solução gel oftálmica

O frasco deve ser invertido e agitado apenas uma vez antes de utilizar (não é necessário agitar o frasco mais de uma vez).

Posologia do Maleato de Timolol

Solução oftálmica

A dose inicial usual é uma gota de Maleato de Timolol no(s) olho(s) afetado(s), 2 vezes ao dia. Se necessário, pode ser instituída terapia concomitante com outros agentes redutores da pressão intraocular e Maleato de Timolol. O uso de dois agentes bloqueadores betadrenérgicos não é recomendado.

Em alguns pacientes, a redução da pressão intraocular provocada pelo Maleato de Timolol pode requerer algumas semanas para se estabilizar; portanto, a avaliação da resposta deverá incluir a determinação da pressão intraocular após aproximadamente 4 semanas de tratamento com Maleato de Timolol. Se a pressão intraocular se mantiver em níveis satisfatórios, muitos pacientes podem ser colocados em um esquema terapêutico de dose única diária.

Quando se utiliza a oclusão nasolacrimal ou se fecha as pálpebras, durante 2 minutos, a absorção sistêmica é reduzida. Isto pode resultar num aumento da atividade local.

Como transferir pacientes de outras terapias:

Quando um paciente é transferido de uma terapia com outro agente betabloqueador oftálmico tópico, esse agente deve ser interrompido após a dose diária e a terapia com Maleato de Timolol deve ser iniciada no dia seguinte, com uma gota de Maleato de Timolol no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia.

Quando um paciente é transferido de uma monoterapia com agente antiglaucomatoso que não seja um betabloqueador, deve-se continuar o uso do medicamento e acrescentar uma gota de Maleato de Timolol em cada olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia. No dia seguinte, interrompa completamente o agente antiglaucomatoso previamente usado e continue com Maleato de Timolol.

Solução gel oftálmica

A dose é de uma gota de Maleato de Timolol Solução gel oftálmica no(s) olho(s) afetado(s), 1 vez ao dia.

O frasco fechado deve ser invertido e agitado uma vez antes de cada uso. Não é necessário agitar o frasco mais de uma vez.

Se necessário, pode ser instituído tratamento concomitante com outros agentes redutores da pressão intraocular e Maleato de Timolol Solução gel oftálmica. O uso de dois agentes bloqueadores betadrenérgicos não é recomendado. Outros medicamentos de aplicação tópica devem ser administrados pelo menos 10 minutos antes da administração de Maleato de Timolol Solução gel oftálmica.

Quando se utiliza a oclusão nasolacrimal ou se fecha as pálpebras, durante 2 minutos, a absorção sistémica é reduzida. Isto pode resultar num aumento da atividade local.

Como transferir o paciente de uma para outra medicação:

Quando o tratamento de um paciente é alterado de Maleato de Timolol Solução oftálmica para Maleato de Timolol Solução gel oftálmica, Maleato de Timolol Solução oftálmica deve ser descontinuado após a dosagem apropriada em um dia e o tratamento com a mesma concentração de Maleato de Timolol Solução gel oftálmica deve ser iniciado no dia seguinte.

Quando um paciente é transferido de outro agente bloqueador betadrenérgico oftálmico tópico, esse agente deve ser descontinuado após dosagem apropriada em um dia e o tratamento com Maleato de Timolol Solução gel oftálmica deve ser iniciado no dia seguinte, com 1 gota de Maleato de Timolol Solução gel oftálmica 0,5%, 1 vez ao dia.

Quando um paciente for transferido de um tratamento com um único agente antiglaucomatoso que não um agente bloqueador betadrenérgico, continue com esse agente e adicione 1 gota de Maleato de Timolol Solução gel oftálmica 0,5% a cada um dos olhos afetados, conforme indicado. No dia seguinte, descontinue o agente antiglaucomatoso previamente utilizado e continue com Maleato de Timolol Solução gel oftálmica.

Embora Maleato de Timolol usado isoladamente tenha pouco ou nenhum efeito sobre o tamanho da pupila, foi relatada ocasionalmente midríase resultante da terapia concomitante com Maleato de Timolol e epinefrina.

