Bula do Maleato de Fluvoxamina

Maleato de Fluvoxamina é indicado para o tratamento da depressão maior, dos sintomas do transtorno depressivo e dos sintomas do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Maleato de Fluvoxamina ou a qualquer excipiente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para o tratamento de depressão em pacientes com menos de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo em pacientes com menos de 8 anos.

É contraindicada a administração concomitantemente de Maleato de Fluvoxamina com tizanidina e inibidores da monoamino-oxidase (iMAOs).

O tratamento com Maleato de Fluvoxamina pode ser iniciado:

• Duas semanas após a descontinuação de iMAO irreversível, ou;
• Um dia após a descontinuação de iMAO reversível (por exemplo, moclobemida, linezolida).

Deve haver um intervalo de pelo menos uma semana entre o término do tratamento com Maleato de Fluvoxamina e o início do tratamento com qualquer iMAO.

Maleato de Fluvoxamina não deve ser utilizado em combinação com ramelteona e pimozida.

Administrar por via oral.

Os comprimidos de Maleato de Fluvoxamina devem ser ingeridos com água.

Os comprimidos podem ser divididos em duas partes iguais.

Posologia do Maleato de Fluvoxamina

---

Depressão

A dose inicial recomendada é de 50 mg ou 100 mg, dose única, ao anoitecer. Recomenda-se aumentar a dose gradualmente, até atingir a dose eficaz. A dose eficaz diária geralmente é de 100 mg, entretanto esta deve ser ajustada de acordo com a resposta individual do paciente. Têm sido administradas doses de até 300 mg ao dia. Recomenda-se que doses totais diárias acima de 150 mg sejam administradas em doses divididas.

De acordo com as recomendações da OMS, o tratamento com medicamentos antidepressivos deve continuar por pelo menos 6 meses após a recuperação de um episódio depressivo.

É recomendada uma dose única diária de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina para prevenção de recorrência da depressão.

Transtorno obsessivo-compulsivo

A dose inicial recomendada é de 50 mg ao dia por 3-4 dias. A dose eficaz diária geralmente varia entre 100 mg e 300 mg ao dia. A dose deve ser aumentada gradualmente até se atingir a dose eficaz, sendo a dose máxima diária recomendada de 300 mg para adultos e 200 mg para crianças a partir de 8 anos e/ou adolescentes.

Doses até 150 mg podem ser administradas como dose única, de preferência ao anoitecer. Recomenda-se que doses totais diárias acima de 150 mg sejam administradas divididas em 2 a 3 doses.

Se for obtida uma boa resposta terapêutica, o tratamento pode continuar na dose ajustada para o paciente. Se não houver melhora dentro de 10 semanas, o tratamento com Maleato de Fluvoxamina deve ser reavaliado. Embora ainda não haja estudos sistemáticos determinando por quanto tempo deve-se continuar o tratamento com Maleato de Fluvoxamina, o transtorno obsessivo-compulsivo é uma condição crônica e é razoável considerar a continuidade do tratamento por mais de 10 semanas em pacientes responsivos. O ajuste da dose deve ser cuidadoso e individualizado para cada paciente, a fim de manter o paciente com a menor dose eficaz. A necessidade do tratamento deve ser reavaliada periodicamente. Alguns médicos sugerem psicoterapia comportamental concomitante para os pacientes responsivos à farmacoterapia.

Sintomas de abstinência observados na descontinuação de Maleato de Fluvoxamina

A descontinuação abrupta deve ser evitada. Quando parar o tratamento com Maleato de Fluvoxamina, a dose deve ser gradualmente reduzida por um período de, no mínimo, uma ou duas semanas para reduzir o risco de reações de abstinência. Caso ocorram sintomas intoleráveis devido à diminuição da dose ou após a descontinuação do tratamento, retornar a dose para a anteriormente prescrita pode ser considerada. Subsequentemente, o médico pode continuar a diminuição da dose, mas de forma mais gradual.

Insuficiência Hepática ou Renal

Pacientes com insuficiência hepática ou renal devem iniciar o tratamento com doses baixas e ser cuidadosamente monitorados.

Sintomas

Os sintomas mais comuns incluem queixas gastrointestinais (náusea, vômito e diarreia), sonolência e vertigem. Eventos cardíacos (taquicardia, bradicardia e hipotensão), distúrbios da função hepática, convulsões e coma foram relatados.

