Bula do Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida

Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida é indicado para o tratamento da hipertensão arterial quando o tratamento combinado for apropriado.

Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de sua formulação, com histórico de edema angioneurótico relacionado a tratamento anterior com inibidores da enzima conversora da angiotensina e com angioedema hereditário ou idiopático.

Hipersensibilidade a outros fármacos derivados das sulfonamidas. Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes.

Hipertensão arterial

Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida 20/12,5 mg: na hipertensão arterial, a posologia usual é de 1 comprimido, administrado 1 vez ao dia. Se necessário, a posologia pode ser aumentada para 2 comprimidos, administrados 1 vez ao dia. Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida 10/25 mg: na hipertensão arterial, a posologia usual é de 1 ou 2 comprimidos, administrados 1 vez ao dia. A posologia deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Terapia diurética anterior

Pode ocorrer hipotensão sintomática após a dose inicial de Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida, ela é mais frequente em pacientes com depleção de sal ou de volume, como resultado de terapia diurética anterior. A terapia diurética deve ser descontinuada 2 a 3 dias antes do início do tratamento com Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida.

Posologia na insuficiência renal

Os tiazídicos podem não ser diuréticos apropriados para pacientes com disfunção renal e são ineficazes quando a depuração plasmática de creatinina for igual ou menor do que 30 mL/min (isto é, insuficiência renal moderada ou grave). Em pacientes com depuração plasmática de creatinina entre 30 e 80 mL/min, Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida deve ser usado apenas após titulação dos componentes individuais.

Na insuficiência renal leve, a dose recomendada de maleato de enalapril, quando utilizado isoladamente, é de 5 a 10 mg.

Não há informações específicas sobre o tratamento da superdose com Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida. O tratamento é sintomático e de suporte. O tratamento com Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida deve ser suspenso e o paciente, observado cuidadosamente. As medidas sugeridas incluem indução do vômito, se a ingestão for recente, e correção da desidratação, do desequilíbrio eletrolítico e da hipotensão, por meio dos procedimentos usuais.

Maleato de enalapril

As características mais importantes de superdose relatadas até o presente são hipotensão acentuada, que começa 6 horas após a ingestão dos comprimidos, concomitantemente ao bloqueio do sistema renina-angiotensina, e estupor. Foram relatados níveis séricos de enalaprilato 100 a 200 vezes maiores do que aqueles usualmente observados após doses terapêuticas, após a ingestão de 300 a 440 mg de maleato de enalapril, respectivamente.

O tratamento recomendado da superdose consiste de infusão intravenosa de solução salina normal. Se disponível, a infusão de angiotensina II pode ser benéfica. O enalaprilato pode ser removido da circulação geral por hemodiálise.

Hidroclorotiazida

Os sinais e sintomas mais comuns observados são aqueles decorrentes da depleção eletrolítica (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) e da desidratação resultantes da diurese excessiva. Se também tiverem sido administrados digitálicos, a hipocalemia pode acentuar arritmias cardíacas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Outros tratamentos anti-hipertensivos

Podem ocorrer efeitos aditivos quando o maleato de enalapril for usado com outros anti-hipertensivos. A combinação do maleato de enalapril com bloqueadores β-adrenérgicos, metildopa ou bloqueadores dos canais de cálcio demonstrou aumentar a eficácia do controle pressórico. Ganglioplégicos e bloqueadores adrenérgicos combinados com enalapril só devem ser administrados sob rigorosa observação.

As seguintes medicações, quando administradas concomitantemente, podem interagir com diuréticos tiazídicos:

• Álcool, barbitúricos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.
• Agentes antidiabéticos (hipoglicemiantes orais e insulina): pode ser necessário ajuste posológico.
• Colestiramina e resinas do colestipol: a presença de resinas de troca aniônica compromete a absorção da hidroclorotiazida. Doses únicas de colestiramina ou de resinas do colestipol ligam-se a hidroclorotiazida e reduzem sua absorção do trato gastrintestinal em até 85% e 43%, respectivamente.
• Corticosteroides, ACTH: intensificam a depleção de eletrólitos, particularmente hipocalemia.
• Aminas pressoras (por exemplo: adrenalina): possível decréscimo na resposta a aminas pressoras, mas não o suficiente para impedir sua utilização.
• Anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores da ciclooxigenase-2: agentes anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (inibidor COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outros agentes hipertensivos. Portanto, os efeitos anti-hipertensivos dos antagonistas dos receptores da angiotensina II ou dos inibidores da ECA podem ser atenuados pelos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo os inibidores seletivos da COX-2. Em alguns pacientes com disfunção renal (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) sob tratamento com anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, a co-administração de antagonistas de receptor de angiotensina II ou dos inibidores da ECA pode agravar a deterioração da função renal, incluindo possível falência renal aguda. Esses efeitos em geral são reversíveis. Portanto, a combinação deve ser administrada com cautela em pacientes com disfunção renal.
• Potássio sérico – Veja também Quais cuidados devo ter ao usar o Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida?, Hipercalemia: o efeito espoliador de potássio dos diuréticos tiazídicos é geralmente atenuado pelo efeito do enalapril. Os níveis de potássio sérico geralmente se mantêm nos limites normais. O uso de suplementação de potássio, agentes poupadores de potássio, ou substitutos do sal de cozinha que contenham potássio, principalmente em pacientes com insuficiência renal, pode resultar em aumento significativo do potássio sérico. Se o uso concomitante de Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida com qualquer um dos agentes mencionados acima for considerado apropriado, deverá ser feito com cautela e com monitoramento frequente dos níveis séricos de potássio.
• Lítio: diuréticos e inibidores da enzima conversora da angiotensina reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o risco de toxicidade pelo lítio. Não se recomenda o uso concomitante de lítio com inibidores da ECA.

As bulas das preparações que contêm lítio devem ser consultadas antes de seu uso.

• Relaxantes musculares não despolarizantes: as tiazidas podem aumentar a resposta à tubocuranina.
• Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona: o bloqueio duplo do sistema reninaangiotensina-aldosterona com antagonista de receptor da angiotensina, inibidor da ECA ou diretamente com inibidores da renina (como o alisquireno) está associado com um maior risco de hipotensão, sincope, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparado a monoterapia. Deve se monitorar atentamente a pressão sanguínea, a função renal e os eletrólitos em pacientes tratados com Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida e outros agentes que afetem o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Não co-administrar alisquireno com Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida em pacientes com diabetes. Evitar o uso de alisquireno com Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida em pacientes com comprometimento renal (FGR < 60mL/min).
• Ouro: reações nitritoides (os sintomas incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) foram raramente relatadas em pacientes sob tratamento com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e tratamento concomitante com inibidores da ECA, incluindo enalapril.

Resultados de Eficácia

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Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida facilita a administração concomitante do inibidor da enzima conversora de angiotensina de ação prolongada, maleato de enalapril com o diurético hidroclorotiazida (HCTZ), e atenua alguns dos efeitos metabólicos indesejáveis induzidos por este último. Os efeitos redutores da pressão arterial de maleato de enalapril e HCTZ, quando combinados são maiores do que aqueles produzidos pelos agentes únicos administrados isoladamente.

Estudos de Eficácia

Análise especial de estudos clínicos da eficácia de enalapril quando administrado concomitantemente com HCTZ

Um mil e oito pacientes foram identificados entre os estudos anteriores com enalapril e apresentaram dados para análise sobre a eficácia da administração concomitante de enalapril mais HCTZ em doses variadas. As doses diárias totais de enalapril mais HCTZ foram de 40 mg + 25 mg, 40 mg + 50 mg, 40 mg + 100 mg e outras (principalmente 10 mg + 25 mg e 20 mg + 50 mg). A proporção de pacientes que iniciaram em monoterapia e estavam normotensos ao final do tratamento concomitante variou de 42-77%, um aumento importante em comparação à proporção de pacientes normotensos ao final de cada monoterapia (5-13%). A administração concomitante de ambos os fármacos aumentou a eficácia em pacientes sem controle adequado com enalapril ou HCTZ isoladamente.