Houve relato de bloqueio betadrenérgico sistêmico potencializado (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante tratamento combinado com inibidores do CYP2D6 (como quinidina, SSRIs) e timolol.

É possível que ocorram efeitos aditivos e desenvolvimento de hipotensão e/ou bradicardia acentuada quando Maleato de Timolol for administrado juntamente com um bloqueador dos canais de cálcio oral, medicamentos depletores de catecolaminas, antiarrítmicos, parassimpatomiméticos ou agentes betabloqueadores.

Os betabloqueadores orais podem exacerbar a hipertensão de rebote, que pode ser provocada pela retirada da clonidina.

Exclusivo Solução gel oftálmica

Recomenda-se estrita observação do paciente quando se administra um betabloqueador a pacientes que estejam recebendo medicações depletoras de catecolaminas, tais como reserpina, em razão de possíveis efeitos aditivos e ocorrência de hipotensão e/ou bradicardia acentuada, que pode resultar em vertigem, síncope ou hipotensão postural.

Podem potencialmente ocorrer hipotensão, distúrbios da condução atrioventricular (AV) e insuficiência ventricular esquerda em pacientes que estejam recebendo agentes betabloqueadores, quando se adiciona ao tratamento um bloqueador dos canais de cálcio por via oral. A natureza de qualquer efeito adverso cardiovascular tende a depender do tipo de bloqueador de canal de cálcio utilizado. Os derivados da diidropiridina, tal como a nifedipina, podem levar à hipotensão, enquanto verapamil ou diltiazem têm maior propensão para distúrbios da condução AV ou insuficiência ventricular esquerda, quando usados com betabloqueadores.

O uso concomitante de agentes bloqueadores betadrenérgicos e digitálicos com diltiazem ou verapamil pode ter efeitos aditivos no prolongamento do tempo de condução AV.

Os antagonistas de canal de cálcio por via oral podem ser utilizados em combinação com agentes bloqueadores betadrenérgicos quando a função cardíaca for normal, mas deve-se evitar o seu uso em pacientes com função cardíaca diminuída.

Os bloqueadores dos canais de cálcio por via intravenosa devem ser utilizados com cautela por pacientes que recebem agentes bloqueadores betadrenérgicos

Foi relatado bloqueio betadrenérgico sistêmico potencializado (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante tratamento combinado com inibidores da isoenzima CYP 2D6 do citocromo P450 (ex. quinidina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina) e timolol.

Resultados de Eficácia

Solução oftálmica

Em estudos clínicos, Maleato de Timolol geralmente foi eficaz em mais pacientes e produziu efeitos adversos menos graves e em menor quantidade que a pilocarpina ou a epinefrina.

A exemplo do que ocorre com o uso de outros medicamentos antiglaucomatosos, foi relatada diminuição da resposta a Maleato de Timolol por alguns pacientes após tratamento prolongado. Contudo, em estudos clínicos, nos quais 164 pacientes foram observados durante pelo menos três anos, não foi registrada diferença significativa na pressão intraocular média após a estabilização inicial. Maleato de Timolol também foi administrado a pacientes com glaucoma que usavam lentes de contato duras convencionais e foi, geralmente, bem tolerado.

Maleato de Timolol não foi estudado em pacientes que utilizam lentes feitas de materiais diferentes do polimetilmetacrilato.

Em estudos multiclínicos controlados, incluindo pacientes com pressões intraoculares não tratadas > 22 mmHg, Maleato de Timolol 0,25% ou 0,5%, administrado duas vezes ao dia, causou maior redução da pressão intraocular do que a administração de solução de pilocarpina a 1%, 2%, 3% ou 4%, 4 vezes ao dia, ou de solução de cloridrato de epinefrina a 0,5%, 1% ou 2%, administrada duas vezes ao dia.

Nos estudos multiclínicos que compararam Maleato de Timolol com a pilocarpina, 61% dos pacientes tratados com Maleato de Timolol apresentaram redução da pressão intraocular para menos de 22 mmHg em comparação com 32% dos pacientes tratados com a pilocarpina.