O Maleato de Fluvoxamina apresenta uma larga margem de segurança de superdose. Desde a introdução do produto no mercado, dados de morte atribuídos à superdose de Maleato de Fluvoxamina têm sido extremamente raros. A dose mais alta documentada de ingestão de Maleato de Fluvoxamina por um paciente foi de 12 g. Este paciente se recuperou totalmente apenas com o tratamento sintomático. Eventualmente, foram observadas complicações mais graves em casos de superdose intencional com Maleato de Fluvoxamina em associação com outros fármacos.

Tratamento

Não há antídoto específico para o Maleato de Fluvoxamina. No caso de superdose, o estômago deve ser esvaziado o mais depressa possível após a ingestão dos comprimidos e instituído tratamento sintomático. O uso repetido de carvão ativado, se necessário acompanhado de laxante osmótico, também é recomendado. É improvável o benefício da diálise ou da diurese forçada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Inibidores da monoamino-oxidase

Maleato de Fluvoxamina não deve ser utilizada em combinação com iMAOs, incluindo linezolida, devido ao risco da síndrome serotoninérgica.

Efeito do Maleato de Fluvoxamina no metabolismo oxidativo de outras drogas

Maleato de Fluvoxamina pode inibir o metabolismo de drogas metabolizadas por certas isoenzimas do citocromo P450 (CYPs). Uma forte inibição da CYP1A2 e CYP2C19 é demostrada em estudos in vitro e in vivo. CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 são inibidas em um menor grau.

Drogas amplamente metabolizadas por estas isoenzimas podem resultar em elevadas/baixas (por exemplo, casos de produtos como clopidogrel) concentrações plasmáticas da substância ativa/metabólitos quando coadministradas com Maleato de Fluvoxamina. A terapia concomitante de Maleato de Fluvoxamina e essas drogas deve ser iniciada ou ajustada para a menor versus maior dose de seus intervalos. A concentração plasmática, efeitos ou efeitos adversos da coadministração dessas drogas devem ser monitorados e suas dosagens devem ser reduzidas ou aumentadas se necessário. Isto é particularmente relevante para drogas com um índice terapêutico estreito.

Ramelteona

Administrou-se comprimidos de 100 mg de Maleato de Fluvoxamina, duas vezes ao dia por 3 dias previamente ao início da coadministração com ramelteona 16 mg dose única ao dia, a ASC de ramelteona sofreu um aumento de aproximadamente 190 vezes e a C_max de aproximadamente 70 vezes quando em comparação com a administração isolada de ramelteona.

Compostos com índice terapêutico estreito

A coadministração de Maleato de Fluvoxamina e fármacos com o índice terapêutico estreito (como tacrina, teofilina, metadona, mexiletina, fenitoína, carbamazepina e ciclosporina) deve ser cuidadosamente monitorada quando estes fármacos são metabolizados exclusivamente ou por uma combinação de CYPs inibidas pelo Maleato de Fluvoxamina.

Se necessário, o ajuste de dose é recomendado.

Devido ao estreito índice terapêutico de pimozida e sua conhecida capacidade de prolongar o intervalo QT, o uso concomitante de pimozida e Maleato de Fluvoxamina é contraindicado.

Antidepressivos tricíclicos e neurolépticos

Relatou-se um aumento nos níveis plasmáticos, anteriormente estáveis, dos antidepressivos tricíclicos (por exemplo: clomipramina, imipramina e amitriptilina) e neurolépticos (por exemplo: clozapina, olanzapina e quetiapina), largamente metabolizados através do citocromo P450 1A2, quando usados em combinação com Maleato de Fluvoxamina. Deve-se considerar uma diminuição na dose desses medicamentos se for iniciado o tratamento com Maleato de Fluvoxamina.

Benzodiazepínicos

É provável que o nível plasmático dos benzodiazepínicos oxidativamente metabolizados (por exemplo: triazolam, midazolam, alprazolam e diazepam) estejam elevados quando há a coadministração com Maleato de Fluvoxamina. A dose destes benzodiazepínicos deve ser reduzida durante a coadministração com Maleato de Fluvoxamina.

Casos de aumento da concentração plasmática

Os níveis plasmáticos de ropinirol podem aumentar quando combinado com Maleato de Fluvoxamina, podendo aumentar o risco de superdose. Assim sendo, recomenda-se vigilância e redução na posologia de ropinirol durante tratamento com Maleato de Fluvoxamina e após sua interrupção.

Como os níveis plasmáticos de propranolol aumentam quando usado em combinação com Maleato de Fluvoxamina, pode ser necessário reduzir a dose de propranolol.