Comparação de dose baixa de HCTZ 12,5 mg e HCTZ 25 mg administrada junto com enalapril 20 mg

Para avaliar a eficácia de uma dose baixa de HCTZ com enalapril, foi realizado um estudo para comparar uma taxa fixa de enalapril 20 mg mais HCTZ 12,5 mg e enalapril 20 mg mais HCTZ 25 mg com enalapril 20 mg uma vez ao dia em pacientes hipertensos não adequadamente tratados com enalapril apenas por 6 semanas. Cento e vinte e cinco pacientes que ainda apresentavam pressão arterial diastólica na posição supina (PADS) > 90 mmHg após 6 semanas de tratamento com enalapril 20 mg/dia apenas entraram e completaram o período duplo-cego de 4 semanas e foram incluídos na Análise de Eficácia de “Todos os Pacientes”. Tanto 20 mg de enalapril mais 12,5 mg de HCTZ uma vez ao dia como 20 mg de enalapril mais 25 mg de HCTZ uma vez ao dia reduziram a pressão arterial abaixo dos níveis alcançados com 20 mg de enalapril uma vez ao dia. Não houve diferença estatisticamente significativa entre 12,5 mg e 25 mg de HCTZ quando administrados concomitantemente com enalapril.

Comprimido de combinação de enalapril mais HCTZ em comparação com enalapril apenas e HCTZ apenas

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randômico, de grupos paralelos e com 10 semanas de duração foi realizado para comparar o perfil de segurança e eficácia de um esquema de dose única diária de enalapril/HCTZ (20/12,5 mg), com enalapril 20 mg isoladamente e com HCTZ 12,5 mg isoladamente em pacientes com hipertensão essencial não-complicada. Todos os 146 pacientes admitidos deveriam apresentar PADS de 100 a 120 mmHg após 2 semanas com placebo. O grupo de enalapril/HCTZ mostrou maior eficácia do que qualquer um dos grupos de monoterapia em todos os parâmetros da Análise de “Todos os Pacientes”, bem como da análise “Por Protocolo”. O protocolo de estudo permitiu duplicar a dose da terapia de teste de 1 para 2 comprimidos uma vez ao dia no final da semana 4 se a PADS do paciente fosse > 90 mmHg. Em todos os três grupos, aproximadamente 70% dos pacientes receberam dois comprimidos ao dia.

Eficácia prolongada com o uso da combinação de enalapril com HCTZ

Em um estudo duplo-cego, randômico, de grupos paralelos, controlado por agente ativo, que incluiu pacientes com hipertensão (PADS 100 - 120 mmHg), documentou-se eficácia prolongada em 82 pacientes tratados por 48 semanas com enalapril ou enalapril mais HCTZ. Além disso, os dados encontrados na literatura sobre 94 pacientes hipertensos registram que a resposta boa (PADS <90 mmHg ou redução de 10 mmHg) foi atingida e mantida ao longo de 3 a 13 meses de tratamento com enalapril mais HCTZ.

Características Farmacológicas

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Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida é uma combinação de um inibidor da enzima conversora da angiotensina (maleato de enalapril) e um diurético (hidroclorotiazida).

Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida é altamente eficaz para o tratamento da hipertensão. Os efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes são aditivos e se mantêm durante pelo menos 24 horas. Uma porcentagem mais alta de pacientes hipertensos responde satisfatoriamente a Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida em comparação a pacientes que recebem cada um dos seus componentes administrados isoladamente. O maleato de enalapril atenua a perda de potássio associada à hidroclorotiazida.

Mecanismo de Ação

Maleato de enalapril

A enzima conversora da angiotensina (ECA) é uma peptidil dipeptidase, a qual catalisa a conversão da angiotensina I à substância pressora angiotensina II. Depois da absorção, o enalapril é hidrolisado a enalaprilato, o qual inibe a enzima conversora da angiotensina. A inibição da ECA resulta na diminuição da angiotensina II plasmática que aumenta a atividade da renina plasmática (em razão da remoção do feedback negativo de liberação da renina) e diminui a secreção de aldosterona.

A enzima conversora da angiotensina é idêntica à quininase II. Portanto, o enalapril pode também bloquear a degradação de bradicinina, um potente vasopressor peptídico. Entretanto, ainda não foi esclarecido como isso gera o efeito terapêutico. Apesar de se acreditar que o mecanismo pelo qual o enalapril diminui a pressão arterial seja essencialmente pela supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o qual desempenha importante papel na regulação da pressão arterial, o enalapril é anti-hipertensivo mesmo em pacientes hipertensos com renina baixa.