Para os pacientes que completaram esses estudos, a redução média da pressão no final do estudo, em relação ao período pré-tratamento, foi de 30,7% para os pacientes tratados com Maleato de Timolol e de 21,7% para os pacientes tratados com pilocarpina.

Nos estudos multiclínicos que compararam o Maleato de Timolol com a epinefrina, 69% dos pacientes tratados com Maleato de Timolol apresentaram redução da pressão intraocular para menos de 22 mmHg em comparação com 42% dos pacientes tratados com epinefrina. Para os pacientes que completaram esses estudos, a redução média da pressão ao final do estudo em relação ao período pré-tratamento, foi de 33,2% para os pacientes tratados com Maleato de Timolol e de 28,1% para os pacientes tratados com epinefrina.

Solução gel oftálmica

Em estudos multiclínicos, duplos-mascarados, controlados com medicação ativa e de grupos paralelos que envolveram pacientes com pressão intraocular elevada, não tratada, maior que 22 mmHg em um ou ambos olhos, Maleato de Timolol Solução gel oftálmica 0,25% e 0,5% administrado uma vez ao dia apresentou efeito redutor da pressão intraocular equivalente ao da mesma concentração de Maleato de Timolol Solução oftálmica administrado duas vezes ao dia.

Para os cinco estudos comparativos independentes listados na tabela abaixo, o critério de admissão foi pressão intraocular ≥ 22 mmHg em um ou ambos os olhos, após um período de washout de uma semana para a maioria dos medicamentos antiglaucomatosos e de até três semanas para antagonistas betadrenérgicos. A posologia utilizada foi uma gota de Maleato de Timolol Solução gel oftálmica em cada olho afetado uma vez ao dia versus uma gota de Maleato de Timolol Solução oftálmica em cada olho afetado duas vezes ao dia.

* A pressão intraocular no período basal estava elevada em comparação com os outros estudos em razão da pressão intraocular mais alta entre os pacientes com glaucoma pseudoesfoliativo.

Em um estudo das concentrações plasmáticas de Maleato de Timolol, a exposição sistêmica ao Maleato de Timolol foi menor quando voluntários sadios receberam Maleato de Timolol Solução gel oftálmica 0,5% uma vez ao dia do que quando receberam Maleato de Timolol Solução oftálmica 0,5% duas vezes ao dia.

Em três estudos clínicos comparativos com Maleato de Timolol Solução oftálmica administrado duas vezes ao dia, Maleato de Timolol Solução gel oftálmica administrado uma vez ao dia reduziu menos a frequência cardíaca média e causou menos bradicardia. No vale (24 horas após a dose de Maleato de Timolol Solução gel oftálmica, 12 horas após a dose de Maleato de Timolol Solução oftálmica), a redução média na frequência cardíaca foi de 0,8 batimento/minuto para Maleato de Timolol Solução gel oftálmica e de 3,6 batimentos/minuto para Maleato de Timolol; enquanto duas horas após a dose a redução média foi comparável (3,8 batimentos/minuto para Maleato de Timolol e 5 batimentos/minuto para Maleato de Timolol).

Maleato de Timolol

Os seguintes dados de estudos clínicos de Maleato de Timolol estão incluídos para referência. Em estudos multiclínicos controlados em pacientes com pressão intraocular não tratada ≥ 22 mmHg, Maleato de Timolol 0,25% ou 0,5% administrado 2 vezes ao dia reduziu mais a pressão intraocular do que a administração 4 vezes ao dia de solução de pilocarpina a 1%, 2%, 3% ou 4% ou de solução de cloridrato de epinefrina a 0,5%, 1% ou 2% administrada 2 vezes ao dia.

Nos estudos multiclínicos que compararam Maleato de Timolol com a pilocarpina, 61% dos pacientes que receberam Maleato de Timolol apresentaram redução da pressão intraocular para menos de 22 mmHg em comparação com 32% dos pacientes que receberam pilocarpina.

Dentre os pacientes que completaram esses estudos, a redução média na pressão no final do estudo em relação ao período pré-tratamento foi de 30,7% para os pacientes que receberam Maleato de Timolol e de 21,7% para os pacientes que receberam pilocarpina.