Quando Maleato de Fluvoxamina foi administrado concomitantemente com varfarina, a concentração plasmática de varfarina aumentou significativamente e houve prolongamento do tempo de protrombina (TP).

Casos de aumento de efeitos adversos

Casos isolados de toxicidade cardíaca foram reportados quando Maleato de Fluvoxamina foi combinada com tioridazina.

Os níveis plasmáticos de cafeína estão propensos a aumentarem durante a coadministração com Maleato de Fluvoxamina.

Portanto, pacientes que consomem grandes quantidades de bebidas contendo cafeína devem diminuir a ingestão quando Maleato de Fluvoxamina é administrada e efeitos adversos (como tremor, palpitação, náusea, inquietação, insônia) são observados.

Glicuronidação

Maleato de Fluvoxamina não influencia nos níveis plasmáticos de digoxina.

Excreção renal

Maleato de Fluvoxamina não influencia nos níveis plasmáticos de atenolol.

Interações farmacodinâmicas

Os efeitos serotoninérgicos de Maleato de Fluvoxamina podem ser aumentados quando utilizada em combinação com outros agentes serotoninérgicos (incluindo triptanos, tramadol, buprenorfina, buprenorfina/naloxona, ISRSs e preparações com Hypericum perforatum) e pode resultar em uma condição potencialmente fatal.

Maleato de Fluvoxamina tem sido utilizada em combinação com lítio, no tratamento de pacientes com depressão grave resistente à medicação. Contudo, o lítio (e possivelmente, o triptofano) aumenta os efeitos serotoninérgicos de Maleato de Fluvoxamina. Esta associação deve ser utilizada com cautela em pacientes com depressão grave resistente a medicação.

Em pacientes que usam concomitantemente anticoagulantes orais e Maleato de Fluvoxamina, o risco de hemorragia pode aumentar e por isso devem ser cuidadosamente monitorados.

Assim como ocorre com outras substâncias psicotrópicas, os pacientes devem ser avisados para evitar a ingestão de álcool enquanto administrarem Maleato de Fluvoxamina.

Testes laboratoriais

Não existe relato de interferência na precisão dos resultados de testes laboratoriais (testes de coagulação, dosagens bioquímicas e hormonais) durante tratamento com Maleato de Fluvoxamina.

Resultados de Eficácia

---

A eficácia terapêutica de Maleato de Fluvoxamina no tratamento da depressão foi claramente estabelecida em estudos clínicos controlados com placebo^1,2, antidepressivos tricíclicos^3-8, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) como a paroxetina^9,10, fluoxetina¹¹, sertralina^12,13 e citalopram¹⁴ e com inibidor da recaptação da serotonina e da noradrenalina, como a venlafaxina¹⁵.

Além disso, também foi demonstrada a eficácia terapêutica de Maleato de Fluvoxamina no tratamento da depressão associada à ansiedade^16,17,18, da depressão recorrente¹⁹ e da depressão psicótica^20,21.

A eficácia terapêutica de Maleato de Fluvoxamina no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo foi demonstrada em estudos clínicos controlados com o placebo^22,23, com a clomipramina^24,25,26 e com paroxetina e citalopram²⁷.

A eficácia terapêutica de Maleato de Fluvoxamina no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo em crianças e adolescentes foi demonstrada em estudo clínico aberto28 e estudos clínicos controlados com placebo^29,30.