Maleato de enalapril – Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é um agente diurético e anti-hipertensivo que aumenta a atividade plasmática da renina. Embora o enalapril isoladamente seja anti-hipertensivo mesmo em pacientes hipertensos com renina baixa, a administração concomitante de hidroclorotiazida nesses pacientes induz maior redução da pressão arterial.

Farmacocinética

Maleato de enalapril

O maleato de enalapril oral é rapidamente absorvido e as concentrações máximas plasmáticas de enalapril ocorrem em uma hora. Com base na recuperação na urina, a taxa de absorção do enalapril do maleato de enalapril oral é de aproximadamente 60%.

Após a absorção, o enalapril oral é rápida e extensivamente hidrolisado a enalaprilato, um potente inibidor da enzima conversora de angiotensina. As concentrações plasmáticas máximas do enalaprilato ocorrem 3 a 4 horas depois de uma dose oral de maleato de enalapril. A excreção do enalapril é principalmente renal. Os principais componentes na urina são: enalaprilato, que contribui com 40% da dose e enalapril intacto. Exceto pela conversão a enalaprilato, não há evidência de metabolismo significante do enalapril. O perfil de concentração sérica do enalaprilato exibe uma fase terminal prolongada, aparentemente associado à ligação com a ECA. Em indivíduos com função renal normal, as concentrações séricas em estado de equilíbrio do enalaprilato foram atingidas por volta do quarto dia da administração do maleato de enalapril. A meia-vida efetiva para acúmulo do enalaprilato após múltiplas doses de maleato de enalapril oral é de 11 horas. A absorção do maleato de enalapril oral não é influenciada pela presença de alimentos no trato gastrintestinal. A extensão da absorção e a hidrólise do enalapril são semelhantes para as diversas doses na faixa terapêutica recomendada.

Hidroclorotiazida

Quando os níveis plasmáticos foram acompanhados durante 24 horas, no mínimo, observouse que a meia-vida plasmática variou de 5,6 a 14,8 horas. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada de forma inalterada em 24 horas. A hidroclorotiazida cruza a placenta, mas não a barreira hematoencefálica.

Maleato de enalapril – Hidroclorotiazida

Doses múltiplas concomitantes de maleato de enalapril e hidroclorotiazida exerceram pouco ou nenhum efeito na biodisponibilidade desses fármacos. A combinação é equivalente à administração concomitante de cada um separadamente.

Farmacodinâmica

Maleato de enalapril

A administração do maleato de enalapril a pacientes hipertensos resulta na redução da pressão arterial tanto na posição supina como de pé sem aumento significativo da frequência cardíaca.

Hipotensão sintomática postural não é frequente. Em alguns pacientes, a redução ideal da pressão arterial pode requerer várias semanas de tratamento. A retirada abrupta de maleato de enalapril não foi associada ao rápido aumento da pressão arterial.

A inibição efetiva da atividade da ECA usualmente ocorre 2 a 4 horas depois da administração oral de uma única dose de enalapril. O início da atividade anti-hipertensiva geralmente foi observado em uma hora e as reduções máximas, em 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito é relacionada à dose. Entretanto, nas doses recomendadas, demonstrou-se que os efeitos anti-hipertensivos e hemodinâmicos se mantêm durante 24 horas, no mínimo.

Em estudos hemodinâmicos que envolveram pacientes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada de redução da resistência arterial periférica, pequeno aumento no débito cardíaco e pequena ou nenhuma alteração da frequência cardíaca. Após a administração do maleato de enalapril o fluxo sanguíneo renal aumentou; a taxa de filtração glomerular não foi modificada. Entretanto, em pacientes com taxa de filtração glomerular baixa antes do tratamento, as taxas de filtração glomerular geralmente aumentaram.

O tratamento anti-hipertensivo com enalapril induz significante regressão da hipertrofia ventricular esquerda, preservando o desempenho sistólico do ventrículo esquerdo.

O tratamento com enalapril foi associado a efeito favorável nas frações lipoproteicas no plasma e favorável ou ausência de efeito nos níveis de colesterol total.

Maleato de enalapril – Hidroclorotiazida

Em estudos clínicos a extensão da redução da pressão arterial observada com a combinação de maleato de enalapril e hidroclorotiazida foi maior do que a observada com os componentes administrados isoladamente. Além disso, o efeito anti-hipertensivo de Maleato de Enalapril + Hidroclorotiazida foi mantido durante 24 horas, no mínimo.

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