Nos estudos multiclínicos que compararam Maleato de Timolol e epinefrina, 69% dos pacientes que receberam Maleato de Timolol apresentaram redução da pressão intraocular para menos de 22 mmHg em comparação com 42% dos pacientes que receberam epinefrina. Para os pacientes que completaram esses estudos, a redução média na pressão no final do estudo em relação ao período pré-tratamento foi de 33,2% para os pacientes que receberam Maleato de Timolol e de 28,1% para os pacientes que receberam epinefrina.

Agentes bloqueadores betadrenérgicos orais podem exacerbar a hipertensão de rebote que pode ser desencadeada pela retirada da clonidina.

Se os dois fármacos forem administrados concomitantemente, o agente bloqueador betadrenérgico deve ser retirado vários dias antes da retirada gradual da clonidina. Se a clonidina for substituída por uma terapia betabloqueadora, a introdução do agente bloqueador betadrenérgico deve ser postergada vários dias após a interrupção da administração da clonidina.

Características Farmacológicas

Solução oftálmica

Maleato de Timolol reduz as pressões intraoculares elevadas e normal, associadas ou não ao glaucoma. A pressão intraocular elevada é um fator de risco importante na patogênese da perda do campo visual glaucomatoso. Quanto maior a pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do campo visual glaucomatoso e de lesão ao nervo óptico.

A ação do Maleato de Timolol geralmente tem início rápido, ocorrendo aproximadamente 20 minutos após a aplicação tópica no olho. A redução máxima da pressão intraocular ocorre no período de uma a duas horas. Uma redução significativa é mantida por até 24 horas com Maleato de Timolol solução oftálmica 0,25% ou 0,5%. A duração prolongada dessa ação permite o controle da pressão intraocular durante as horas normais de sono. Repetidas observações, no decorrer do período de três anos, indicam que o efeito redutor da pressão intraocular do Maleato de Timolol é bem mantido.

O mecanismo exato da ação redutora da pressão intraocular do Maleato de Timolol ainda não está claramente estabelecido, embora um estudo com fluoresceína e estudos tonográficos indiquem que sua ação predominante possa estar relacionada à redução na formação do humor aquoso.

Entretanto, em alguns estudos, foi também observado ligeiro aumento na facilidade de escoamento.

Ao contrário dos mióticos, Maleato de Timolol reduz a pressão intraocular com pouco ou nenhum efeito na acomodação ou no tamanho pupilar.

Portanto, as alterações da acuidade visual em decorrência de acomodação aumentada são incomuns; visão turva ou embaçada e cegueira noturna produzidas pelos mióticos não são evidentes. Além disso, em pacientes com catarata, a incapacidade de ver ao redor das opacidades lenticulares quando a pupila está contraída por mióticos é evitada. Quando o tratamento com mióticos for trocado por Maleato de Timolol, pode ser necessário avaliar a acuidade visual assim que os efeitos dos mióticos tiverem desaparecido.

Farmacologia Clínica

Mecanismo de ação

O Maleato de Timolol é um agente bloqueador não seletivo de receptor betadrenérgico, que não apresenta atividades simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizadora da membrana) significativas. O Maleato de Timolol combina-se de forma reversível com uma parte da membrana celular, o receptor betadrenérgico, inibindo assim a resposta biológica usual que ocorreria com o estímulo desse receptor. Esse antagonismo competitivo específico bloqueia o estímulo dos receptores betadrenérgicos pelas catecolaminas, apresentando atividade de estímulo betadrenérgico (agonista), quer se originem de uma fonte endógena ou exógena. A reversão desse bloqueio pode ser conseguida pelo aumento da concentração do agonista, que irá restaurar a resposta biológica usual.

Farmacocinética

Em um estudo de concentração plasmática do fármaco realizado em seis indivíduos, determinou-se a exposição sistêmica ao Maleato de Timolol após administração de Maleato de Timolol 0,5% duas vezes ao dia. A média de concentração plasmática máxima após a administração matinal foi de 0,46 ng/mL e após administração vespertina foi de 0,35 ng/mL.