Referências Bibliográficas

1. PORRO, V.; FIORENZONI, S.; MENGA, C. et al. Single-blind comparison of the efficacy of fluvoxamine versus placebo in patients with depressive syndrome. Current Therapeutic Research, 1988. v. 43, p. 621-629.
2. CONTI, L; DELL’OSSO, L; RE, F. et al Fluvoxamine maleate: double-blind clinical trial versus placebo in hospitalized depressed-patients. Current Therapeutic Research. 1988. v. 43, p. 468-480.
3. GUELFI, J.D.; FREYFUS, I. F.; PICHOT et al. Fluvoxamine and imipramine: results of a long-term controlled trial. International Clinical Psychopharmacology. 1987. v. 2, p. 103-109.
4. FEIGHNER, J.; BOYER, W.; MEREDITH, C. H.; et al. A placebo-controlled in patient comparison of fluvoxamine maleate and imipramine in major depression. International Clinical Psychopharmacology. 1989. v. 4, p. 239-244.
5. OTTEVANGER, E.A. Fluvoxamine and clomipramine in severely depressed hospitalized patients: a randomized, double-blind study. L’Encephale. 1995.v. 21, p. 317-321.
6. GUELFI, J.D.; SUTET, P. Long-term study of fluvoxamine versus clomipramine. Clinical Neuropharmacology. 1992. v. 15 (Suppl 1), p. 331B.
7. HARRIS, B.; SZULECKA, T.K.; ANSTEE, J. A. Fluvoxamine versus amitriptyline in depressed hospital out-patients: a multicentre double-blind comparative trial. British Journal of Clinical Research. 1991. v. 2, p. 89- 99.
8. REMICK, R. A.; REESAL, R.; OAKANDER, M. et al. Comparison of fluvoxamine and amitriptyline in depressed outpatients. Current Therapeutic Research. 1994. v. 55, p. 243-250.
9. ANSSEAU, M.; GABRIELS. A.; LOYENS, J. et al. Controlled comparison of paroxetine and fluvoxamine in major depression. Human Psychopharmacology. 1994. v. 9, p. 329-336.
10. KIEV, A.; FEIGER, A. A double-blind comparison of fluvoxamine and paroxetine in the treatment of depressed outpatients. Journal of Clinical Psychiatry. 1997. v. 58, p. 146-152.
11. RAPAPORT, M.; COCCARO, E.; SHELINE, Y. et al. A comparison of fluvoxamine and fluoxetine in the treatment of major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology.1996. v. 16, p. 373-378.
12. NEMEROFF, C. B.; NINAN, P. T.; BALLENGER, J. C. et al. Double-blind multicenter comparison of fluvoxamine versus sertraline in the treatment of depressed outpatients. Depression. 1995. v. 3, p. 163-169.
13. FRANCHINI, L.; GASPERINI, M.; PEREZ, J. et al . A double-blind study of long-term treatment with sertraline or fluvoxamine for prevention of highly recurrent unipolar depression. Journal of Clinical Psychiatry.1997. v. 58, p. 104-107.
14. HAFFMANS, P. M.; TIMMERMAN, L.; HOOGDUIN, C. A. et al. Efficacy and tolerability of citalopram in comparison with fluvoxamine in depressed outpatient: a double blind, multicentre study. International Clinical Psychopharmacology. 1996. v. 11, p. 157-164.
15. ZANARDI, R.; FRANCHINI, L.; SERRETI, A. et al. Venlafaxine versus fluvoxamine in the treatment of delusional depression: a pilot double blind controlled study. J Clin Psychiatry. 2000. v. 61, p. 26-30.
16. NUTT, D. Management of patients with depression associated with anxiety symptoms. Journal of Clinical Psychiatry. 1997. v. 58 (Suppl 8), p. 11-16.
17. HOUCK, C. An open label pilot study of fluvoxamine for mixed anxiety depression. Psychophamacology Bulletin. 1998. v. 34, p. 225-227.
18. LAWS, D.; ASHORD, J. J.; ANSTEE, J. A. A multicentre double blind comparative trial of fluvoxamine versus lorazepam in mixed anxiety and depression treated in general practice. Acta Psychiatrica Scandinavia. 1990. v. 81, p. 185-189.
19. TERRA, J. L.; MONTGOMERY, S. A. Fluvoxamine prevents recurrence of depression: Results of a long-term, double-blind, placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology. 1998. v. 13, p. 55-62.
20. GATTI, F.; BELLINI, L.; GASPERINI, M. et al. Fluvoxamine alone in the treatment of delusional depression. American Journal of Psychiatry. 1996. v. 153, p. 414-416.
21. ZANARDI, R.; FRANCHINI, L.; GASPEINI, M. et al. Long term treatment of psychotic delusional depression with fluvoxamine an open pilot study. International Clinical Psychopharmacology. 1997. v. 12, p. 195-197.
22. GREIST, J. H.; JENIKE, M. A.; ROBINSON, D.; et al. A. Efficacy of fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: results of a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. European Journal of Clinical Research. 1995.v. 7, p.195-204.
23. GOODMAN, W. K.; KOZAK, M. J.; LIEBOWITZ, M.; et al. Treatment of obsessive compulsive disorder with fluvoxamine: a multicentre double blind placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology. 1996. v. 11, p. 21-29.
24. KORAN, L. M.; MCELROY, S. L.; DAVIDSON, J. R. T. et al. Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-compulsive disorder: a double-blind comparison. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1996. v. 16, p. 121-129.
25. MILANFRANCHI, A.; RAVAGLI, S.; LENSI, P. et al. A double-blind study of fluvoxamine and clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. International Clinical Psychopharmacology. 1997. v. 12, p. 131-136.
26. MUNDO, E.; ROUILLON, F.; FIGUERA, M. L. et al. Fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: similar efficacy but superior tolerability in comparison with clomipramine. Journal of Clinical Psychopharmacology, submitted.
27. MUNDO, E.; BIANCHI. L.; BELLODI, L. Efficacy of fluvoxamine, paroxetine, and citalopram in the treatment of obsessive-compulsive disorder: a single-blind study. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1997 v. 17(4), p. 267-271.
28. APTER, A.; RATZONI, G.; KING, R.A.; et al. Fluvoxamine open-label treatment of adolescent in patients with obsessive-compulsive disorder or depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994; v 33, p 342-348.
29. RIDDLE, M. Obsessive compulsive disorder in children and adolescents. British Journal of Psychiatry, 1988; 35 (Suppl), p 91-96.
30. RIDDLE, M.A.; REEVE, E. A.; YARYURA, J. A.; et al. Fluvoxamine for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized, controlled, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001; 40(2), p 222-229.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Estudos de ligação em receptores demonstraram que Maleato de Fluvoxamina é um potente inibidor da recaptação da serotonina in vitro, assim como in vivo, e tem uma afinidade mínima por subtipos de receptores de serotonina.