Farmacodinâmica

O bloqueio do receptor betadrenérgico reduz o débito cardíaco tanto em indivíduos saudáveis como em pacientes com doença cardíaca. Em pacientes com comprometimento grave da função miocárdica, o bloqueio do receptor betadrenérgico pode inibir o efeito estimulatório do sistema nervoso simpático, necessário para manter a função cardíaca adequada.

O bloqueio do receptor betadrenérgico dos brônquios e bronquíolos resulta em aumento da resistência das vias aéreas, decorrente da não reação da atividade parassimpática. Esse efeito em pacientes com asma ou outras condições broncoespásmicas é potencialmente perigoso.

Solução gel oftálmica

Maleato de Timolol reduz a pressão intraocular elevada e normal, associada ou não ao glaucoma. A pressão intraocular elevada é fator de risco importante na patogênese da perda de campo visual glaucomatoso. Quanto mais elevada a pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do campo visual glaucomatoso e de lesão ao nervo óptico. O início de ação de Maleato de Timolol em geral é rápido, ocorre aproximadamente 20 minutos após a aplicação tópica no olho. A redução máxima da pressão intraocular com Maleato de Timolol ocorre em duas a quatro horas. Uma redução significativa se manteve por até 24 horas com a solução oftálmica de Maleato de Timolol 0,25% ou 0,5%.

Essa duração prolongada da ação permite o controle da pressão intraocular durante as horas usuais de sono. Repetidas observações no decorrer do período de três anos indicam que o efeito redutor da pressão intraocular do Maleato de Timolol é bem mantido.

O Maleato de Timolol é um bloqueador não seletivo dos receptores betadrenérgicos e não apresenta atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizadora da membrana) significativa. O mecanismo preciso da ação redutora da pressão intraocular do Maleato de Timolol não está claramente estabelecido. Um estudo com fluoresceína e estudos tonográficos indicam que sua ação predominante pode estar relacionada à redução na formação do humor aquoso. Entretanto, em alguns estudos, foi também observado ligeiro aumento na facilidade de escoamento.

Ao contrário dos mióticos, o Maleato de Timolol reduz a pressão intraocular com pouco ou nenhum efeito na acomodação ou no tamanho pupilar. Portanto, alterações na acuidade visual em decorrência de acomodação aumentada são incomuns e a visão turva ou embaçada e cegueira noturna causadas pelos mióticos não são evidentes. Além disso, em pacientes com catarata, a incapacidade de ver ao redor das opacidades do cristalino quando a pupila está contraída por mióticos é evitada. Quando o tratamento com mióticos for trocado por Maleato de Timolol, pode ser necessário avaliar a acuidade visual depois que os efeitos dos mióticos tiverem cessado.

Mecanismo de Ação

O Maleato de Timolol combina-se de forma reversível com uma parte da membrana celular, o receptorbetadrenérgico, inibindo assim a resposta biológica usual que ocorreria com a estimulação desse receptor. Este antagonismo competitivo específico bloqueia a estimulação dos receptores betadrenérgicos por catecolaminas com atividade betadrenérgica (agonista), quer se originem de fonte endógena ou exógena.

A reversão desse bloqueio pode ser obtida pelo aumento da concentração do agonista, que irá restaurar a resposta biológica usual.

Farmacocinética

Em um estudo de concentração plasmática do fármaco, em seis indivíduos, determinou-se a exposição sistêmica ao Maleato de Timolol após administração uma vez ao dia, pela manhã, de Maleato de Timolol a 0,5%. A concentração plasmática média máxima após essa dose matinal foi de 0,28 ng/mL.

Farmacodinâmica 

O bloqueio do receptor betadrenérgico reduz o débito cardíaco tanto em indivíduos sadios como em pacientes cardiopatas. Em pacientes com comprometimento grave da função miocárdica, o bloqueio do receptor betadrenérgico pode inibir o efeito estimulante do sistema nervoso simpático necessário para manter a função cardíaca adequada.

O bloqueio do receptor betadrenérgico nos brônquios e bronquíolos resulta em aumento da resistência das vias aéreas pela ausência de oposição à atividade parassimpática. Esse efeito, em pacientes com asma ou outras afecções broncoespásmicas, é potencialmente perigoso.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Timoptol^®.