Assim, sua capacidade de ligação aos receptores alfa-adrenérgicos, beta-adrenérgicos, histaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos ou dopaminérgicos é pouco significativa.

Maleato de Fluvoxamina tem alta afinidade pelos receptores sigma-1, onde atua como agonista em doses terapêuticas.

Farmacocinética

Absorção

O Maleato de Fluvoxamina é completamente absorvida após administração oral. A concentração plasmática máxima é atingida 3 a 8 horas após a administração. A biodisponibilidade absoluta média é de 53%, devido ao metabolismo de primeira passagem.

A farmacocinética do Maleato de Fluvoxamina não é alterada pela ingestão concomitante de alimentos.

O tempo médio estimado para início da ação farmacológica de Maleato de Fluvoxamina é de cerca de duas semanas.

Distribuição

In vitro, a ligação do Maleato de Fluvoxamina às proteínas plasmáticas é de 80%. O volume de distribuição em humanos é de 25 L/kg.

Metabolismo

Maleato de Fluvoxamina é extensivamente metabolizada no fígado. Embora a CYP2D6 seja a principal isoenzima envolvida no metabolismo in vitro do Maleato de Fluvoxamina, as concentrações plasmáticas de metabolizadores fracos de CYP2D6 não são muito mais altas do que as de metabolizadores mais extensos.

A média da meia-vida plasmática é de, aproximadamente, 13 a 15 horas após uma dose única, e discretamente maior (17 a 22 horas) durante a administração de doses repetidas.

Os níveis plasmáticos de equilíbrio são geralmente atingidos dentro de 10 a 14 dias.

Maleato de Fluvoxamina sofre extensa metabolização hepática, principalmente por via de desmetilação oxidativa, produzindo pelo menos nove metabólitos, que são excretados pelos rins. Os dois principais metabólitos não têm atividade farmacológica significativa. É improvável que outros metabólitos sejam farmacologicamente ativos.

Maleato de Fluvoxamina é um potente inibidor da CYP1A2 e CYP2C19. Uma inibição moderada foi observada para a CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4.

O Maleato de Fluvoxamina apresenta farmacocinética linear de dose única. As concentrações de Maleato de Fluvoxamina no estado de equilíbrio (steady state) são mais altas do que as calculadas a partir de dados de dose única e esse aumento desproporcional é mais pronunciado com doses diárias maiores.

Grupos de pacientes especiais

A farmacocinética de Maleato de Fluvoxamina é similar em adultos saudáveis, pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal. O metabolismo do Maleato de Fluvoxamina é alterado nos pacientes com doença hepática.

As concentrações plasmáticas de Maleato de Fluvoxamina no estado de equilíbrio (steady state) são duas vezes maiores em crianças de 6 a 11 anos do que em adolescentes com idade entre 12 e 17 anos. As concentrações plasmáticas em adolescentes são similares às dos adultos.

Suco de toranja

Existe um relato, em estudo com voluntários sadios, de aumento da exposição sistêmica ao Maleato de Fluvoxamina devido à administração conjunta com suco de toranja, que inibe a ação da CYP3A4 e da glicoproteína P.

• Bula do Profissional do Medicamento Luvox^®.

Depressão, Transtorno Obsessivo Compulsivo